TSH «inappropriée» : des situations banales à l’adénome hypophysaire à TSH (adénome thyréotrope)

L. Portmann F. Gomez A. Flattet

Inappropriate TSH : from common etiologies to the rare TSH secreting pituitary adenoma

Dealing with a patient with hyperthyroidism and goiter, the association of high values of free T4 or free T3 with a normal TSH, may sug- gest the presence of errors in the measure- ment as well as the possibility of a TSH secre- ting pituitary adenoma. However, a very simi- lar clinical picture may occur in the syndrome of resistance to thyroid hormone. The diffe- rential diagnosis is made by history and ap- propriate laboratory tests before considering pituitary imaging. The sole measurement of TSH cannot allow the diagnosis of a TSH se- creting adenoma, of which the work-up and treatment are discussed.

A similar situation may occur in laboratory medicine, where the doctor has to be puzzled by a inappropriate level of TSH with a high free T4, requiring the establishment of an etiology with a logical approach considering the most frequent causes.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 2187-91

En clinique, devant un patient présentant une hyperthyroïdie et un goitre, l’association de valeurs élevées de T4 libre ou T3 libre face à un taux normal de TSH, doit faire suspecter la présence d’un adénome à TSH. Toutefois, un tableau clinique très proche peut survenir dans le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes. Le diagnostic différentiel est fait par l’anamnèse et des tests de laboratoires appropriés avant d’en­

visager une imagerie hypophysaire. Le dosage isolé de la TSH ne permet pas ainsi de diagnostiquer l’adénome à TSH, situation rarement rencontrée, dont la prise en charge est discutée.

Une même situation peut se rencontrer en médecine de labo­

ratoire, où le médecin sera attentif à un taux inapproprié de TSH face à une valeur élevée de T4 libre, nécessitant l’établis­

sement d’une étiologie selon une démarche logique en consi­

dérant d’abord les causes les plus fréquentes.

TSH «inappropriée» : des situations banales à l’adénome hypophysaire à TSH (adénome thyréotrope)

mise au point

Drs Luc Portmann et Fulgencio Gomez Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme

CHUV, 1011 Lausanne luc.portmann@chuv.ch Dr Alain Flattet Grand-Pont 2 bis 1003 Lausanne

introduction

Dans un dépistage des maladies thyroïdiennes, la recomman- dation habituelle est de demander le seul dosage de la thy- réostimuline (TSH), de même dans un suivi d’un traitement substitutif ce seul paramètre peut suffire. Toutefois, il n’est pas rare que les taux de T4 libre et de TSH soient demandés. En cas d’hypothyroïdie, on s’attend ainsi à avoir une valeur élevée de TSH avec un taux normal ou abaissé de T4 libre correspondant aux hypothyroïdies subclini- ques et franches respectivement. L’opposé est rencontré dans l’hyperthyroïdie où la TSH est abaissée avec des taux normaux ou élevés de T4 libre, caractéris- tiques des hyperthyroïdies subcliniques ou franches.

Toutefois, il n’est pas rare de rencontrer une valeur élevée de T4 libre en pré- sence d’un taux normal de TSH que l’on peut qualifier de TSH inappropriée, thé- matique de cet article.

présentation decas

Patiente 1

Une femme âgée de 44 ans rapporte l’apparition progressive depuis deux ans de palpitation, d’insomnie, d’anxiété et de perte pondérale. La TSH a tou- jours été normale, mais lors du dernier dosage la T4 libre a été ajoutée au bilan et sa valeur était clairement élevée à plusieurs reprises dans deux laboratoi res.

Ces valeurs sont représentées dans la figure 1 (Pt-1). La patiente est tachy- carde, porteuse d’un goitre et sans ophtalmopathie. Les anticorps antirécep- teurs de la TSH sont négatifs, l’échographie thyroïdienne montre un volume de 37 ml (norme l 18 ml) avec une hypervascularisation diffuse et une échogéni- cité normale. La prolactine, l’IGF-1 ainsi que le cortisol et l’ACTH sont normaux.

La stimulation par la TRH IV (0,2 mg) montre une élévation normale ; la sous- unité alpha est élevée. Le taux de SHBG (sex hormone-binding globulin) est élevé en l’absence de prise d’œstrogènes. L’imagerie hypophysaire met en

Figure 1. Corrélation entre la T4 libre et la thyréostimuline (TSH)

Cette figure illustre la corrélation linéaire de type semi-logarithmique entre la T4 libre et la TSH. Les points éloignés de la ligne de régression sont indicatifs d’une pathologie hypothalamo-hypophysaire en l’absence de problèmes analytiques (du taux de TSH et T4 libre) et de prise de mé- dicaments interférant avec le métabolisme de la lévothyroxine.

TSH (mU/l)

0 5 10 15 20 25 30 35

T4 libre (pmol/l

Pt-am

Pt-1 Pt-2 100

10

1

0,1

0,01

Patiente 1 (Pt-1) Patiente 2 (Pt-2)

Figure 2. Imagerie hypophysaire illustrant un micro-adénome (patiente 1) et un macro-adénome (patiente 2) dont le bilan biologique ainsi que l’histologie ont permis le diagnostic d’adénome thyréotrope, prouvé par l’histologie et l’immunohistochimie

évidence un micro-adénome à droite motivant un traite- ment chirurgical (figure 2). L’histologie a montré une hy- perplasie nodulaire avec uniquement une présen ce de TSH à l’immunohistochimie. La maladie est persis tante au vu d’une hyperthyroïdie devenue subclinique alors que l’IRM est normale.

Patiente 2

Dans un bilan de fatigue chez une femme de 39 ans, le bilan hormonal montre une valeur de TSH à 4,95 mU/l (0,3-4,35) ; deux ans plus tard la valeur est identique mais la T4 libre est dosée et est élevée. Ces valeurs sont confirmées dans un autre laboratoire. La patiente est cliniquement euthyroïdienne. L’échographie thyroïdienne

est normale en dehors d’un nodule unique mesurant 11 x 16 x 10 mm ; la cytoponction révèle un nodule bénin (Pt 2). Le bilan est complété par des dosages : prolac- tine 36,7 mg/l (2,9-4,35), sous unité-alpha libre 1,88 (0,08- 0,46). Le test à la TRH intranasale (2 mg) montre une absence de réponse de la TSH, passant de 6,75 mU/l à 6,49 mU/l. Les autres axes hormonaux hypothalalamo- hypophysaires sont normaux. L’IRM montre un macro- adénome hypophysaire de 15 x 11 mm avec une expan- sion suprasellaire modérée (figure 2). Malgré l’empreinte apparente de la masse sur le chiasma optique, l’examen des champs visuels était normal. La patiente est opérée avec succès par voie transnasale-transsphénoïdale. Les analyses immunohistochimiques révèlent la présence de TSH, GH (growth hormone – hormone de croissance) et prolactine dans la tumeur.

Patients 3, 4, 5

Les tests thyroïdiens de trois patients différents traités par amiodarone sont représentés sur la figure 1 (Pt-am).

Deux patients sont euthyroïdiens avec une T4 libre éle- vée et une TSH normale, association typique liée au traitement. Le troisième présente une hypothyroïdie sub- clinique avec T4 libre normale et TSH élevée.

recherched

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tauxinappropriédethyréostimuline Dans un premier temps, le clinicien complétera aussi bien son anamnèse que l’examen clinique à la recherche d’élé- ments évoquant une hyperthyroïdie, mentionnés dans le tableau 1. Les causes les plus fréquentes sont liées au trai- tement d’amiodarone en médecine ambulatoire, alors qu’à l’hôpital le taux de T4 libre, mesurée au début d’une mala- die aiguë, est élevé de manière transitoire avec un taux de TSH normal et de T3 normal ou abaissé. La situation est identique lors de prise irrégulière de lévothyroxine au cours d’un traitement chronique ou encore une posologie exces-

sive au début d’un traitement de lévothyroxine d’une hy- pothyroïdie primaire, où la normalisation du taux de la TSH se fait au fil des semaines. Considérant l’abandon du do- sage de la T4 totale, les anomalies des protéines vectrices ne constituent plus un piège diagnostique. Ainsi, lors d’un traitement substitutif en hormones thyroïdiennes, les do- sages doivent être suffisamment espacés afin d’être dans une situation d’équilibre. Si aucune explication n’est pré- sente, des problèmes analytiques doivent être envisagés dans un premier temps, et par la suite une sécrétion inap- propriée de TSH doit être recherchée et son étiologie pré- cisée.

diagnosticdifférentiel

:

hypophysaireousyndromederésistance auxhormonesthyroïdiennes

En présence d’une hyperthyroïdie manifeste et d’un goitre, le diagnostic ne crée que peu de doutes et, vu la présence d’un taux inapproprié de TSH, ces deux diagnos- tics sont à envisager.^1,2 Une imagerie hypophysaire ne doit pas être pratiquée avant d’avoir réalisé un bilan complet, en utilisant les paramètres décrits dans le tableau 2, per- mettant de mieux cerner le diagnostic.^4,5 En effet, la proba- bilité de trouver une anomalie hypophysaire dans la popu- lation générale est de 5-20% selon le groupe d’âge, sa pré- sence peut représenter aussi bien un incidentalome banal qu’un adénome sécrétant de la TSH. Le patient sera idéa- lement adressé à un spécialiste du domaine, qui pratiquera une anamnèse ciblée ainsi qu’un bilan biologique appro- prié en évaluant ainsi l’indication à effectuer certains tests et une imagerie hypophysaire par IRM. Lorsqu’un syndrome de résistance est envisagé, un centre spécialisé sera con- sulté afin de mieux caractériser le diagnostic, de pratiquer les tests génétiques appropriés puis d’envisager une prise en charge idoine.⁵ Ainsi, ce n’est que par exclusion que le diagnostic d’adénome sécrétant la TSH pourra être envisagé chez un patient hyperthyroïdien.

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-

lineetsescaractéristiques

Les adénomes à TSH représentent moins de 3% des adénomes, ils sont souvent de grande taille, 88% étant des macro-adénomes. Ils peuvent se présenter par des symp- tômes locaux (troubles du champ visuel, paralysie d’un nerf oculomoteur et céphalées) ainsi que par des symptômes typiques d’hyperthyroïdie et d’un goitre.^1,2,6 Historique- Tableau 2. Evaluation d’une sécrétion inappropriée de thyréostimuline

TSH : thyréostimuline ; TRH : hormone thyréotrope.

Adénome hypophysaire Syndrome de résistance Remarques sécrétant de la TSH aux hormones thyroïdiennes

Répéter les dosages, idéalement avec une autre méthode de dosage en s’adressant au responsable du laboratoire Tout en excluant des problèmes analytiques, investiguer les aspects cliniques et l’anamnèse familiale

Anamnèse familiale Non Oui (anomalie de gène) Atteintes neurologiques…

Goitre 93% 66-95 %

TSH Normale – élevée Elevée

T4 libre et T3 libre Elevées Elevées

Réponse normale au test TRH 39% 94%

Sous-unité alpha libre élevée 69% 2% Cave ménopause…

Rapport sous-unité/TSH élevée 80% L 1 2% L 1 Cave ménopause…

Sex hormone-binding globulin (SHBG) Elevée Normale 124 vs 56 nmol/l

Test de suppression à la T3 Pas de réponse Réponse présente Cave cardiopathie…

Idem avec doppler Vx thyroïdiens Pas de réponse Réponse présente Cave cardiopathie

Captation présente à l’octréoscan Très souvent Non

Imagerie hypophysaire (CT ou IRM) Adénome Normale Cave incidentalome !

Réponse aux analogues de somatostatine Présente Absente

Tableau 1. Etiologies des taux de thyréostimuline inappropriée face à des valeurs élevées de T4 et/ou T3 TSH : thyréostimuline ; TBG : thyroxine binding blogulin.

Fréquentes

• Prise irrégulière de lévothyroxine (Eltroxin, Euthyrox, Tirosint…)

• Au début d’un traitement d’une hypothyroïdie avec une posologie excessive

• Perturbations de la conversion de T4 en T3 (inhibition de la désiodase de type 1)

– Médicaments : amiodarone, bêtabloquants

– Maladies aiguës (infectieuses, inflammatoires) ou systémiques, déficits d’apport en glucides et protéines

• Anomalies des protéines de transport (élévation de la T4 totale avec T4 libre et TSH normales)

– Elévation congénitale de la TBG

– Elévation acquise de la TBG : grossesse, prise d’œstrogènes, hperthyroxinémie familiale dysalbuminémique

• Anticorps hétérologues anti-TSH (Ig de souris immunogènes)

• Anticorps anti-T3 ou anti-T4 Rares

• Adénome hypophysaire sécrétant de la TSH

• Syndrome de résistance hypophysaire aux hormones thyroïdiennes

• Syndrome de résistance généralisée aux hormones thyroïdiennes

• Déficit en MCT-8 (T3 élevée, T4 et TSH normales)

ment, cette étiologie inhabituelle n’était pas envisagée et le patient était adressé au spécialiste pour chirurgie ou iode radioactif. Ces tumeurs peuvent cosécréter d’autres hormo- nes telles que la prolactine et la GH, plus rarement LH (hormone lutéïnisante), FSH (hormone folliculostimulante) ou ACTH (hormone corticotrope). Ainsi, un bilan complet de la fonction hypophysaire est indiqué chez de tels patients.

Parfois on découvre, dans le cadre d’un adénome considéré comme initialement comme non sécrétant, une hyperthy- roïdie subclinique avec un taux à peine élevé de T4 libre et une valeur normale de TSH. Finalement, on peut men- tionner l’existence d’adénome à TSH silencieux où le ma- tériel retiré lors de la chirurgie hypophysaire montre la présence de TSH à l’examen immunohistochimique. La TSH est synthétisée, stockée puis sécrétée par les cellules thy- réotropes de la partie antéro-médiane de l’hypophyse. Elle est constituée d’une sous-unité alpha, identique à celle de la LH, de la FSH et de l’hCG (hormone chorionique gonado- trope) ainsi que d’une sous-unité bêta, spécifique à la cel- lule thyréotrope, qui s’élève en cas d’adénome et lors de la ménopause. L’apparition de l’adénome est liée notam- ment à des altérations de la fonction du récepteur aux hor- mones thyroïdiennes (TR-bêta), qui a perdu sa fonction régulatrice.^7,8

traitementdel

’

Le but du traitement est de normaliser la fonction thy- roïdienne et de traiter la tumeur hypophysaire.^9,10

Chirurgie

Après avoir obtenu un contrôle de la fonction thyroïdien- ne (cf. ci-après) une adénomectomie représente le trai- tement de choix, pratiquée le plus souvent par voie trans- nasale et -sphénoïdale.^11,12 Environ 40% des patients sont guéris, plus souvent en cas de micro-adénome que de macro-adénome, lié au fait que les adénomes à TSH se distinguent par leur aspect souvent plus invasif et fibreux, qu’ils se manifestent par une hyperthyroïdie ou sous une forme silencieuse.

Radiothérapie

Lors de sécrétion persistante après chirurgie, d’infiltra- tion du sinus caverneux ou de non-réponse au traitement médicamenteux, cette thérapeutique peut être envisagée.

Toutefois, son efficacité est faible vu la relative radiorésis- tance et la diminution hormonale ne s’installe que lente- ment.^13,14 Les bénéfices de la radiochirurgie par Gamma knife dans ce type d’adénome seront à évaluer dès que des col- lectifs de patients seront disponibles, un premier cas décrit récemment semble indiquer un succès.

Analogues de la somatostatine et dopaminergique

La sécrétion de la TSH est modulée par la somatostatine qui se fixe sur cinq récepteurs dénommés sst1 à sst5 ainsi que par la dopamine avec ses récepteurs D1 à D5.^15,16 Des analogues de ces deux peptides ont été utilisés avec succès pour inhiber la sécrétion de TSH et représentent ainsi la

thérapeutique de choix. Chez les patients inopérables ou en cas de maladie persistante après chirurgie, l’octréotide ou le lanréotide peuvent être prescrits avec une efficacité dépendant notamment de l’expression du récepteur sst2 présent sur les cellules tumorales, car ces deux neurotrans- metteurs ont une haute affinité pour sst2 et sst5 et moindre pour sst3 notamment. Les dopaminergiques, tels que la bromocriptine et le cabergoline ont été utilisés avec un succès lié à la présence du récepteur D2 sur les cellules tumorales.^17,18 Des combinaisons d’analogues de la soma- tostatine et d’analogues dopaminergiques ont été pres- crites avec un certain succès. E. Fliers et coll. viennent de décrire un traitement curatif d’un macro-adénome à TSH avec une hyperthyroïdie manifeste chez un jeune homme de dix-neuf ans par de l’octréotide seul (Sandostatin LAR 20 mg chaque quatre semaines) avec une imagerie de con- trôle montrant une hypophyse normale après quatre ans de traitement.¹⁹ Cinq ans plus tard, le patient a une fonction toujours normale. Ces auteurs proposent ainsi un traitement d’épreuve avant toute chirurgie dans de tels adénomes en évaluant son effet après quatre mois avant d’envisager une chirurgie ou la poursuite de l’octréotide.

contrôledel

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L’utilisation des traitements classiques utilisés dans l’hy- perthyroïdie peut être envisagée à court terme pour dimi- nuer les risques périopératoires des patients présentant une hyperthyroïdie franche ou à plus long terme.

Les antithyroïdiens (carbimazole) sont utilisés en sachant qu’ils peuvent être associés à une augmentation du volu- me du goitre si le taux de TSH s’élève. Ils sont surtout pres- crits à court terme, n’étant pas un médicament de choix à long terme.

Les bêtabloquants non sélectifs inhibent en partie la conversion périphérique de T4 en T3 et ont un bon effet sur les symptômes de type tachycardie et tremblement.

L’iodure de potassium n’est utilisé que pour la prépara- tion à une chirurgie vu son effet inhibiteur à court terme (Wolff-Chaikoff).

Bien que l’administration d’un traitement ablatif à l’iode radioactif ait eu un effet favorable chez deux patients, sans modification de la taille de l’adénome hypophysaire sur une période de huit et douze ans respectivement, il ne peut être recommandé vu l’absence de données suffisantes.²⁰

discussionetconclusion

Dans la pratique médicale courante, les tests hormonaux peuvent parfois simplement confirmer une suspicion clini- que évidente ou plus rarement être le début d’une histoire prolongée. La première étape est alors de connaître les va- leurs de laboratoire attendues en fonction de la physiopa- thologie, sachant que les principales glandes sont caracté- risées par des axes comportant des hormones périphériques exerçant un rétro-contrôle sur la production des hormones hypophysaires. En cas de discordance par rapport à l’anoma- lie attendue, il s’agit de rechercher les causes les plus cou- rantes, d’abord par le contexte clinique et la prise médica- menteuse puis, par des examens et tests complémentaires.

Ainsi un taux inadéquat de TSH, c’est-à-dire normal face à un taux élevé ou abaissé doit faire suspecter une patho- logie hypothalamo-hypophysaire après avoir confirmé cette anomalie par deux dosages successifs et considéré les pos- sibles effets de certains médicaments. Le plus souvent, il n’est pas nécessaire de poursuivre les investigations. Tou- tefois, il conviendra de rester vigilant et d’envisager la pré- sence d’un taux de TSH inapproprié pouvant amener au diagnostic et au traitement curatif d’un adénome hypophy- saire sécrétant la TSH ou encore du très rare syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

Devant une valeur normale ou élevée de thyréostimuline (TSH) face à une élévation des hormones thyroïdiennes T4 et/ou T3, un diagnostic différentiel est à envisager

Lors de tests thyroïdiens discordants, un nouveau dosage est indiqué en favorisant l’usage d’une autre trousse de dosage ainsi qu’en discutant avec un endocrinologue et le responsa- ble du laboratoire

L’interprétation adéquate de cette discordance est subor- donnée à la bonne connaissance du contexte clinique et médicamenteux ainsi qu’à l’usage du graphique illustrant la corrélation entre la TSH et la T4 libre

Une discordance des tests thyroïdiens peut représenter un profil attendu sans aucune répercussion dans le bien-être ou la santé du patient

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