Résistance aux antibiotiques d'Escherichia coli uropathogène communautaire et consommation d'Antibiotiques à Casablanca (Maroc)

(1)

Résistance aux Antibiotiques d’Escherichia coli Uropathogène Communautaire et Consommation d’Antibiotiques à

Casablanca (Maroc)

Jalila El Bakkouri

Laboratoire de microbiologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca (Maroc) E-mail: jalilaelbakkouri@yahoo.fr

Tel: +212664160841

Houria Belabbes

Laboratoire de microbiologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca (Maroc)

Khalid Zerouali

Abdelmajid Belaiche

Promopharm S.A 351 lotissement Lina – 20190 Casablanca (Maroc)

Driss Messaouidi

Laboratoire de microbiologie, Institut Pasteur – Casablanca (Maroc)

Jean David Perrier Gros Claude

Laboratoire de microbiologie, Institut Pasteur – Casablanca (Maroc)

Naima El Mdaghri

Résumé

L’objectif de ce travail est d’analyser l’évolution des résistances des E. coli responsables d’infections urinaires communautaires aux antibiotiques utilisés dans cette indication et de comparer avec celle de la consommation de ces antibiotiques au sein de la population marocaine.

Matériel et méthodes - Deux études prospectives ont été menées sur deux périodes différentes l’une en 1999, l’autre en 2004. Les antibiotiques testés sont: ampicilline, trimethoprime/sulfaméthoxazol (TSU) et norfloxacine. Les données de l’Intercontinental Medical Statistics (IMS) ont permis l’étude de la consommation des antibiotiques au Maroc durant la période 1994 à 2004.

Résultats - L’analyse de 799 souches d’E.coli uropathogènes communautaires a montré une augmentation significative des résistances à l’ampicilline et à la norfloxacine avec respectivement 60.3% et 8.2% en 1999 versus 70.1% et 18.3% en 2004. La résistance au TSU n’a pas connu une croissance significative. Les données de l’IMS sur le développement de la consommation d’antibiotiques des marocains en 10 ans, ont montré une augmentation de la consommation globale de 42% (7,01 DDD/1000hab/J en 1994

(2)

contre 9,96 DDD/1000hab/J en 2004). Cet accroissement a concerné les quinolones et les pénicillines à large spectre avec une augmentation de consommation respectivement de 327% et 115% (0.14 DDD/1000hab/J en 1994 vs 0.58 DDD/1000hab/J en 2004 pour les quinolones et 2.30 DDD/1000hab/J en 1994 vs 4.94 DDD/1000hab/J en 2004 pour les pénicillines à large spectre). Pour sa part le TSU a connu une baisse de consommation de 32%.

Conclusion – Cette étude montre une augmentation des résistances des E. coli uropathogènes communautaires aux antibiotiques les plus utilisés en pratique de ville sauf pour le TSU. La consommation d’antibiotiques, facteur de risque non négligeable favorisant l’évolution de ces résistances constitue un véritable problème actuellement au Maroc.

Motsclés: E coli uropathogène, ampicilline, quinolones, trimethoprime/sulfamethoxazol, Résistance aux antibiotiques, Consommation d’antibiotiques

Abstract

The objective of this work is to analyze the evolution of antimicrobial resistance of E. coli in Community acquired urinary tract infections and to compare with antibiotics consumption in the Moroccan population.

Materials and methods - Two prospective studies have been conducted on two different periods; one in 1999 and another in 2004.The antibiotics tested were: amoxicillin, trimethoprim/sulfamethoxazole (TSU) and norfloxacin. Data from Intercontinental Medical Statistics (IMS) enabled the study of antibiotics consumption in Morocco during the period 1994 to 2004.

Results - The analysis of 799 strains of community acquired uropathogen E. coli showed a significant increase in resistance to ampicillin and norfloxacin with respectively 60.3% and 8.2% in 1999 versus 70.1% and 18.3% in 2004. TSU resistance has not increased significantly. Data from the IMS on the development of antibiotics consumption of Moroccans in 10 years, showed an increase in overall consumption by 42% (7.01 DDD/1000hab/day in 1994 against 9.96 DDD/1000hab /day in 2004). This increase involved quinolones and penicillin with extended spectrum (PES) with an increase in consumption of respectively 327% and 115% (0.14 DDD/1000hab/day in 1994 vs. 0.58 DDD/1000hab/day in 2004 for quinolones and 2.30DDD /1000hab /day in 1994 vs. 4.94 DDD/1000hab/day in 2004 for PES). For its part, the consumption of TSU has decreased by 32%.

Conclusion: This study shows an increase of antimicrobial resistance of community uropathogen E. coli. This evolution has concerned the most commonly used antibiotics in practice except for TSU. The antibiotics consumption, main factor in reducing sensitivity, is currently a real problem in Morocco.

Keywords: Uropathogen E. coli, ampicillin, quinolones, trimethoprim/sulfamethoxazol, antimicrobial resistance, antibiotic consumption

(3)

1. Introduction

L’infection urinaire est une pathologie fréquente en pratique quotidienne. L’espèce bactérienne principale impliquée dans cette infection est Escherichia coli (E. coli) puisqu’elle représente 50 à 80%

des agents en cause [1, 2, 3]. L’évolution vers l’accroissement des résistances aux antibiotiques des bactéries responsables d’infections communautaires, en particulier urinaires et respiratoires, est une tendance connue depuis longtemps [4-5], et a été corrélée à certains facteurs dont la consommation d’antibiotiques au sein des collectivités [6]. Le contrôle des infections dues aux bactéries résistantes aux antibiotiques chez l’homme passe par la surveillance régulière des résistances bactériennes ainsi que la maitrise de l’usage des antibiotiques [5-7].

Ce travail a pour objectifs d’analyser l’évolution des résistances aux antibiotiques des souches d’E. coli urinaires parallèlement à l’évolution de la consommation de ces mêmes antibiotiques à Casablanca (Maroc).

2. Matériel et méthodes

a. Origine des E. coli et étude de la résistance aux antibiotiques

Les souches d’E. coli étudiées ont été isolées au cours de 2 périodes d’étude: la première en 1999 était multicentrique et y ont participé 4 laboratoires de ville de Casablanca et Rabat; la seconde en 2004 a été réalisée sur un seul centre à Casablanca. Ces deux études prospectives avaient comme objectifs de préciser la nature des bactéries responsables d’infections urinaires dans la communauté en dehors de l’hôpital et l’état de leurs résistances aux antibiotiques. Nous avons étudié au total 799 souches d’E.

coli, non dupliquées avec 625 dans la première période et 174 dans la deuxième. La résistance aux 3 antibiotiques majeurs de l’infection urinaire communautaire, ampicilline (Amp), triméthoprime/sulfaméthoxazole (TSU) et un représentant des fluoroquinolones la norfloxacine (FQ), a été étudiée par la méthode de l’antibiogramme par diffusion sur gélose de Mueller Hinton et interprétée selon les recommandations du CASFM.

Au total ce sont les résultats de 799 antibiogrammes d’E. coli isolées d’infections urinaires communautaires qui sont analysés.

b. Consommation des antibiotiques

L’étude de la consommation des antibiotiques est basée sur les données de l’Intercontinental Medical Statistics (IMS) sur une période de 10 ans (1994 - 2004). Ces données on été converties en dose définie journalière ou « Defined Daily Dose » (DDD), unité définie par l’OMS et utilisée pour la comparaison de consommation de médicaments entre différentes populations. La consommation des antibiotiques au Maroc dans sa globalité et à Casablanca, a été exprimée en DDD pour 1000 habitants par jour (DDD/1000hab/J) et a concerné l’ensemble des antibiotiques désignés par le code J01 de la Classification Thérapeutique Anatomique (ATC) de l’OMS, les Pénicillines à large spectre (J01CA), le Triméthoprime seul ou associé (J01EA) et les quinolones (J01GA).

c. Tests statistiques

La comparaison statistique des taux de résistance aux antibiotiques dans les 2 périodes a été réalisée par le test du Chi² (χ²) et la différence a été considérée comme significative lorsque p est inférieur à 0,05.

3. Résultats

Globalement, 62.4% (499/799) des 799 souches d’E coli uropathogènes d’origine communautaire étaient résistantes à l’ampicilline, 43.9% (351/799) au TSU et 10.4% (83/799) aux fluoroquinolones.

(4)

L’analyse de l’évolution de ces résistances entre 1999 et 2004 a montré une augmentation significative des résistances à l’ampicilline et aux FQ particulièrement dans la tranche d’âge de 15 à 65 ans. Par contre, la résistance au TSU n’a pas connu de croissance significative (Tableau I).

Parallèlement les données de l’IMS montrent une progression de la consommation globale des antibiotiques dans leur globalité de 42 % au Maroc (7.01 DDD/1000hab/j en 1999 contre 9.96 DDD/1000 hab/j en 2004). Cet accroissement a concerné particulièrement la consommation des pénicillines à large spectre avec un taux d’augmentation de 115% et celle des quinolones avec une augmentation de 327% alors que la consommation du TSU a connu une baisse de 32% (Tableau II).

Tableau I: Résistances aux antibiotiques des E. coli uropathogènes communautaires entre 1999 et 2004 EP 1 – 1999 EP 2 – 2004

Antibiotiques Tranches d’âge

(n=625) (n=174) p

TAC 60.3 % 70.1 % < 0.01

< 15 ans 69.1 % 76.74 % NS

15 à 65 ans 54.5 % 65.98 % 0.046 Ampicilline

> 65 ans 61.9 % 73.53 % NS

TAC 42.1 % 50.3 % NS

< 15 ans 53.03 % 63.64 % NS

15 à 65 ans 34.8 % 43.43 % NS

TSU

> 65 ans 43.3 % 52.94 % NS

TAC 8.2 % 18.3 % < 0.01

< 15 ans 2.76 % 2.27 % NS

15 à 65 ans 5.2 % 15.46 % <0.01 Fluoroquinolones

(FQ)

> 65 ans 22.4 % 47.06 % <0.01 NS: non significatif TAC: tout âge confondu TSU: triméthoprime/sulfaméthoxazole EP: étude prospective Tableau II: Consommation des antibiotiques au Maroc de 1994 à 2004

Consommation en DDD/1000habitants/jour Code/antibiotique

1994 1998 2000 2004

Evolution de la consommation entre 1994 et 2004 (%) J01: Antibiotiques 7.01 8.53 9.3 9.96 + 42 %

J01 CA: Péni LS 2.30 3.21 4.02 4.94 +115 %

J01 EA: TSU 0.47 0.49 0.40 0.32 - 32 %

J01 GA: Quinolones 0.14 0.24 0.31 0.58 +327 %

Péni LS: Pénicillines Large spectre,

En 2004 à Casablanca, la consommation pour l’ensemble des antibiotiques (23.88 DDD/1000 hab/j) est 2.4 fois plus élevée par rapport à la moyenne du pays. Elle est 2.9 fois plus élevée pour les pénicillines à large spectre (14.23 DDD/1000 hab/j) et 4 fois plus pour les quinolones (2.34 DDD/1000 hab/j). La consommation de pénicillines à large spectre a presque triplé entre 1994 et 2004 (5.43DDD/1000hab/j vs 14.23DDD/1000hab/j) et celle des quinolones a été multiplié par un facteur de 6.68 durant la même période (0.35 DDD/1000hab/j vs 2.34 DDD/1000hab/j).

4. Discussion

Les IU communautaires sont une indication fréquente au traitement empirique. L’augmentation croissante de l’état de résistance aux antibiotiques des bactéries uropathogènes fait que ce traitement empirique est de plus en plus difficile [8]. Les niveaux des résistances bactériennes varient d’un pays à l’autre et d’une année à l’autre. Aussi la connaissance de la situation locale et de son évolution sont nécessaires pour le choix de l’antibiothérapie de première intention.

Cette étude montre une augmentation significative des résistances d’E. coli aux antibiotiques couramment utilisés dans le traitement de première intention de l’IU communautaire non compliquée.

(5)

L’augmentation du taux de résistance des bactéries uropathogènes à l’amoxicilline retrouvée dans ce travail, a été notée dans plusieurs études, avec des pourcentages allant de 50 à 75% [1, 2, 9]. Ces taux élevés de résistance expliquent que la pénicilline A ne soit plus actuellement recommandée en traitement probabiliste des IU communautaires [10].

D’après les recommandations de la société américaine de pathologie infectieuse (IDSA Infectious Diseases Society of America) le TSU est l’antibiotique de choix recommandé dans le traitement empirique des infections urinaires non compliquées quand le taux des résistances est inférieur à 20% [3]. Les résultats des études au cours des 2 périodes 1999 et 2004 retrouvent un taux de résistance à cet antibiotique supérieur à 40% ce qui permet d’éliminer cet antibiotique du choix dans le traitement de première intention de l’IU non compliquée. Le taux de résistance au TSU rapporté dans ce travail est inférieur à celui rapporté par une étude sénégalaise (67.8%) [11] mais reste plus élevé que celui rapporté par les études Américaines (16.1%) et Européennes (14.1%) réalisées durant la même période [7, 12]. En France en 2007, la prévalence de résistance au TSU des E. coli uropathogènes est évaluée à 20%. Ce travail rapporte une stabilité du niveau de résistance des E. coli au TSU entre 1999 et 2004 qui a coïncidé avec une réduction de 32% de la consommation de cet antibiotique au Maroc au cours de la même période. L’importance de l’exposition au TSU dans la survenue d’infections à E. coli résistant à cet antibiotique a été démontrée par plusieurs études [8- 14]. Il est considéré qu’une antibiothérapie par TSU ou par un autre antibiotique sur une période de 3 à 6 mois est suivie par une augmentation significative du risque d’infection urinaire à E. coli résistant au TSU [10].

L’augmentation de la consommation les pénicillines à large spectre au Maroc s’est accompagnée d’une augmentation significative du taux de résistance des E. coli communautaire aux pénicillines A passant de 60.3% en 1994 à 70.1% en 2004. Il en est de même pour les quinolones dont la consommation a augmenté de plus de 300% au Maroc et vis à vis desquelles le niveau de résistance dans la communauté a augmenté de façon alarmante atteignant 18.3% en 2004. La résistance aux FQ dans la communauté semble plus marquée chez les personnes de plus de 65 ans, constatation faite aussi par des études françaises [10] et américaines [17]. Les fluoroquinolones (FQ) occupent une place privilégiée parmi les molécules utilisables dans le traitement des infections du tractus urinaire [15]. Les recommandations internationales font des FQ les antibiotiques de première ligne quand la résistance au TSU dépasse les 20% [16]. Elles peuvent être prescrites dans les infections urinaires basses et hautes compliquées ou non (y compris les prostatites).

La relation entre augmentation de la résistance et consommation d’antibiotique a été notée par de nombreux auteurs [18, 19, 20, 21]. L’exemple type est celui de l’Espagne où la consommation des FQ a progressivement augmenté passant de 0.8 DDD/1000hab/j en 1985 à 2,2 DDD/1000 hab/j en 1993 [18], 2,4/1000 hab/j en 2000 [22] puis 3.8 DDD/1000 hab/j en 2005 [23]. Parallèlement la résistance à ces molécules chez les E. coli uropathogènes est passée de 9% en 1992 pour dépasser 20 % dans les années 2000 [24]. A Casablanca, avec une consommation des FQ de 2,34DDD/1000 hab/j, on peut considérer que nous avons atteint un seuil critique d’imprégnation et de consommation qui pourrait expliquer les taux de résistance observés. L’association de la résistance aux FQ à d’autres molécules (bêtalactamines, cotrimoxazole, aminosides) comme nous l’avons notée a été signalée par plusieurs auteurs [18, 25]. Tout ceci confirme que la corrélation entre la consommation et la résistance aux antibiotiques est certaine.

La consommation des antibiotiques au Maroc en 2004 avec ses 9.78 DDD/1000 hab/j est à un niveau comparable à celui de pays Européens comme la Finlande alors que celui de la ville de Casablanca avec ses 23.88 DDD/1000hab/j est plutôt comparable à celui de pays comme le Portugal ou la France en 2000 [26].Or la France a mis en place depuis quelques années une politique pour un usage raisonné des antibiotiques dont l’impact sur les résistances bactériennes commence à être significatif, avec la diminution du pourcentage de Pneumocoques de sensibilité diminué à la pénicilline par exemple. Cette étude souligne l’intérêt d’adopter une politique similaire pour le bon usage des antibiotiques aux Maroc afin de maîtriser l’évolution des résistances bactériennes.

(6)

5. Conclusion

L’augmentation croissante de la résistance des souches communautaires d’E coli aux antibiotiques est devenue un phénomène alarmant au Maroc. Ceci incite à une réflexion concernant la prise en charge des patients consultant pour IU. En effet le traitement des IU hautes et basses devrait être reconsidéré et faire l’objet d’un consensus thérapeutique tenant compte de la situation nationale des résistances aux antibiotiques.

References

[1] Farrell DJ, Morissey I, De Rubeis D et al; A UK multicentre study and the antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens causing urinary tract infection. J Infect 2003; 46(2):94- 100.

[2] Matute A.J, Hak E., Schurink C. et al. Resistance of uropathogens in symptomatic urinary tract infection in Leon, Nicaragua. Int J Antimicrob Agents 2004;23:506-9.

[3] Zhanel G., Hisanaga T., Laing N. et al; Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents 2006;27:468–475.

[4] De Mouy D, Cavallo JD, Armengaud A, reseau Aforcopi-Bio. Infections urinaires en pratique de ville: étiologies et sensibilité aux antibiotiques en fonction des antécédents. Press MCd 1999; 28: 1624-8.

[5] Goldstein FW, Pan Y, Gertner J. Vigil’Roc Study Group. Resistance to ceftriaxone and other β- lactams in bacteria isolated in the Community. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2516- 9.

[6] Hillier S, Roberts Z, Dunstan F, Butler C, Howard A, Palmer S. Prior antibiotics and risk of antibiotic–resistant community–acquired urinary tract infection: a case–control study. J Antimicrob Chemother. 2007; 60:92–9.

[7] Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECO/SENS study. Int J Antimicrob Agents 2003; 22:S49-S52

[8] Steink DT, Seaton RA, Philip G et al. Prior trimethoprim-resistant urinary tract infection: a nested case-control study with multivariate analysis for other risk factors. J Antimicrob Chemother 2001;47:781-7

[9] Boukadida J, Boukadida N, Elraii S et al. Profil et sensibilité aux antibiotiques de 2063 bactéries uropathogènes isolées dans le centre de Tunisie. Bull Soc Pathol Exot 2002; 95: 8-10.

[10] Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé, Recommandations pratiques:

Diagnostic et antibiothérapie des infections urinaires bactériennes communautaires chez l’adulte. Médecine et Maladies infectieuses 2008; 38S: 203-252.

[11] Dromigny JA, Nabeth P, Juergens-Behr A. et al. Risk factors for antibiotic-resistant Escherichia coli isolated from community acquired tract infections in Dakar, Senegal. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 236-239

[12] Karlowsky JA, Kelly LJ, Thornsberry C et al. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in United States. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2540-5.

[13] Mérens A et Madec J.Y. (conseil scientifique de l’ONERBA) Evolution de la résistance aux antibiotiques des entérobactéries. Communication Orale. RICAI 2008

[14] Gupta K. Addressing antibiotic resistance. Am J Med. 2002; 113 Suppl 1A: 29S–34S

[15] Lemort AL, Neuville S, Medus M et al. Evolution comparée de la sensibilité des souches de Escherichia coli isolées d’infections urinaires de patients consultants aux urgences et de patients hospitalisés en 2002 et 2004 à l’hôpital de Permingnam. Pathologie Biologie 2006; 54:

427-430.

(7)

[16] Güneysel Ö, Erdede M, Denizba A et al. Trimethoprim sulfamethoxazole resistance in urinary tract infections: which is next?. The Journal of Emergency Medicine 2006; 30 (2):236

[17] Fluoroquinolone-resistant urinary isolates of Escherichia coli from outpatients are frequently multidrug resistant: Results from the north American urinary tract infection collaborative alliance - quinolone resistance study. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2251–4.

[18] Garau J, Xercavins M, Rodriguez-Caballeira M et al. Emergence and dissemination of quinolone-resistant Escherichia coli in the community. J Antimicrob Agents Chemother 1999;

43(11): 2736-41

[19] Perea S, Hidalgo M, Arcediano A et al. Incidence and clinical impact of fluoroquinolone- resistant Escherichia coli in the faecal flora of cancer patients treated with high dose chemotherapy and ciprofloxacin prophylaxis. J Antimicrob Agents Chemother 1999; 44: 117- 120

[20] Clifford Mc Donald L, Feng-Jui C, Hsiu-Jung L et al. Emergence of reduced susceptibility and resistance to fluoroquinolones in Escherichia coli in Taiwan and contribution of distinct selective pressures. J Antimicrob Agents Chemother 2001; 45(11):3084-91

[21] Cizman M, Orazem A, Krizan-Hergouth V et al. Correlation between increased consumption of fluoroquinolones in outpatients and resistance of Escherichia coli from urinary tract infections.

J Antimicrob Agents Chemother 2001;47:502-3

[22] Oteo J, Campos J, Baquero F and Spanish members of the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) Antibiotic resistance in 1962 invasive isolates of Escherichia coli in 27 Spanish hospitals participating in the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (2001). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 945–952

[23] Raschi E, Poluzzi E, Zuliani C et al. Exposure to antibacterial agents with QT liability in 14 European countries: trends over an 8-year period. Br J Clin Pharmacol. 2009; 67(1): 88-98.

[24] Daza, R., Gutierrez, J. Piedrola, G. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections. International Journal of Antimicrobial Agents 2001;18: 211–5

[25] Pena C, Albareda JM, Pallares R et al. Relationship between quinolone use and emergence of ciprofloxacine-resistant Escherichia coli in bloodstream infections. J Antimicrob Agents Chemother 1995; 39(2):520-4

[26] Kahlmeter G, Menday P, Cars O, Non –hospital antimicrobial usage and resistance in community acquired Escherichia coli urinary tract infections. JAC 2003; 52, 1005-1010