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PHARMACOVIGILANCE
I. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
Quelle que soit la qualité des études ayant précédé la mise sur le marché d'un nouveau médicament, l'ensemble de ces études ne permet pas d'établir avec certitude sa sécurité d'emploi.
RCP : résumé des caractéristiques du produit -é
Au moment de la mise sur le marché d’un médicament, on dispose de : - Résultats des études expérimentales chez l’animal
- Essais cliniques portant sur un sur un nombre limité et (hyper)sélectionné de patients - Des essais cliniques sur des périodes courtes dans le temps
➔ Il est probable que seuls les effets indésirables les plus fréquents aient été identifiés lors des essais cliniques
On connait peu de choses sur la sécurité d’emploi du médicament dans les conditions « normales » d’utilisation…
Avant l’AMM, Utilisation du CANDIDAT médicament dans les essais cliniques
- Faible nombre de patients
- Modalités d’administration : conditions optimales (selon le protocole d’essai clinique) - Durée brève même pour des maladies chroniques
- Population homogène (critères de sélection/inclusion)
Après AMM : utilisation des médicaments dans la population :
- Grand nombre de patients
- Modalités d’administration : selon les prescripteurs et les patients (dose, modalités de prise)
- Durée variable, longue dans les maladies chroniques, un médicament peut être pris pendant 15-20 ans - Population très hétérogène (poids, maladie, morphologie…) → variabilité de courbe
Les « 5 trop » des essais cliniques :
1) Ils incluent un trop petit nombre de patients, car après le médicament peut être utilisé sur des millions de patients.
2) Ils sont trop simples (excluent les patients présentant plusieurs pathologies et recevant plusieurs médicaments).
3) Ils concernent trop souvent des âges médians (entre 25 et 60 ans, exclusion des enfants et personnes âgées à partir de 70 ANS). Hors ce sont les âges extrêmes qui en consomment le plus.
4) Ils sont trop étroits (indications très précises et bien définies).
5) Ils sont trop brefs (quelques mois, voire quelques années 1 ou 2 ans, pour une pathologie chronique).
Après avoir obtenu l'AMM, le médicament doit faire l'objet d'une surveillance permanente afin : - De déceler la survenue éventuelle d'effets indésirables,
- De réévaluer le rapport bénéfice/risque du médicament.
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→ Permettant ainsi aux autorités sanitaires et aux laboratoires pharmaceutiques de prendre toutes les mesures nécessaires pour rendre son utilisation la plus sûre possible pour les patients et les professionnels de santé.
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain.
Contexte règlementaire
→ Le principe de pharmacovigilance repose sur une base règlementaire nationale et européenne :
- Années 1970 : mise en place en France du système de pharmacovigilance - Plusieurs textes : lois, décrets, directive… afin de faire évoluer le système
- Loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé.
- Décret du 8 novembre 2012 sur la pharmacovigilance.
Ne pas retenir les dates.
L’affaire Médiator a fait beaucoup connaitre la pharmacovigilance en France mais elle existe depuis les années 70.
II. DÉFINITIONS:
A. Définition de l'effet indésirable :
Un effet indésirable comprend les réactions nocives et non voulues liées à un médoc, que ce soit :
- Dans le cadre d'une utilisation conforme ou non conforme aux termes de l’AMM (si un patient prend 3 ou 4 fois la dose prévue), y compris le mésusage, l'abus (addiction médicamenteuse), le surdosage et l'exposition professionnelle (inhalation, ou contact cutané lors de la préparation du médicament) - Ou résultant des erreurs médicamenteuses.
→ C’est une définition qui s’est beaucoup élargie avec ce décret pour ne pas passer à côté d’effets indésirables, c’est la définition règlementaire et en vigueur aujourd’hui, c’est celle à savoir.
Exemple :
- Erreurs médicamenteuses = problème d’homonymie entre médicaments.
→ Confusion entre Lamictal (lamotrigine, épilepsie) et Lamisil (terminafine pour traiter onychomycoses notamment) : cas de syndrome de Lyell (nécrose épidermique toxique : décollement diffus avec des lésions érythémateuses et bulleuses en périphérie avec aussi une atteinte des poumons, foie…).
Pas de questions sur les mentions d’exemple du cours.
Importance de prescrire en DCI pour éviter ces erreurs.
Il faut être très vigilant car elles peuvent être évitées
Effet indésirable grave :
Si au moins un de ces critères de gravité est présent : - S'il entraine le décès,
- S'il met en jeu le pronostic vital (ex : allergie à la pénicilline),
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DIAGNOSTIC DE MALADIE MÉDICAMENTEUSE - S'il entraine une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation,
- S'il entraine une invalidité ou incapacité fonctionnelle importante, permanente ou temporaire, (ex : antibiotiques donnés pour les infections urinaires : rupture du tendon d’Achille)
- S'il entraine des malformations ou des anomalies congénitales : effets sur la descendance.
Ou médicalement significatif : considéré comme grave par le médecin, c’est-à-dire ayant des conséquences cliniques importantes mais ne correspondant pas à l’un des autres critères
Effet indésirable inattendu :
C’est un effet indésirable dont la nature, la sévérité, l'intensité ou l'évolution ne correspond PAS aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit RCP. Il a un rôle d’alerte.
Devant tout symptôme, il faut penser une cause médicamenteuse : - Hépatites
- Atteintes cutanées - Mais aussi :
o Troubles psychiatriques ou psychiques : Confusion, dépression, hallucinations…
o Troubles du rythme cardiaque (les antiarythmiques justement…), pneumopathies o Troubles métaboliques (hyponatrémie, hyperkaliémie...)
o ET TOUS LES AUTRES !! Un médicament peut tout donner : même un cancer.
Il faut toujours se poser la question pour ne pas passer à côté.
B. Définition de la pharmacovigilance
C’est l’ensemble des techniques d'identification, d'évaluation et de prévention du risque d'effet indésirable des médicaments mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré.
Elle comprend :
- Le signalement des effets indésirables et le recueil des informations les concernant,
- L'enregistrement, l'évaluation, l'exploitation de ces informations dans un but de PREVENTION,
- La réalisation d'études ou de travaux concernant la SÉCURITE D'EMPLOI des médicaments (études de pharmaco épidémiologie),
- La mise en place d'actions suite à des décisions : modification(s) des informations sur le médicament (RCP), suspension d'AMM, retrait d’AMM...
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III. ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE
A. Structuration (les acteurs) :
→ Existence de la pharmacovigilance depuis les années 70 :
Echelon national Echelon Régional Les autres acteurs
ANSM dans laquelle il y a une direction de la surveillance au sein de laquelle se trouve un pôle de pharmacovigilance.
Représenté par les 31 CRPV (centres régionaux de pharmacovigilance), structures de référence implantées dans des services de Pharmacologie des CHU. En relation avec les autres acteurs.
- Professionnels de santé
- Patients et associations de patients qui se mobilisent de + en +
- Laboratoires pharmaceutiques.
La pharmacovigilance est souvent comparée au domaine de l’aéronautique : les avions sont vérifiés par plusieurs parties (privées, publiques…)
Les missions des CRPV sont :
• Recueillir les notifications (les cas) d’effets indésirables, de les évaluer, de les valider et de les enregistrer dans la Banque Nationale de Pharmacovigilance
• D’aider au diagnostic et à la gestion des pathologies médicamenteuses, environ 3000 cas/an pour le CRPV de Marseille
• D’être un Centre d’information sur les médicaments (interactions Médicaments, médicaments et grossesse …).
• De conduire, en tant que rapporteur national des enquêtes nationales, suivis nationaux de pharmacovigilance
- De les évaluer et de les valider les notifications les cas d'effets indésirables,
o Vérifier si informations (cliniques, médicales et pharmacologiques) sont complètes, incomplètes dans 95% des cas
o Evaluer le rôle du ou des médicaments dans la survenue d'un effet indésirable
→ Consiste à devoir établir L'IMPUTABILITÉ.
Ex : CRPV Marseille – Provence – Corse, les régions d’Outre-Mer sont gérées par le CRPV de Bordeaux
Organisation territoriale et fonctionnement des CRPV
• CRPV : structure publique, indépendante, implantée dans les CHU (service de pharmacologie)
• Tutelle : ANSM et DGS (via les 13 ARS)
• Activités Nationales (réunions régulières à l’ANSM, saisine des CRV pour expertise, pas de rôle décisionnaire)
• Activités régionales (référent PV pour les ARS)
• Activités locales (patients, professionnels de santé, établissements)
31 CRPV sont tous reliés à la base de pharmacovigilance, les CRPV transmettent les notifications d'effets indésirables à l'ANSM (Banque Nationale de PV), ils peuvent consulter tous les autres cas survenus dans toute la France.
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Echanges entre les :CRPV des différentes villes décentralisés→ BASE NATIONALE DE PHARMACOVIGILANCE (dans ANSM) basé à Paris → BASE OMS DE PHARMACOVIGILANCE = VIGIBASE (et des CRPV vers OMS etc.)
Base nationale permettant de rentrer les effets indésirables et consulter cette base nationale de pharmacovigilance sur d’autres cas rapportés par d’autres CRPV. On voit les autres effets indésirables déclarés dans d’autres régions.
Il y a plus de 120 pays qui transfèrent leurs effets indésirables dans cette base OMS de pharmacovigilance. On peut donc lancer une alerte très rapidement. (La France est dans le TOP 10 dans les pays les plus contributifs (en volume) à Vigibase, et l’un des pays avec le score d’informativité le plus élevé (qualité reconnue dans les cas transmis).
Le but de la mutualisation est d’aller plus vite s’il y a un grand nombre de cas. Les CRPV ont accès directement à la VIGIBASE. La France peut donc avoir accès aux cas internationaux, intéressant si le médicament est nouveau en France mais autorisé depuis longtemps dans d’autres pays.
Les maladies médicamenteuses ne sont pas spécifiques aux médicaments dans le sens où l’on peut développer un cancer, une hépatite ou autre sans avoir pris un médicament, donc pour d’autres raisons. C’est pour cela que l’on fait des investigations pour savoir si oui ou non un médicament est responsable.
B. Obligation de signalement :
- Le médecin
- Le chirurgien-dentiste - La sage-femme
- Le pharmacien
Beaucoup de médecins ne déclarent pas car ils ne sont pas sûrs mais il faut avoir un doute et le déclarer ! Avant on devait déclarer immédiatement les effets indésirables graves ou inattendus mais maintenant il s’agit de tous les effets indésirables. Peu importe que ce soit lui qui ait prescrit le médicament ou pas etc.
La France est dans les premiers en termes de notification de pharmacovigilance (bien que seulement 5% soient notifiés), et c’est celle qui rapporte le plus de cas d’effets indésirables au regard de sa population.
Le médecin, le chirurgien-dentiste, la sage-femme ou le pharmacien DOIT déclarer IMMÉDIATEMENT tout effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament dont il a connaissance au CRPV.
ou autre support équivalent
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➢ Une déclaration de pharmacovigilance :
Au minimum 4 informations suivantes :
- Une source identifiable : le notificateur, son nom, qu’on puisse le joindre, qui restera anonyme - Un patient identifiable : âge, homme ou femme.
- Le nom du produit suspecté, - La nature de l’effet indésirable.
Mais ce n’est pas suffisant Supports :
- Fiche de déclaration (mail / papier), possibilité de le faire sur le site de l’ANSM - Courrier (mail / papier)
- Téléphone
→ Qui PEUT aussi signaler ? (pas obligatoire)
- Les autres professionnels de santé (infirmières, thérapeutes) - Les patients ou les associations de patients agréées,
Ayant fait la même constatation peuvent le déclarer au CRPV.
Décret de 2011 relatif aux modalités de signalement par les patients et associations de patients : une fiche a été adaptée sur ANSM, légèrement plus simple que la fiche d’un professionnel de santé.
En 2017, la ministre de la santé Marisol Touraine a fait créer un portail de signalements des évènements sanitaires indésirables. Permet de guider le patient dans la déclaration. Accessible facilement
Exemples de notifications
Page 7 sur 8 C. Imputabilité :
Etablir le rôle du ou des médicaments dans la survenue de l’effet.
3 éléments : - Malade
- Médicament(S) - Effet indésirable
IL NE SUFFIT PAS D’ETRE EXPOSE POUR AVOIR UN EFFET INDESIRABLE
TOUS =
Médocs sur prescription médicale par TOUS les médecins + médicaments en vente libre
+ médicaments achetés sur internet (!) + médicaments de la pharmacie familiale
+ médicaments donnés
Quelques fois un effet indésirable survient car un patient a pris plusieurs médicaments ensemble.
➢ Méthode française d'imputabilité :
- Chronologie : Arguments chronologiques en faveur du rôle du médicament ? o Délai d'apparition entre la prise du médicament et l'effet indésirable, o Evolution à l'arrêt du médicament,
o Evolution en cas de ré-administration du médicament.
- Séméiologie : arguments cliniques ou biologiques en faveur du rôle du médicament ? o Autre explication (Ex : hépatite virale, hépatite alcoolique),
o Tableau clinique évocateur (ex : réaction au site d'application (ex : induration au site d'injection d’un vaccin)),
o Examen biologique (ex : concentration plasmatique élevée du médicament).
- Bibliographie : existence de cas similaires décrits dans le RCP ou dans la BNPV (banque nationale de pharmacovigilance), ou publiés dans la littérature (revues scientifiques)
IV. EXEMPLES DE DÉCISION :
Par ANSM ou EMA : Les informations concernant la sécurité des médicaments sont identifiées par le bandeau
« information transmise sous l’autorité de l’ANSM, lettre aux professionnels de santé » avec le logo
« INFORMATIONS SECURITE PATIENTS ».
Méthode française d'imputabilité : - Chronologie
- Séméiologie - Bibliographie
1) Connaitre TOUS les médicaments consommés par le patient
2) connaitre les dates de début et de fins des prises de TOUS les médicaments
Démasquer LE ou LES coupables parmi ces médicaments (interactions médicamenteuses +++)
Très évocateur du rôle du médicament
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- Suspension d'AMM : décision transitoire,- Retrait d'AMM → ce n’est pas un arrêt de commercialisation : raison sanitaire et non financière - Mention de nouveaux effets indésirables dans le RCP,
- Modifications des précautions d'emplois : identifier terrains à risques d’effets indésirables - Modification de la mise en garde,
- Instauration d'une surveillance spécifique du traitement (bilan sanguin…), - Mention de nouvelles interactions médicamenteuses ou alimentaires.
- …
• Site de l’ANSM : tous les derniers points d’actualités, données, rapports sur des différents dossiers en cours.
• Base de données publique du médicament, accès RCP, Notice etc …
V. CONCLUSION :
1. Les essais cliniques sont indispensables (nécessité d'une évaluation rigoureuse avant AMM) → Constituent un filtre nécessaire, indispensable, mais non suffisant...
2. Nécessité de rester « en éveil » vis à vis des effets indésirables que tout médicament peut induire.
3. La pharmacovigilance française est un système de surveillance performant (envié à l’étranger) reposant : - Sur la mobilisation des professionnels de santé
→ Obligation de notification spontanée : valeur de signal d'alerte +++
- Sur les 31 CRPV : centres de référence de la pharmacovigilance
4. But ultime = recueillir, signaler, évaluer les effets indésirables : c’est mieux prévenir les risques :
- A l’échelon individuel : aide au diagnostic de maladie médicamenteuse (et si c’était le médicament ?), choisir un traitement mieux adapté au patient.
- A l'échelon populationnel : maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs des risques potentiels (mises en garde, précautions d’emploi, etc.)
