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Revue Générale
Prise en charge de la femme épileptique pendant la grossesse Management of women with epilepsy during pregnancy
CHENTOUF Amina
Faculté de Médecine d’Oran, Université Oran 1
R
ESUMELa grossesse est envisageable chez la plupart des femmes épileptiques mais nécessite une surveillance particulière et une prise en charge multidisciplinaire impliquant le neurologue, l’obstétricien, l’anesthésiste et le pédiatre. La question de la grossesse devrait être abordée de façon systématique avec toute patiente épileptique en âge de procréer. Le projet de grossesse devrait être planifié et programmé afin d’adapter le traitement avant la conception ; le but ultime étant de réduire le risque de complications fœto-maternelles.
A travers cet article, nous rapportons les données les plus récentes émanant des trois principaux registres de grossesse chez la femme épileptique : le registre européen (EURAP : The European Register of Antiepileptic Drugs ans Pregnancy), le registre nord-américain (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry : NAAPR), et le registre anglo-saxon (UK and Ireland Register). En nous appuyant sur ces données, nous proposons des recommandations pour une prise en charge optimale de la femme épileptique durant la grossesse.
MOTS CLES:Epilepsie, Grossesse, Médicaments Antiépileptiques, Complications Fœto-Maternelles, Tératogénicité.
A
B S T R A C T:Pregnancy is possible in most women with epilepsy but requires special monitoring and multidisciplinary management involving the neurologist, obstetrician, anesthesiologist and pediatrician. The issue of pregnancy should be addressed systematically with any epileptic patient of childbearing age. The pregnancy project should be planned and scheduled in order to adapt the treatment before conception; the ultimate goal being to reduce the risk of fetal-maternal complications.
Through this article, we report the most recent data from the three main pregnancy registries in women with epilepsy: the European register (EURAP), the North American (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry: NAAPR), and the UK & Ireland Register. Based on these data, we offer recommendations for optimal management of woman with epilepsy during pregnancy.
KEYWORDS:Epilepsy, Pregnancy, Antiepileptic drugs, Fetal-maternal complications, Teratogenicity.
* Auteur Corredpondant. Amina CHENTOUF. Date de soumission : 09/05/2020
Adresse E-mail: amina.chentouf@yahoo.com Date de révision : 16/05/2020 Date d’acceptation : 18/06/2020
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Introduction
L'épilepsie est l’une des maladies neurologiques les plus fréquentes touchant près de 60 millions d’individus à travers le monde dont 25% sont des femmes en âge de procréer [1]. Chez ces femmes épileptiques (FE), les grossesses sont dites à risque car elles sont associées à certaines complications fœto-maternelles (CFM) bien que dans 90 à 96% des cas la grossesse se déroule normalement [2]. Ces complications sont représentées essentiellement par l’accouchement prématuré, le retard de croissance intra-utérine, les malformations congénitales majeures, ainsi que les troubles du développement neurocognitif [3]. La prise en charge de la FE est un réel dilemme pour le clinicien dont l’objectif est de contrôler les crises avec une dose minimale efficace afin de réduire le risque tératogène. La complexité de la prise en charge des parturientes épileptiques est en grande partie due au manque de recommandations consensuelles.
A travers cet article, nous abordons l’impact de la grossesse sur l’épilepsie, l’influence des crises sur le fœtus ainsi que la tératogénicité des traitements antiépileptiques (AE) à partir des données les plus récentes émanant des trois principaux registres de grossesse chez la FE: le registre européen (EURAP), le registre nord-américain (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry : NAAPR), et le registre anglo-saxon (UK and Ireland Register). En s’appuyant sur ces données, nous proposons des recommandations pour une prise en charge optimale de la femme épileptique durant la grossesse.
1. Planification de la grossesse
Le projet de grossesse devrait être planifié et programmé afin d’adapter le traitement avant la conception (arrêt, réduction de la posologie, ou diminution du nombre d’antiépileptiques en association) ; le but ultime étant de réduire le risque de complications fœto-maternelles. Il a été démontré que la planification de la grossesse et la prise en charge de la FE avant la conception sont associées à un meilleur pronostic fœto-maternel [4]. Des enquêtes auprès de femmes épileptiques qui envisageaient une grossesse ont révélé qu'elles ne recevaient pas suffisamment d'informations sur la grossesse et l'épilepsie [5,6]. Dans une étude récente menée aux États-Unis, environ 65% des grossesses
chez les femmes épileptiques n'étaient pas planifiées [7]. L'importance de la planification de la grossesse doit donc être régulièrement évoquée lors de chaque consultation de routine avec les femmes épileptiques en âge de procréer.
2. Impact de la grossesse sur l’épilepsie
L’évolution de l’épilepsie durant la grossesse est imprévisible. En effet, les crises peuvent s’exacerber en raison d'une diminution des taux sériques des médicaments antiépileptiques (AE), qui pourrait être due à l’augmentation du volume plasmatique ou à l’accélération de la clairance hépatique [8,9].
Dans une étude rétrospective ayant porté sur 115 grossesses, Reisinger et al. ont constaté que la clairance de la Lamotrigine et du Lévétiracétam était significativement élevée par rapport à la clairance de base mesurée avant la grossesse [10]. De plus, la fréquence des crises s’est accentuée dans plus d’un tiers des cas malgré l'augmentation de la dose d'AE.
Les facteurs de mauvais pronostic sont le type focal de l'épilepsie (p = 0,05), la survenue de crises dans l'année précédant la conception (p <0,001) et la diminution de plus de 35% du taux sérique d’AE par rapport à une valeur de référence mesurée avant la conception [10]. Une surveillance régulière des taux sériques des AE et des ajustements posologiques sont donc nécessaires pour un contrôle optimal des crises chez les FE [11].
Les autres facteurs qui peuvent prédisposer à l'aggravation des crises pendant la grossesse comprennent l'anxiété, la non-observance des médicaments, la privation de sommeil et les vomissements. Des conseils appropriés peuvent aider à atténuer les facteurs de stress et à améliorer l'observance du traitement médicamenteux [4].
3. Impact des crises d’épilepsie sur le fœtus
La plupart des FE ont une grossesse normale et donnent naissance à des enfants sains [12]. Les crises focales ont peu d’impact sur le fœtus, bien qu'il y ait quelques rapports de cas indiquant une brève détresse fœtale, exprimée par une décélération de la fréquence cardiaque fœtale pendant 2 à 3 minutes lors de crises focales avec suspension de la conscience [13,14]. Les crises tonico-cloniques généralisées qu’elles soient primaires ou secondairement généralisées sont
Page 43 of 51 associées à l'hypoxie et à l'acidose lactique pouvant
être responsables de mort in utero [15]. De plus, les chutes liées aux convulsions peuvent également causer un traumatisme obstétrical.
Une étude basée sur le registre national de Taiwan a trouvé une association entre la survenue de crises de tous types pendant la grossesse et le retard de croissance intra-utérine. Par ailleurs, les crises survenant pendant la grossesse étaient associées à un risque élevé d’accouchement prématuré et de faible poids de naissance et ce, indépendamment de la prise de médicaments AE [16].
Les crises survenant au cours de la grossesse ne semblent pas présenter de risques de malformations congénitales majeures. Cette notion a été démontrée à travers une méta-analyse ayant inclus dix études portant sur des FE non traitées durant la grossesse [17]. Cependant, une étude rétrospective a mis en évidence un QI verbal plus faible chez les enfants de mères ayant au moins cinq crises tonico-cloniques généralisées pendant la grossesse [18].
4. Complications obstétricales et
périnatales chez la femme épileptique
Une étude de cohorte menée en Suède entre 1997 et 2011 a analysé les risques de complications périnatales chez 1.429.652 parturientes dont 5.373 étaient des FE [19]. Par rapport aux femmes non épileptiques (FNE), les FE présentaient un risque accru de complications telles que la pré-éclampsie, les infections, le décollement placentaire et l’accouchement prématuré.
Une autre étude rétrospective menée aux États-Unis entre 2007 et 2011 ayant porté sur 69.385 FE et 20.449 532 FNE a mis en évidence un risque accru de complications obstétricales notamment la pré éclampsie (OR: 1,59 IC 95%: 1,54-1,63), l’accouchement prématuré (OR: 1,54 - IC 95%: 1,50- 1,57), et la mort in utero (OR: 1,27 - IC 95%: 1,17- 1,38) [20]. Par conséquent, un suivi rigoureux et une collaboration multidisciplinaire étroite entre obstétricien, neurologue, réanimateur et pédiatre s’imposent chez la FE durant la grossesse.
5. Comorbidités chez la femme épileptique
Les troubles psychiatriques sont deux à trois fois plus fréquents chez les épileptiques par rapport à la
population générale. Il s’agit notamment de troubles de l'humeur, anxiété, dépression et idées suicidaires [21]. Ces troubles doivent être dépistés et traités par l'obstétricien en collaboration avec le psychiatre.
Certaines molécules AE connues pour aggraver les troubles psychiatriques telles que le Lévétiracétam doivent être évitées chez les FE ayant des antécédents de troubles psychiatriques [22].
Une autre notion à ne pas méconnaitre est la modification du métabolisme osseux occasionnée par les AE et qui peut être responsable d’ostéopénie pouvant majorer le risque de fracture à la moindre chute lors d’une crise. De ce fait, une supplémentation en calcium et vitamine D s’avère nécessaire chez les FE durant la grossesse [23].
6. Mortalité chez la femme épileptique
Durant la grossesse, le risque absolu de mortalité chez la FE est assez faible, estimé à 0,1% [20]. Ce risque est décuplé en cas d’épilepsie réfractaire [24].
Lorsque les causes de décès sont analysées, la majorité est liée à des crises ou à une mort subite inattendue (SUDEP pour sudden unexpected death in epilepsy) [24].
7. Malformations congénitales liées à l’exposition aux antiépileptiques in utero
L’implication des AE dans la survenue de malformations congénitales majeures est reconnue depuis plus de 50 ans [25]. La plupart des données sur la tératogénicité des antiépileptiques proviennent d'études observationnelles car les essais cliniques randomisés n'ont pas leur place sur des sujets humains [26]. Deux revues systématiques récentes conviennent qu’en monothérapie, le risque le plus élevé est associé au Valproate de sodium et le plus faible à la Lamotrigine et au Lévétiracétam [27,28].
Par ailleurs, les registres prospectifs qui ont documenté des grossesses chez des FE sur 20 ans ont fourni des données très utiles [29-33]. Ainsi, une étude de cohorte prospective longitudinale basée sur l'EURAP a évalué la tératogénicité de plusieurs antiépileptiques à différents dosages [34]. Cette étude a colligé 7.555 grossesses entre juin 1999 et mai 2016. Le taux de malformations congénitales majeures était de 10,3% pour le Valproate de sodium,
Page 44 of 51 6,5% pour le Phénobarbital, 6,4% pour la Phénytoïne,
5,5% pour la Carbamazépine, 3,9% pour le Topiramate, 3,0% pour l'Oxcarbazépine, 2,9% pour la Lamotrigine et 2,8% pour le Lévétiracétam [34].
Le NAAPR qui a recruté plus de 3.000 parturientes sous AE en monothérapie a rapporté des taux élevés de malformations congénitales majeures avec le Valproate de sodium (9,3%), suivi du Phénobarbital (5,5%), du Topiramate (4,2%), de la Carbamazépine (3 %), de la Phénytoïne (2,9%), du Lévétiracétam (2,4%) et de la Lamotrigine (2,0%) [30].
Par ailleurs, dans les données collectées auprès du UK Epilepsy & Pregnancy Register sur 3607 cas, le taux de malformations congénitales majeures était estimé à 4,2%. Ce risque était plus élevé pour les fœtus exposés à la polythérapie (6,0%) par rapport à la monothérapie (3,7%). Le taux de malformations était de 6,2% pour le Valproate, 2,2% pour la Carbamazépine et 3,7% pour la Phénytoïne. Ainsi, les trois registres confirment le risque le plus élevé avec le Valproate de sodium et le plus faible avec la Lamotrigine et le Lévétiracétam.
Sur la base des registres de grossesse individuels, le risque de malformations congénitales a été analysé par rapport à la dose. Tous les registres ont révélé des risques doses-dépendants pour le Valproate de sodium, avec des seuils allant de 500 mg/jour pour le NAAPR, 600 mg/jour pour le UK-Ireland register et 650 mg/jour pour l’EURAP.
Les données de l'EURAP plaident également en faveur d’un effet dose-dépendant pour la Carbamazépine, la Lamotrigine et le Phénobarbital, tandis que le registre UK-Irland n’a confirmé la dose- dépendance que pour la Carbamazépine [30-33].
La polythérapie a toujours été considérée comme associée à un risque tératogène plus élevé par rapport à la monothérapie [28,35]. Cependant, des études plus récentes indiquent que le type d’AE inclus dans la polythérapie est plus important que le nombre d’AE en association. Lorsque les données de différents registres sur des combinaisons de médicaments spécifiques ont été comparées, il était clair que l'inclusion du Valproate dans n’importe quelle polythérapie était significativement associée à la survenue de malformations congénitales [36,37].
Les malformations congénitales sont polymorphes et diffèrent selon le type d’AE utilisé. Une méta-analyse
groupée de 32 études de cohortes prospectives a révélé une prévalence particulièrement élevée de malformations cardiaques avec les barbituriques, et une prévalence élevée d'anomalies du tube neural et d'hypospadias avec le Valproate de sodium [38]. Les mêmes résultats ont été rapportés par deux méta- analyses récentes [28,39]. La monothérapie par Topiramate a été associée à un risque accru de fente labio-palatine [28,40,41], un risque qui semble dose- dépendant [42].
Selon l'EURAP, les habitudes de prescription des AE pendant la grossesse ont connu un bouleversement durant les 15 dernières années ; les neurologues semblent privilégier la Lamotrigine et le Lévétiracétam au détriment du Valproate et de la Carbamazépine [43]. Ces nouvelles modalités de prescription ont été à l’origine d’une réduction du taux de malformations congénitales majeures de 27%
[43].
8. Troubles neurocognitifs liés à l’exposition aux antiépileptiques in utero
Des études animales et humaines démontrent que l'exposition prénatale au Valproate de sodium entraine des troubles du développement cérébral. Les enfants exposés au Valproate in utero courent un risque accru de retard du développement pendant la petite enfance [44,45] et de réduction du QI et d'autres fonctions cognitives pendant les années préscolaires [46-48]. À l'âge scolaire, le QI est réduit de 7 à 11 points avec des capacités inférieures à la moyenne chez 20 à 40% des enfants exposés au Valproate [49-52]. D'autres performances cognitives telles que la mémoire, l'attention et le langage se sont également révélées plus faibles par rapport aux témoins nés de mères non épileptiques et aux enfants exposés à d'autres AE [49,50,52,53]. Par ailleurs, il a été démontré que l’exposition au Valproate in utero avait un impact sur les résultats scolaires à la fin du primaire et au même début du cycle moyen [54] avec majoration des troubles d'apprentissage [55]. Une association entre l'exposition prénatale au Valproate et les troubles du spectre autistique a également été décrite [56,57], de même que le trouble de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité [18,47,56,58].
Ces risques sont dose-dépendants bien que de faibles doses de Valproate <400 mg/jour ont été associées à une diminution du QI verbal et à un besoin accru d'assistance éducative [18,46,50-52].
Page 45 of 51 Les enquêtes sur le développement neurocognitif du
nourrisson exposé à la Carbamazépine in utero ont mis en évidence des niveaux de développement globalement comparables à ceux des témoins [51]. A l’âge scolaire, le QI des enfants exposés à la carbamazépine in utero est plus élevé par rapport à celui des enfants exposés au Valproate [18, 48, 50] et comparable à celui des enfants exposés à la Lamotrigine [48, 50,52,59].
Les enfants exposés à la Phénytoïne in utero auraient un QI plus élevé que ceux exposés au Valproate et un QI comparable à celui des groupes exposés à la Carbamazépine ou à la Lamotrigine [46-48,50,51,60- 62].
Pour l'Oxcarbazépine, aucune association avec les troubles du spectre autistique n'a été identifiée [57] et les performances cognitives ne diffèrent pas de celles des témoins [54].
Le développement neurocognitif des enfants exposés in utero à la Lamotrigine semble meilleur par rapport aux enfants exposés au Valproate en termes de QI, de mémoire et de compétences verbales [44,46,50,63].
Les enfants danois exposés in utero à la Lamotrigine avaient des résultats comparables en mathématiques par rapport aux enfants témoins [54]. En revanche, l'étude norvégienne MoBa a rapporté des compétences linguistiques et sociales plus faibles à 36 mois [45]. Chez les enfants exposés à la Lamotrigine, le risque de développer des troubles du spectre autistique est faible [56,57], mais une étude récente a rapporté une accentuation de certains troubles du comportement [64].
L’exposition au Lévétiracétam ne semble pas influencer le développement cognitif précoce ni le QI à l'âge scolaire [53,65,66]. Par ailleurs, aucun effet dose-dépendant n'a été observé quel que soit âge.
Durant la dernière décennie, la Lamotrigine et le Lévétiracétam sont devenus les AE les plus couramment utilisés chez la FE durant la grossesse [67,68]. Ces deux molécules présentent des modifications pharmacocinétiques marquées pendant la grossesse, ce qui peut réduire l'exposition du fœtus.
Il serait intéressant d’étudier leurs effets après ajustement des taux sanguins.
9. Supplémentation en acide folique
Dans le cadre de la prévention des malformations congénitales majeures, les données sur l’efficacité de la supplémentation en folate ne sont pas concluantes.
Les rapports des registres prospectifs de grossesses n'ont démontré aucune association significative entre l'utilisation de folate et la diminution du risque de malformations [33,69]. Néanmoins, l'étude prospective NEAD (The Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) a montré une amélioration des scores de QI chez les enfants de six ans de femmes épileptiques qui ont commencé l’acide folique avant la conception [50]. Dans l'étude norvégienne MoBa, la supplémentation en folate et une concentration plasmatique plus élevée de folate au début de la grossesse ont été associées à une réduction du risque de symptômes de l'autisme à l'âge de trois ans chez les enfants de femmes prenant des antiépileptiques [70]. En outre, il a également été démontré que la supplémentation en folate était associée à une réduction du risque de retard du langage [71]. A l’heure actuelle, il n’existe aucun consensus définissant la dose efficace d’acide folique. Dans la population générale, la dose recommandée est de 0,4 mg/jour [72]. Le fait que certains antiépileptiques peuvent interférer avec le métabolisme de l’acide folique suggère que des doses plus élevées de ce dernier pourraient être nécessaires.
Certains auteurs recommandent de commencer l’acide folique à raison de 5 mg par jour, au moins trois mois avant la grossesse, et de garder la même dose jusqu’à l’accouchement [73,74].
10. Accouchement
Les FE ont un faible taux de complications à l’accouchement mais ce dernier est le plus souvent déclenché ou par césarienne [75]. Ceci témoigne probablement de la crainte des obstétriciens de la survenue d’une crise lors du travail. Néanmoins, les résultats du registre EURAP montrent que le risque de survenue de crise n’est pas plus élevé durant l’accouchement par rapport à la période gestationnelle. Par conséquent, il n’y a aucune recommandation pour préconiser un accouchement déclenché ou par césarienne chez la FE. En l’absence d’une contre indication obstétricale, l’accouchement par voie basse est tout à fait conseillé et la péridurale fortement recommandée. Si la patiente recevait des
Page 46 of 51 inducteurs enzymatiques, le nouveau-né doit être
supplémenté en vitamine K à la dose de 2 mg par voie orale ou intramusculaire.
11. Allaitement
La quantité d’AE qui passe dans le lait maternel est très faible par rapport aux niveaux d’exposition in utero. Cependant, l’immaturité du système enzymatique du nouveau-né favorise l’accumulation des AE surtout en cas de prématurité et expose le nouveau-né à un risque majeur de toxicité [76]. Ce risque demeure insignifiant lorsque les doses journalières reçues par les enfants nés à terme sont inférieures à 10% des doses pédiatriques recommandées [77].
Une étude norvégienne n'a identifié aucun trouble neurodéveloppemental chez les enfants de trois ans allaités par des mères sous AE [78]. Par ailleurs, dans l'étude NEAD, les enfants allaités au sein avaient un QI plus élevé à six ans par rapport aux enfants qui n'ont pas été allaités [79,80].
La décision d’allaitement est donc individuelle, prise conjointement en accord avec la mère, le neurologue et le pédiatre. Elle tiendra compte du terme de l’accouchement (non recommandé chez le prématuré), des AE prescrits (déconseillé en cas de polythérapie ou de médicaments fortement sédatifs).
12. Recommandations pour une prise en charge optimale de l'épilepsie pendant la grossesse
- Il convient d’aborder systématiquement la question de la grossesse chez toute femme épileptique en âge de procréer, et d’insister sur la nécessité de programmer la grossesse une fois le désir exprimé.
- Il faut fournir aux futurs parents l’information la plus complète possible en fonction des connaissances actuelles basées sur les registres de grossesse.
- La plupart des FE peuvent concevoir et avoir des enfants en bonne santé avec une prise en charge optimale, mais elles courent un risque de développer des complications en raison desquelles elles doivent bénéficier d’un suivi régulier [81].
- Si un changement de traitement est envisagé, il doit être effectué environ une année avant une grossesse planifiée pour pouvoir évaluer son efficacité avant la conception. L'objectif de la révision du traitement est d'établir, avant la conception, la dose minimale efficace du médicament AE approprié, si possible en monothérapie, et de documenter sa concentration plasmatique [26].
- Si le sevrage en AE n’est pas envisageable, la possibilité d’une réduction du nombre de médicaments AE doit être étudiée.
- Afin de réduire le risque de malformations congénitales majeures, il est essentiel de supplémenter la femme épileptique en acide folique à raison de 0,4 mg/jour et ce trois mois avant la conception et durant toute la période gestationnelle [82].
- La clairance de certains antiépileptiques tels que la Lamotrigine et le Lévétiracétam augmente considérablement pendant la grossesse exposant au risque de recrudescence des crises. Ceci impose des dosages plasmatiques itératifs et réguliers des médicaments AE avec si possible un référentiel pré- grossesse. Une surveillance rigoureuse des taux plasmatiques de ces médicaments doit être envisagée [82].
- Le Valproate de sodium est associé au risque le plus élevé de malformations congénitales majeures et de troubles neurocognitifs que ce soit en mono- ou en polythérapie. Par conséquent, il ne doit pas être considéré comme traitement de première ligne chez la femme épileptique en âge de procréer.
- Le Lévétiracétam et la Lamotrigine semblent des options comparativement plus sûres [83].
- Malgré la légère augmentation du risque de malformations fœtales associées aux AE, les femmes devraient être encouragées à suivre strictement le traitement pendant la grossesse.
- Il est important d'exclure toute anomalie anatomique grâce à un suivi obstétrical avec pratique d’échographies régulières surtout durant le premier trimestre [75].
- La plupart des FE ont généralement un accouchement par voie basse, et le mode d'accouchement peut être décidé en fonction des indications obstétricales plutôt que de l'épilepsie elle- même [84].
Page 47 of 51 - L’allaitement n’est pas recommandé en cas de
polythérapie ou de médicaments fortement sédatifs. Il est déconseillé chez le prématuré.
Conclusion
La prise en charge de l’épilepsie chez la femme enceinte commence bien avant la conception. Le rôle du médecin traitant est d’instaurer un traitement antiépileptique optimal chez toute femme en âge de procréer. Le choix du traitement s’orientera vers les médicaments ayant le plus faible risque tératogène.
Le Valproate de sodium devrait être évité chez la patiente épileptique en âge de procréer car il est associé au risque le plus élevé de malformations congénitales et de troubles neurocognitifs.
Cependant, la grossesse en elle même peut accentuer la clairance de certains médicaments antiépileptiques entrainant une recrudescence des crises, d’où l’intérêt de faire des dosages plasmatiques régulièrement tout au long de la grossesse afin d’ajuster les posologies de façon à réduire la fréquence des crises. La monothérapie doit être privilégiée aux doses minimales efficaces pour éviter les effets délétères du traitement sur le fœtus en développement. Il est d’usage de supplémenter la parturiente en acide folique afin de réduire les risques de malformations congénitales majeures.
Conflits d’intérêt
L’auteure déclare n’avoir aucun lien d’intérêt
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