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Déclarations concernant les conflits d’intérêts des auteurs et les financements des directives en anesthésiologie

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Academic year: 2022

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Texte intégral

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Thesis

Reference

Déclarations concernant les conflits d'intérêts des auteurs et les financements des directives en anesthésiologie

WYSSA, Damien

Abstract

Ce travail s'intéresse à la description des conflits d'intérêts (COI) des auteurs et des sponsors des directives (« guidelines ») publiées dans la littérature anesthésiologique. Une directive doit aider les médecins dans leur prise de décision, en se basant sur le meilleur niveau de preuves cliniques. Il est capital que ses auteurs soit objectif et indépendant. Les COI sont de plus en plus fréquemment déclarés, mais l'absence de mesures prises afin de limiter leur impact sur les recommandations émises lorsqu'ils sont présents est critiquée. Nous avons analysé la forme et le contenu des déclarations de COI des auteurs et des sponsors dans les directives parues dans 10 journaux d'anesthésiologie, pendant 12 ans. Les déclarations des COI sont présentes dans environ 50% des directives publiées, peu décrivent la nature et l'influence potentielle des COI sur les recommandations de la directive. Peu de mesures de gestion des COI sont reportées.

WYSSA, Damien. Déclarations concernant les conflits d'intérêts des auteurs et les financements des directives en anesthésiologie. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2021, no. Méd. 11045

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:150862 URN : urn:nbn:ch:unige-1508624

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:150862

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Section de médecine clinique Département d’anesthésiologie

pharmacologie, soins intensifs et urgences Service d’anesthésiologie

Thèse préparée sous la direction du Professeur Martin R. Tramèr et de la Dre Nadia Elia, PD

Déclarations concernant les conflits d’intérêts des auteurs et les financements des directives

en anesthésiologie

Thèse

présentée à la Faculté de médecine de l’Université de Genève

par Damien WYSSA originaire de Corseaux (VD)

Thèse n° 11045 Genève

2020

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RESUME

Une directive (angl. guideline) a pour but d’aider les médecins dans leur prise de décision, et est rédigée sur la base du meilleur niveau de preuves issues de la recherche. Un tel document pose donc les questions capitales de l’objectivité et de l’indépendance de ses auteurs. Les conflits d’intérêts (angl. conflicts of interest = COI) dans le domaine de la recherche font l’objet d’une attention grandissante depuis plusieurs années. S’il est vrai que les COI sont de plus en plus fréquemment déclarés, certains ont critiqué l’absence de mesures prises afin de limiter leur impact potentiel sur les recommandations émises. Par ailleurs, il existe peu

d’études s’intéressant à la forme et au contenu des déclarations de COI des auteurs et des sources de financement des directives.

Au cours de cette étude, 110 directives parues dans 10 journaux d’anesthésiologie, sur une période de 12 ans, ont été examinées. Si des COI des auteurs étaient déclarés dans environ la moitié des directives analysées, peu décrivaient la nature des COI et leurs influences potentielles sur les recommandations émises par la directive. Quant aux mesures prises afin d’éviter le possible impact de ces COI sur les recommandations, elles restent un phénomène rarement rapporté.

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TABLE DES MATIERES

RESUME ... 2

TABLE DES MATIERES ... 3

REMERCIEMENTS ... 5

PRESENTATION ... 6

DECLARATION DE CONFLIT D’INTERET ... 7

INTRODUCTION ... 8

Définitions ... 8

Conflits d’intérêts dans la vie de tous les jours ... 9

Conflits d’intérêts en médecine ... 10

Conflits d’intérêts dans la pratique médicale ... 10

Conflits d’intérêts dans la recherche médicale ... 12

Conflits d’intérêts dans les directives ... 15

Gestion des conflits d’intérêts dans les directives ... 19

Neutralité, abstention et indépendance ... 19

Déclarations généralisées ... 21

Contenu des déclarations ... 21

L’ETUDE ... 23

Methods (English) ... 23

Reporting ... 23

Objectives ... 23

Study design ... 24

Inclusion criteria ... 24

Setting ... 25

Data extraction ... 25

Variables ... 25

Bias ... 26

Study size ... 26

Statistical methods ... 26

Results (English) ... 27

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Selection of guidelines and descriptive data ... 27

Primary outcomes ... 27

Synthèse ... 30

Résultats principaux de l’étude ... 30

Ce que cette étude apporte ... 30

Forces de l’étude ... 31

Limitations de l’étude ... 31

Agenda de recherche ... 32

Conclusions ... 33

BIBLIOGRAPHIE ... 35

TABLEAUX ET FIGURES ... 40

Figure 1. Flowchart or retrieved and eventually analysed guidelines ... 40

Figure 2. Disclosures of conflict of interests of panel members and chairs and sponsorship of guidelines. COI: conflict of interest ... 41

Table 1. Degrees of quality of reporting of conflicts of interest. ... 42

Table 2. Trends of reporting of conflicts of interest and funding over time. ... 43

Box 1. Matrice de déclarations idéales de conflit d’intérêt. ... 44

Table S1: Included guidelines, according to journal ... 45

Table S2. Reporting of disclosed COI and sponsors according to year of publication ... 54

References of analysed guidelines (grouped by journal)... 55

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REMERCIEMENTS

Je remercie chaleureusement toutes les personnes qui m’ont aidé pendant l’élaboration de ma thèse et notamment mon directeur de thèse Monsieur le professeur Martin R. Tramèr, pour son intérêt, son soutien, sa disponibilité et ses conseils durant la rédaction de ma thèse.

Je remercie également la doctoresse Nadia Elia, co-directrice de thèse, pour sa participation, sa patience, ses conseils et son inestimable supervision.

J’aimerais également remercier Mme Bridget Benn pour ses précieuses corrections pour l’édition anglophone de l’article à la base de cette thèse.

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PRESENTATION

Cette thèse est composée d’une première partie « Introduction », rédigée en français, qui définit les conflits d’intérêts, présente la méthode qui sous-tend l’élaboration des directives et recommandations dans la littérature médicale, fait le lien entre les conflits d’intérêts et les directives, et discute les enjeux et dangers potentiels des conflits d’intérêt dans ce contexte.

La deuxième partie de la thèse, intitulée « L’étude », présente une étude originale, menée par le doctorant, qui avait comme but d’étudier systématiquement les conflits d’intérêts dans des directives dans la littérature anesthésiologique. Les chapitres « Methods » et « Results » de cette deuxième partie sont rédigés en anglais, et sont issus d’un article publié dans un journal à politique éditoriale : Wyssa D, Tramèr MR, Elia N. Reporting of conflicts of interest and of sponsorship of guidelines in anaesthesiology. A cross-sectional study. PLoS One 2019 Feb

27;14(2):e0212327. Le chapitre « Synthèse », rédigé en français, clôt la deuxième partie.

A la fin de la thèse se trouvent la Bibliographie, ainsi que les différents Tableaux et Figures illustrant cette thèse.

Les données de la publication «Wyssa et al, PLoS One 2019 Feb 27; 14(2):

e0212327», ont été présentées sous la forme d’un poster au 8th Peer review congress à Chicago/US en octobre 2017, à l’Euroanaesthesia Congress à

Copenhague/DK en juin 2018, et enfin lors du congrès annuel de la SSAR (Société Suisse d’Anesthésiologie et de Réanimation) à Interlaken en novembre 2018 où la présentation a été récompensé par le deuxième prix « Pfizer ».

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DECLARATION DE CONFLIT D’INTERET

Le Professeur Tramèr, directeur de cette thèse, est le rédacteur en chef du European Journal of Anaesthesiology, et la Dre Nadia Elia, co-directrice de cette thèse, fait partie également du comité de rédaction du European Journal of Anaesthesiology, journal qui fait partie de ceux sélectionnés pour ce travail. Tous deux sont également auteur de la publication «Wyssa et al, PLoS One 2019 Feb 27;14(2):e0212327», qui a servi comme base de cette thèse.

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INTRODUCTION

Ce travail s’intéresse à la manière dont sont décrits les conflits d’intérêts (angl.

conflict of interest = COI) des auteurs et les sources de financement des directives (angl. guidelines) publiées dans la littérature anesthésiologique.

Définitions

En 2009 le US Institute of National Academies proposait la définition suivante d’un COI: «Un conflit d’intérêt est un ensemble de circonstances où un intérêt secondaire risque d’influencer un jugement professionnel ou des actions concernant un intérêt primaire».1 Il n’existe pas de liste exhaustive de ce qui doit être considéré comme un COI. Certains COI sont plus évidents que d’autres. On peut les catégoriser en deux groupes : les COI financiers (directs) ou non financiers, par exemple académiques (indirects).

Conflits d’intérêts financiers

Les COI financiers, dans le cas d’une étude scientifique, surviennent lorsqu’un des auteurs et/ou un sponsor (l’entité qui finance l’étude) pourrait percevoir un bénéfice matériel, ou un gain financier, en fonction des résultats de l’étude.2–4 Dans le cadre de l’anesthésie, imaginons le cas factice d’une étude démontrant la supériorité de l’anesthésie locorégionale (ALR) au détriment de l’anesthésie générale dans un type d’opération précis, et imaginons que cette étude soit financée par une entreprise commercialisant des dispositifs d’ALR. L'étude peut alors engendrer une augmentation de l’utilisation de dispositif d’ALR, entrainant alors un gain financier pour l’entreprise qui finance cette étude et commercialise le produit. Il existe alors un COI direct.

Conflits d’intérêts non financiers

Bien que les COI financiers soient faciles à conceptualiser, de récentes

préoccupations ont porté sur les COI dits « non financiers »4. Un exemple de COI non financier serait celui d’une personne qui, après avoir fait carrière en publiant

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une multitude d’articles décrivant la supériorité d’une méthode particulière dans un domaine spécifique, est appelée à donner à élaborer une nouvelle étude

concernant cette méthode.

En reprenant l’exemple précédent, imaginons que l’investigateur principal de l’étude fictive précédente ait basé sa carrière sur la promotion de l’anesthésie locorégionale (ALR). Il se peut donc que lors de l’élaboration de la méthodologie d’une nouvelle étude comparant l’ALR et l’anesthésie générale, cette personne soit tentée, même inconsciemment, de prévoir un design d’étude qui favoriserait la technique d’ALR. L’investigateur principal présente un COI indirect.

Imaginons encore que cet investigateur soit également à la tête d’un service d’anesthésiologie universitaire. On peut supposer que, dans le cursus de formation des médecins de son service, l’ALR soit promue par des recommandations

institutionnelles. Il s’agirait également d’un COI indirect.

Conflits d’intérêts dans la vie de tous les jours

Les COI existent dans divers domaines. Par exemple, un politicien qui aurait des relations d’ordre financier avec des entreprises privées, inquièteraient la population en raison de l’influence que ces relations pourraient avoir sur la prise de décision de ce politicien. Les COI en politique peuvent aussi être du type « indirect » lorsqu’ils se rapportent à du népotisme par exemple. Qu’ils soient directs ou indirects, il n’est pas rare que de tels COI touchant une personnalité politique mène à sa démission.

Autre exemple, dans le commerce cette fois. Le vendeur chargé de conseiller ses clients sur les produits proposés dans son enseigne présente un COI d’ordre financier s’il est payé à la commission, car il aura tendance à valoriser les produits les plus chers. Il serait dès lors important que l’acheteur soit au courant du type de contrat liant le vendeur à son entreprise.

Étonnamment, alors que les sanctions peuvent être, théoriquement, assez sévères lorsque des COI sont découverts dans le domaine de l’industrie ou de la politique, avec, dans certains pays, un arsenal de lois anticorruptions,4 dans le domaine

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médical, les COI sont souvent confinés à une déclaration discrète, en bas de page, sans conséquence aucune.5,6

Conflits d’intérêts en médecine

Les COI dans le domaine médical sont pourtant omniprésents. Ils peuvent exister au niveau du médecin praticien, dans l’exercice de son métier, mais également dans la recherche médicale et toucher les auteurs d’études.

Conflits d’intérêts dans la pratique médicale

Dans l‘exercice pratique de la médecine, les COI touchant les médecins peuvent se manifester de différentes manières.

Premièrement, lorsqu’un médecin praticien reçoit des avantages de la part de l’industrie pharmaceutique (des cadeaux, des remboursements de frais de

déplacement, une invitation à un congrès, par exemple), ce médecin sera dès lors plus enclin à prescrire à ses patients un médicament produit par cette entreprise plutôt qu’un autre produit, d’une entreprise différente, indépendamment d’autre facteurs tels que l’efficacité ou les coûts.7

Ces COI directs, longtemps omniprésents parmi le corps médical, ont suscité une certaine inquiétude qui a mené à la promulgation en 2010 du « Sunshine Act » aux États-Unis.8 Le Sunshine Act rend accessible les déclarations concernant les liens entre les médecins praticiens et les entreprises pharmaceutiques, au travers d’une base de données publique. La base de données contient cependant uniquement les déclarations faites par les médecins établis sur le sol américain, et ne concerne pas le domaine de la recherche. Cette base de données a permis néanmoins la

réalisation de plusieurs études sur les COI dans le domaine médical.8–10

Par exemple, une étude réalisée en 2018 a étudié la présence de COI dans le comité de conseil des médicaments de la Food and Drug Administration (FDA) qui est l’autorité responsable, aux États-Unis, d’accepter ou d’interdire la mise sur le marché américain d’un nouveau médicament. Cette étude a révélé qu’une proportion importante des membres de ce comité possédaient des COI.10

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Le comité de conseil des médicaments de la FDA est composé de représentants des entreprises pharmaceutiques, de membres issus du domaine médical, de

représentants des consommateurs et de patients, ainsi que des employés fédéraux de la FDA sur lesquels repose la décision finale d’approuver, ou non, la

commercialisation d’un traitement aux États Unis.

Dans cette étude, les auteur ont montré que la proportion des membres de ce comité ayant des COI, allait de 19% pour les représentants des patients et des consommateurs à 92% pour les représentants d’entreprises pharmaceutiques.10 Seuls les employés fédéraux de la FDA déclaraient n’avoir aucun COI au moment de la réunion. Toutefois, l’étude révèle qu’une proportion importante d’entre eux (environs 60%) aurait trouvé un emploi dans une entreprise pharmaceutique après avoir quitté leur poste à la FDA, laissant imaginer que les décisions émises par les employés fédéraux auraient pu être influencées par une sorte de « promesse d’emploi ». Cet exemple montre comment un COI, au niveau d’un comité de la FDA, va finalement avoir un impact sur la pratique médicale, les médecins américains prescrivant les médicaments autorisés par cet organisme. Si des COI interviennent en amont, ils influencent donc indirectement la pratique médicale.

Les COI dans le domaine médical et semblent cependant être tolérés d’une part par les médecins et d’autre part par la société. Des auteurs se sont interrogé sur ce phénomène et ont identifié certains facteurs semblant participer à la banalisation des COI dans le domaine médical.5 Dans cette étude les auteurs font un parallèle entre les COI dans le domaine de la politique et celui de la médecine, démontrant une inégalité de traitement. Selon eux la société semble mieux accepter les COI des médecins (en comparaison ceux des politiciens) du fait de l’image « positive » que la société accorde à cette profession. La banalisation des COI parmi les médecins, pourrait s’expliquer par différents paramètres. Premièrement, certaines sociétés médicales organisant des congrès ou édictant des directives bénéficient de financement par l’industrie pharmaceutique, offrant ainsi une grande visibilité de ces sponsors, et familiarisant peu à peu les médecins au cours de leur formation et de leur carrière à leur présence. Le second point concerne les étudiants en

médecine. Se basant sur une méta-analyse réalisée en 2011, il semble qu’une

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proportion importante des médecins en formation (40%) a déjà des liens financiers avec l’industrie pharmaceutique sous la forme de repas offerts lors de congrès, ou de matériel pédagogique offert. Cette méta-analyse nous apprend aussi que 8 études ont mis en évidence qu’un contact répété entre les étudiants et l’industrie pharmaceutique améliore la perception du monde pharmaceutique par les

étudiants. 13

Enfin le financement de certaines universités par des entreprise pharmaceutiques est un sujet épineux, qui nécessiterait une politique de gestion des COI rigoureuse afin de préserver une formation médicale indépendante de ces liens financiers.

Malheureusement en 2016, la prestigieuse université d’Harvard aux États Unis, a pris la décision, au contraire, d’assouplir sa politique de gestion des COI, envoyant ainsi un signal négatif quant à la prise de conscience des instances responsables de la formation des médecins à assurer une formation indépendante de l’industrie pharmaceutique.11

Conflits d’intérêts dans la recherche médicale

Afin de répondre au problème des COI existant dans le cadre de la recherche médicale, une mesure simple a rapidement fait son apparition, et une quasi- unanimité : la déclaration des conflits d’intérêts des auteurs d’articles médicaux.14 Si peu de personnes se sont publiquement opposées à la déclaration systématique des COI, certaines personnalités ont tout de même suggéré que ces mesures de déclaration de COI étaient trop lourdes et craignaient une stigmatisation des auteurs possédant des COI.15 En 2015, c’est le rédacteur en chef du New England Journal of Medicine qui critiquait ainsi les politiques de déclaration de COI en vigueur, les jugeant trop contraignantes et contre productives.16

D’un autre côté, un certain nombre de chercheurs appelle à améliorer la transparence ainsi que la gestion des COI dans la recherche médicale depuis de nombreuses années.2,17–20

Les COI en recherche, et leurs effets sur les résultats de ces recherches, ont été étudiés dans le cadre d’études sur les études cliniques. Il a été démontré que les conclusions d’études cliniques peuvent être biaisées lorsque ces dernières sont

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financées par l’industrie14,15 ou que les auteurs sont détenteurs de COI.22 Certains recommandent de favoriser l’inclusion d’auteurs sans COI, afin de diminuer ces influences.18

D’autre part, deux études publiées en 2018 (menées dans le domaine de l’hémato- oncologie et de la radio-oncologie) ont étudié la relation entre les soutiens

financiers (par l’industrie) des auteurs et le nombre de leurs publications. Ces

études ont révélé que les auteurs déclarant des liens avec l’industrie possédaient un nombre de publications plus importantes que les auteurs ne recevant pas de

soutien financier industriel.9,23 Des liens avec l’industrie peuvent donc avoir un impact sur la « productivité » d’un chercheur et booster sa carrière. Des chercheurs cherchant à rester compétitifs, dans un milieu académique qui donne une grande valeur au nombre de publications, seront alors tentés de nouer de telles relations afin de « survivre » plutôt que « périr », au risque de développer une dépendance vis-à-vis de l’industrie pouvant limiter leur marge de manœuvre quant aux sujets à étudier, ainsi que la publication des résultats.21,22 Une généralisation de cette tendance serait un risque pour l’indépendance de la recherche. On peut alors se demander si un durcissement des politiques de gestions des COI ne serait pas possible, voire souhaitable.2,15–17

La récente pandémie de coronavirus a permis de mettre en évidence certains COI en lien avec la recherche. Début mars, plusieurs pistes thérapeutiques ont été proposées afin de lutter contre cette nouvelle maladie du Covid-19. Une des propositions thérapeutiques rapidement devenue célèbre fut l’administration d’hydroxychloroquine promue par le Pr Raoult sur la base d’une étude menée sur un petit collectif de 26 patients. Cette étude suggérait que l’hydroxychloroquine permettait de diminuer la charge viral naso-pharyngienne après 6 jours de traitement.22 L’étude a rapidement fait l’objet de critiques méthodologiques importantes (faible taille d’échantillon, étude ouverte non randomisée,

méthodologie n’atteignant pas les standards actuels) à travers la communauté scientifique. Cependant, la bonne connaissance de la molécule et de ses effets secondaires, son faible coût, et la réputation du Pr Raoult ont participé à

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promouvoir son utilisation, et à l’inclure dans les directives cliniques de nombreux centres hospitaliers.

Rapidement, l’hydroxychloroquine est devenue très prisée, comme par exemple dans le canton de Vaud, où le médecin cantonal a ordonné le 22.3.2020 la

réquisition de tous les stocks de ce médicament. (Cf courrier du médecin cantonal du 22.3.202023)

Ce n’est qu’en juin 2020, que l’essai RECOVERY mené par le Royaume-Unis a mis en évidence l’absence de bénéfice clinique ou de réduction de la durée du séjour hospitalier après 28 jours de traitement par l’hydroxychloroquine par rapport au bras contrôle, menant au retrait de cette molécule du protocole de l’étude.24 L’article relatant l’étude du Pr. Raoult, mentionne que les auteurs ne possédaient

« aucun COI » et que l’étude a bénéficié de financement par 2 sources gouvernementale : l’Agence nationale de la recherche et « investissement d’avenir ».

Toutefois, il semble que le Pr. Raoult finance une bonne partie de ses recherches via une fondation qu’il a créé : « la fondation méditerranée infection », comme le révélait un article paru en 2017.25 La fondation en question a reçu des financements de la part des laboratoires Sanofi et Mérieux. Ces dernier sont responsables

respectivement de la commercialisation de l’hydroxychloroquine sous le nom de Plaquenil® et de la production de tests de dépistage pour le coronavirus.25 Si ces liens peuvent ne pas avoir influencé les résultats de l’étude du Pr Raoult, ils n’ont toutefois pas été mentionnés, ce qui est regrettable.

Un autre fait troublant est que la fondation « méditerranée infection » a publié, en mars 2020 sur la plateforme vidéo YouTube, une vidéo d’une interview du Pr.

Raoult, dans laquelle il met en avant sa « très grande expérience » de

l’hydroxychloroquine qu’il affirme avoir « utilisé et étudié pendant plus de 30 ans ».

Ceci révèle donc un COI indirect de type académique, qui n’a pas non plus été mentionné dans l’article en question.26

Il est intéressant de noter que la relative tolérance envers les COI dans le monde médical est partagée par les sujets de recherche, même si ces patients semblent

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s’intéresser de plus en plus aux relations entre le monde médical et

pharmaceutique. En effet des données suggèrent que jusqu’à 70% des patients disent vouloir être informés par la présence ou non de COI chez un chercheur qui leur propose de rejoindre une étude clinique.11 Par ailleurs, une autre étude, menée par l’American cancer patient, montre que même s’ils sont informés de la présence de financement direct des chercheurs, ou de l’étude elle-même par l’industrie, respectivement 82% et 75% des patients se disent prêt à participer à ces études.12 Il semble donc que la société se montre plus clémente devant les COI lorsque cela touche au milieu médical.

Conflits d’intérêts dans les directives

Les directives, ou recommandations, (angl. guidelines) ont pour but d’aider à la prise de décisions cliniques, idéalement en se basant sur le plus haut niveau de connaissances et de preuves scientifique.1 Pour leur rédaction, plusieurs experts du domaine se réunissent au sein d’une commission d’experts (angl. expert panel) afin d’édicter des recommandations sur la conduite à tenir dans une situation clinique particulière. Afin d’organiser et de superviser les discussions, un des membres est désigné « président » (angl. chairperson) de la commission d’experts.

Lorsque les premières directives ont commencé à être publiées à la fin du 20ème siècle,29 elles étaient développées avec des méthodes variées, dans différents pays, et avaient des présentations disparates. Parfois, un même sujet était couvert par plusieurs directives, dont les conclusions étaient divergentes, résultant en une perte de temps et de moyens importants29 et engendrant une certaine confusion pour les médecins praticiens.

Pour tenter de remédier à cela, un réseau supra national fut créé autour des directives et mena au développement d’organisations comme le Guidelines International Network (GIN) en 2002, puis l’année suivante à la création de l’instrument AGREE (Appraisal of Guidelines for REsearch and Evaluation)* ou

*https://www.agreetrust.org/

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encore à la formation de l’Institute of Medicine Committee on Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice pour en nommer quelques-unes.

Il a été démontré que les membres des commissions d’experts impliqués dans l’élaboration de directives ont, eux aussi parfois, des COI,15,30 et que ces COI sont souvent sous-déclarés.31,32 Toutefois, l’impact de ces COI sur les recommandations des directives n’a pas été formellement démontré à notre connaissance.33

Malgré cela, le sujet est sensible, et la présence de COI parmi les auteurs de directives a parfois mené à des sanctions comme le retrait de certaines de ces directives,34 ou donné lieu à des scandales judiciaires,35,36 comme par exemple le scandale autour des directives américaines portant sur la maladie de Lyme (borréliose).

Maladie de Lyme

C’est en 2006 que le procureur général du Connecticut a ordonné à la société américaine des maladies infectieuses (Infectious Diseases Society of America, IDSA) de revoir une directive portant sur la maladie de Lymeen raison du trop grand nombre de COI touchant ses auteurs, et de disfonctionnements dans le processus de développement de la directive. En effets, de nombreux auteurs possédaient des COI directs, comme des liens avec des entreprises développant des tests

diagnostiques, ou des vaccins contre la maladie de Lyme, mais aussi des activités d’expert consultant pour des assurances à propos de cette maladie. Cette affaire illustre également l’importance du choix d’un président de directive possédant un/des COI. En effet, le président du panel d’experts présentait de nombreux COI direct, ce qui aurait mené à la sélection d’experts favorables à son opinion sur la borréliose, en excluant des postulants ayant des avis divergeant sur la maladie, des membres d’associations de représentants des patients, ou encore en ne

considérant pas des documents contenant des preuves scientifiques dérangeantes lors des discussions.35

IOM (Institute of Medicine). 2009. Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice.

Washington, DC: The National Academies Press.

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Diabète de type 2 et maladie d’Alzheimer

Autre exemple, en France cette fois. En 2011, sous l’impulsion d’une organisation non gouvernementale (FORMINDEP), deux directives publiées par l’organisme national « Haute Autorité de Santé française » (HAS) ont été retirées sur décision du conseil d’État français, la plus haute instance juridique du pays. La première

directive traitait de l’utilisation des médicaments de la famille des glitazones (aujourd’hui retirés du marché français) dans le diabète type 2. La seconde édictait des recommandations sur l’utilisation des médicaments de la classe des

antagonistes des cholinestérases dans la maladie d’Alzheimer. FORMINDEP a dénoncé le processus de gestion des directives au conseil d’État, invoquant notamment une infraction à la loi nationale sur les COI ainsi qu’au règlement interne de la HAS. La cour s’est prononcée en 2011 concernant la directive sur le diabète de type 2 et a jugé que parmi les auteurs mandatés par l’État français pour rédiger la directive, quatre ont faillis à leurs obligations de remplir une déclaration publique de COI, et que les présidents des groupes de travail des directives

possédaient des COI « majeurs », sans toutefois préciser la nature des COI incriminés. Le conseil d’État a donc invoqué un risque de biais en raison d’un

manquement avéré de déclaration de COI chez les auteurs, et demandé le retrait de la directive.34 De plus, le conseil d’État a ordonné une enquête concernant toutes les directives rédigées par l’HAS depuis 2005, afin d’évaluer si les recommandations auraient pu être influencées par des COI. Par la suite l’HAS retirera spontanément sa directive concernant la maladie d’Alzheimer, la même année.

Maladie coronarienne

Plus récemment, c’est l’EACTS (European Association for Cardio-Thoracic Surgery§) qui a retiré son soutien à une directive qu’elle avait pourtant co-écrite en 2018 avec l’ESC (European Society of Cardiology**), suite à des révélations tardives concernant certains résultats d’une étude clinique utilisée pour la rédaction des

https://formindep.fr/

§ https://www.eacts.org/

** www.escardio.org

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recommandations.37,38 En effet cette directive était en grande partie basée sur un essai clinique, l’étude connue sous le nom d’EXCEL, publiée en 2016 dans le New England Journal of Medicine, dont l’objectif était de comparer, en cas de maladie de l’artère coronaire appelée « tronc commun », la chirurgie cardiaque ouverte avec pontage coronarien et la pose d’un stent. Cet essai randomisé décrivait des données concernant la mortalité ainsi que la survenue d’infarctus du myocarde et d’attaque cérébrale chez 2000 patients à trois ans de l’intervention, et les auteurs concluaient que la pose de stent n’était « pas inférieure » à la chirurgie cardiaque.

Cependant une enquête de la BBC (chaine de télévision britannique) a révélé, entre autres pratiques discutables, que certaines données de l’étude EXCEL démontraient un risque de mortalité d’environ 35% plus important lors de la pose de stent par rapport à la réalisation d’un pontage aorto-coronarien, et ces données n’avaient pas été publiées en 2016.37,38

L’étude EXCEL était financée par un fabricant de stent (Abott vascular) et avait publié une déclaration de COI des auteurs très détaillée, dans un document annexe de 102 pages.39 On pouvait y lire que les quatre principaux investigateurs de l’étude possédaient des COI. L’investigateur principal possédait pour sa part des COI directs avec environ 20 compagnies médicales, dont plusieurs fabriquaient du matériel nécessaire à la pose de stents.

Dans cette étude, la déclaration d’importants COI aurait pu éveiller des soupçons quant à sa fiabilité. Elle a pourtant servi de base à la rédaction d’une directive.

Ce récent scandale illustre l’exploitation sous-optimale des déclarations des COI, ainsi que leur caractère uniquement descriptif.

Prescription d’opiacés

Dernièrement, ce sont 2 directives concernant l’utilisation des opioïdes dans le cadre de douleurs chroniques publiées en 2011 et 2012 par l’OMS††, qui ont été retirées suite à la mise en évidence de l’influence d’une entreprise internationale produisant des opioïdes dans l’élaboration de ces directives. En effet, cette

††Organisation mondiale de la santé

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entreprise avait mené une campagne agressive à la fin des années 1990 aux États- Unis en faveur d’une augmentation des prescriptions d’opioïdes dans le cadre du traitement des douleurs chroniques. Cette campagne dénonçait « l’opiophobie », la réserve des médecins à prescrire des opioïdes par peur (infondée) d’occasionner une dépendance alors que moins de 1% de la population souffrant de douleur chronique, et traitée par des opioïdes, présentait des risques de dépendances.

Cependant aucune preuve scientifique des chiffres avancé n’a été publié.40 Par la suite un rapport déposé au congrès national des États-Unis a accusé la directive en question d’être une opération de marketing pour la compagnie Purdue, connue pour tenter de normaliser l’utilisation des opioïdes.

Quelques années plus tard, les États-Unis se retrouvent plongés dans une crise épidémique de dépendance aux opiacés responsable de la mort de dizaine de milliers d’américains chaque année (42’000 en 2016, plus de 50’000 en 2019).41 En aout 2019, pour la première fois depuis le début de l’épidémie de dépendance aux opiacés que traverse les États-Unis, un juge de l’Oklahoma a condamné la une autre compagnie pharmaceutique, Johnson & Johnson (J&J), à verser plusieurs millions de dollar en raison de sa participation à l’épidémie en question. Le juge a établi que la campagne menée par J&J était dangereuse et mensongère, et tiens pour responsable J&J de l’augmentation du taux d’addiction et de mort par abus de substance opioïdes.42

L’importance des COI dans les directives a motivé plusieurs groupes (dont le Guidelines International Network et l’Institute of Medicine) à rédiger des

recommandations sur ce sujet précisément, afin de garantir des recommandations intègres exemptes de biais liés aux COI des auteurs.1,17

Gestion des conflits d’intérêts dans les directives

Neutralité, abstention et indépendance

Les recommandations émises par l’Institute of Medicine et le Guidelines

International Network concernant la gestion des COI dans les directives traitent

(21)

principalement de 3 axes distincts : les COI du président de la directive, les COI des membres de la commission d’experts, et le(s) sponsor(s) de la directive.

Concernant le président de la directive, il est souligné l’importance que celui-ci soit neutre, et libre de tout COI. En effet le COI d’un président de directive peut

potentiellement biaiser la sélection des membres de la commission d’experts de la directive, en n’invitant que les experts connus pour soutenir un résultat donné.3 Schünemann et al., en 2015, proposent que la fonction de président soit idéalement remplie par un « méthodologiste » (sans COI),2 permettant ainsi l’élaboration de la directive de la manière la plus objective possible.

Concernant les membres du panel d’experts, l’Institute of Medicine et le Guidelines International Network prônent l’exclusion du processus d’élaboration de la directive tout professionnel détenteur de COI, lorsque cela est possible.1,29 Lorsque ce n’est malheureusement pas possible, les COI des professionnels concernés doivent au minimum être déclarés, et leur influence potentielle sur les recommandations de la directive doit être gérée par des mesures protectrices.43

Enfin, il est recommandé que les directives ne soient pas directement financées par l’industrie,44 et que si financement il y a, le sponsor d’une directive ne devrait pas influencer son contenu.43 Il est entre-autre nécessaire que l’absence ou la présence d’un sponsor d’une directive soit clairement décrite et accompagnée d’une

explication sur l’impact potentiel du sponsor sur les recommandations issues de la directive.1,45

Dans ses recommandations récentes, le Guidelines International Network a proposé que la manière de gérer les COI et de prendre les décisions dans le groupe soit décidée au début du processus de création de la directive, avant d’entreprendre les discussions spécifiques aux recommandations de la directive.1,45

Malgré ces recommandations claires, des études suggèrent que la gestion des COI lors de l’établissement de directives n’est toujours pas optimale, et appellent à des améliorations.2,15–17 Aussi de nouvelles préoccupations concernant les COI indirects dans les directives sont en train d’émerger. Certaines études suggèrent que les COI indirects pourraient également influencer les recommandations des directives de

(22)

manière insidieuse. En effet, comme ils concernent principalement des auteurs de directive qui sont des spécialistes influents et reconnus dans le domaine dont la directive fait l’objet, ces spécialistes pourraient influencer leurs pairs lors des discussions, et imposer leur avis sur les recommandations à fournir.2,3 Ces COI indirects méconnus doivent être mieux appréhendés.46

Déclarations généralisées

Il est certain que des auteurs spécialisés dans un domaine peuvent amener une expertise pertinente sur des sujets précis, tout en possédant des COI directs et/ou indirects. Ainsi, le recrutement de certains auteurs ayant des COI peut être

nécessaire. Le taux de déclaration des COI a fait l’objet de plusieurs études. En 2001, Papanikolaou et al. ont mis en évidence que sur 191 directives publiées entre 1994 et 1999, seules sept (4%) publiaient une déclaration de COI de leurs auteurs.47 Dans les années suivantes (de 2006 à 2016) des efforts ont été observés, avec une augmentation du taux de déclaration des COI avoisinant les 50% dans les

directives.48,49

D’autre part, si la sélection d’un panel d’auteurs entièrement libres de COI semble utopique, des directives dans lesquelles aucun des auteurs ne déclare pas de COI peuvent même être suspectes. Certaines études ont en effet émis de sérieux doutes quant à la véracité de l’absence de COI déclaré par certains auteurs.31,32

Malheureusement, la déclaration d’un COI ne supprime pas le biais potentiel dû au COI, c’est-à-dire son effet potentiel sur les recommandations de la directive8,50 et, bien que la déclaration des COI soit clairement une étape vers une meilleure transparence et mérite d’être reconnue, elle ne permet souvent pas de clarifier comment le COI déclaré a, ou aurait pu, influencer les recommandations.

Contenu des déclarations

Bien que le processus de gestion des COI lors de la préparation d’une directive soit relativement bien décrit aujourd’hui, peu d’auteurs se sont intéressés à évaluer si les déclarations, quand elles sont faites, sont compréhensibles pour les lecteurs et les utilisateurs de la directive. Par exemple, un auteur peut déclarer un lien avec

(23)

une entreprise pharmaceutique sans expliquer quel produit spécifique de cette entreprise est mis en avant dans la directive.

La compréhension d’une déclaration de COI dépend de plusieurs facteurs. Tout d’abord la déclaration se doit de rapporter des COI pertinents, donner une

explication concernant l’influence que le COI peut avoir sur les recommandations, mais cette déclaration doit également être visible, et accessible facilement.

Afin de garantir la clarté de la déclaration, l’idéal serait que seuls les COI pertinents pour la directive soient déclarés, afin d’éviter un surplus d’information rendant les déclarations incompréhensibles. Cependant il est difficile de définir la pertinence d’un COI. Schünemann et al. proposaient de répondre à cette question en

considérant un COI comme pertinent, si ce dernier influence les recommandations de la directive.2

La politique de gestion des COI du New England Journal of Medicine définit une valeur seuil de 10’000$ à partir de laquelle un COI (direct) serait « significatif » et nécessiterait l’exclusion de l’auteur.51 Définir une valeur monétaire seuil à partir de laquelle un COI est considéré comme pertinent a l’avantage d’être simple

d’application mais a de grand risque de ne pas être transposable aux différents contextes, pays d’origine des auteurs etc… Enfin cette pratique exclue par définition les COI indirect de la rubrique des COI pertinents.

À notre connaissance, seule une étude publiée en 2011 s’est intéressée aux explications données quant à l’influence potentielle des COI déclarés sur les recommandations, dans plus de 200 directives.52 Non seulement le taux de

déclaration de COI dans cette étude était faible (15%), mais une proportion encore plus faible de ces déclarations donnait des explications, dans les directives, sur le processus mis en place à des fins de gestion des COI.

Le manque de visibilité des déclarations des COI dans les directives, a également été observé par Hilda Bastian en 2006.53 Elle dénonçait notamment que certaines déclarations se retrouvaient parfois dans un paragraphe, à la fin de l’article, en petit, n’optimisant pas la clarté des déclarations de COI.

(24)

L’ÉTUDE

Dans notre étude‡‡, nous nous sommes intéressés à la manière dont les COI sont rapportés dans les directives publiées par les principaux journaux d’anesthésiologie.

Nous avons analysé l’accessibilité des déclarations, mais aussi la clarté du contenu de ces dernières. Pour cela, nous avons extrait les informations fournies dans les déclarations de COI des auteurs des directives, des présidents, ainsi que la présence ou l’absence de financement de la directive. Nous avons analysé si les COI déclarés étaient expliqués, et le cas échéant, si des mesures avaient été prises et décrites pour diminuer leur impact sur les recommandations. Sans tenter d’établir si ces mesures avaient vraiment été entreprises, nous avons voulus évaluer si ces informations avaient été rendues accessibles au lecteur.

Methods (English)

Reporting

We followed the STROBE recommendations for the reporting of cross-sectional studies.54 No ethical approval was required for this study.

Objectives

Our primary objectives were to describe the number (%) of guidelines that 1. Published the panel members’ COI disclosures

2. Did so in a distinct, clearly identified, paragraph

3. Reported, and described the potential impact COI of panel members on the guideline recommendations

4. Reported, and described the potential impact of the COI of the chair person on the guideline recommendations

‡‡Wyssa D, Tramèr MR, Elia N. Reporting of conflicts of interest and of sponsorship of guidelines in anaesthesiology. A cross-sectional study. PLoS One 2019 Feb 27;14(2):e0212327.

(25)

5. Reported and described the potential impact of a sponsor of the guideline on the recommendations

6. Described how the COI, when present, have been managed.


Our secondary objective was to examine reporting trends over time. 


Study design

This study was designed as a cross-sectional analysis of systematically searched guidelines published from January 2007 to June 2018 in ten leading anaesthesia journals.

Inclusion criteria

We used InCites Journal Citation Reports (Thompson Reuters) to identify the ten anaesthesia journals, excluding pain journals, with the highest impact factor (IF) in 2017. These were: Anesthesiology (IF 6.523), British Journal of Anaesthesia (6.499), Anaesthesia (IF 5.431), Regional Anesthesia and Pain Medicine (IF 4.382), European Journal of Anaesthesiology (IF 3.979), Anesthesia & Analgesia (IF 3.463),

International Journal of Obstetric Anesthesia (IF 3.404), Canadian Journal of Anesthesia (IF 3.377), Journal of Neurosurgical Anesthesiology (IF 3.238) and Minerva Anestesiologica (IF 2.693). We then searched in Medline (via Pubmed) for all guidelines that had been published in these journals between 1st of January 2007 and 30th of June 2018 using two search strategies. In the first search strategy, we used the criterion [name of the journal] and the filters “Guideline” or “Practice guideline”. In the second, we used the criterion [name of the journal] AND

(guideline [Title] OR guidelines [Title] OR consensus state- ment [Title]). We included reports with the term “guideline” or “consensus statement” in the title, or that were described as a “guideline” in the subtitle. We excluded guidelines on

methodological (for instance, statistical) topics. When a guideline on a given topic was updated every year, published in the same format and in the same journal, we included the latest update and excluded previous versions. When a guideline on a given topic was published as multiple articles in the same issue of a journal,

stratified according to the studied population for example, we examined all articles

(26)

but counted them as one unique guideline.

Setting

Searches were performed in July 2018 by one author and inclusion criteria were checked by a second author§§. Data were extracted from July to September 2018 by one author*** and were checked by another. Searches and access to guidelines were made through the library of the Medical Faculty of the University of Geneva,

Geneva, Switzerland.

Data extraction

We searched for specific keywords in the electronic document using the “Search for” tool in PDF documents. For example, to search for statements regarding sponsorship of a guideline, we used the keywords “funding”, “financial”, “sponsor”

or “support”. When none of the keywords was identified in the text, the complete guideline was read to make sure the information had not been missed.

Variables

From each included guideline, we extracted information regarding the name of the journal, year of publication, number of panel members, name of the chairperson, and sources of sponsorship of the guideline. Sponsorship was categorised into four categories: academic or institutional, medical society, industry, or mixed (more than one source of funding disclosed). We specifically checked the six items described in Table 1. Additionally, we considered that a detailed description was needed on how COI and potential bias due to sponsorship of the guideline were managed if at least one panel member, or the chairperson of the guideline, declared having a COI, or if the guideline had received sponsorship. If the information was lacking for one or more of these items (for example, panel members declared lack of COI, but there was no statement regarding sponsorship of the guideline) we considered that the need for a detailed description of how COI were managed was “unclear”. If it was

§§L’auteur de cette thèse

***L’auteur de cette thèse

(27)

explicitly reported that none of the panellists had any COI and that no funding had been received, we considered that a description of how COI were managed was not needed.

Bias

To limit bias in the selection of guidelines and data extraction, two authors separately performed the search strategies and the data extraction. Any discrepancy in data extraction was discussed with the third author until a consensual decision could be reached.

Study size

This investigation was designed as a descriptive study. There was no intention to search for associations. There was a pre-hoc assumption that the incidence of anaesthesia guidelines fulfilling all requirements of adequate reporting of COI would be low (<10%). In order to have results that may be generalisable to the entire field of anaesthesia, and to allow for examination of time trends, we decided to search in ten major anaesthesiology journals over a 12-year period.

Statistical methods

Categorical variables are described as numbers (percentages) and a summary proportion of each variable over the whole period of time is provided. For the time trend analyses, variables are reported stratified according to three periods of publication (2007–2010; 2011–2014; 2015–2018). For this analysis, we

dichotomised all six items described in Table 1 into two groups: Group 1 “best case”

and “adequate” reporting; Group 2 “ambiguous” and “worst case” reporting. We computed the odds of “best-case or adequate” versus “ambiguous or worst case”

reporting for each item, and we computed odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) comparing each time period with the baseline (2007–2010). We performed a similar analysis by using year of publication as a continuous variable.

All analyses presented are two-sided, alpha level was fixed at 5% and analyses were performed using STATA 15 (StataCorp, 4905 Lakeway Dr, College Station, Tx 77845, USA).

(28)

Results (English)

Selection of guidelines and descriptive data

Our two search strategies identified 463 references, of which we excluded 353 (Figure 1). We eventually analysed 110 guidelines (Table S1). They were published from January 2007 to June 2018; 92% (101/110) were freely accessible. The number of guidelines published per year varied from 6 to 15 (median 9). The median

number of panel members per guideline, including chairpersons, was 9 (interquartile range 7 to 13; min 1, max 34).

Primary outcomes

Accessibility of COI disclosures

Seventy of 110 guidelines (64%) reported COI disclosures of panel members in the published guideline and 40 (36%) did not. Of the 40 guidelines that did not, oneE15 published them on the journal’s website (freely accessible), oneE10 stated that disclosures were available “on request”, and anotherE18 published them on the journal’s website, but the Internet link was not available (Figure 2).

Format of published COI disclosures

Of the 70 guidelines that reported COI of panel members in the published report, 52 (74%) did so in a distinct paragraph. In 25 (36%), the paragraph was clearly identified and included the term “interest” (for example, “declaration of interest”,

“conflict of interest”, or “competing interest”), in 27 (39%), the disclosures were reported under various paragraphs labelled such as “acknowledgement” or

“appendix”, and in 18 (25%), the disclosures were not reported in a distinct paragraph, but were reported as a footnote on the title page.

Content of disclosures of COI of panel members, when reported in the published guideline

Of the 70 guidelines which published COI of panel members, 27 (38%) reported that all panel members were free of any COI, two (3%) reported presence of COI of at

(29)

least one panel member and described how the COI could have influenced the guideline’s conclusions, while 41 (59%) reported COI of panel members without further explanation (Figure 2).

Content of disclosures of COI of chairpersons, when reported in the published guideline

A chairperson could be identified in 50 of the 110 guidelines. Among the 70 guidelines reporting on COI in the published report, a chairperson could not be identified in 38 (54%), the chairperson reported having no COI in 16 (23%), and reported having COI but provided no description of the potential impact of the COI on the guideline’s recommendations in 14 (20%). In one (1%), the chairperson reported COI and described their potential influence on the guideline

recommendations. In another (1%), the chairperson did not report on presence or absence of COI (Figure 2).

Content of disclosures of the sponsor of the guideline

Forty guidelines reported on presence or absence of a sponsor in the published guideline. Of these, 12 (30%) reported that there was no sponsor, 24 (60%)

reported having received sponsorship but did not provide any explanation on how the sponsor may have influenced the recommendations, and four (14%) reported that the sponsorship was received but that it had no impact on the

recommendations. Of the 28 guidelines reporting sponsorship, 17 (61%) declared sponsor from a medical society, five (18%) from academic or institutional funds, three (11%) from industry, and three (11%) from various sources (Table S2).

Management of COI of panel members and of sponsors of the guideline

In 35 of 110 (32%) guidelines, neither COI of panel members nor sponsors of the guidelines were disclosed. In the remaining 75 guidelines (68%), COI of panel members and/or a sponsor of the guideline were reported. Among these 75 guidelines, three (4%) explicitly reported that none of the panel members had any COI and that no sponsorship had been received for the development of the

guideline. We considered that in these three guidelines there was no need to

(30)

describe how COI had been man- aged. In 17 guidelines (23%), although panel members reported not having any COI, there was no statement regarding the presence or absence of sponsorship of the guideline (16), or the chairperson was not identified (1). For these guidelines, we considered that it was unclear whether or not a description of how COI had been managed was needed. For the remaining 55 guidelines, we deemed that a clear description of how COI had been managed was needed since COI of at least one panel member, of the chairperson, or the presence of a sponsor of the guideline was reported.

Seven guidelines described how COI had been managed (six of the 55 (11%) guidelines that we considered in need of a detailed description, and one that we considered “unclear”). The types of management described were to ask panel members with COI to abstain from voting, or to ask them to withdraw from discussions related to the topics in which he/she had a COI. In one guideline, an anonymous vote was held among the delegates of the medical society to decide the potential exclusion of panellists with COI. In another, the management consisted in submitting the entire guideline document to internal and external review and in one, the authors reported that “COIs were disclosed and managed” however without explaining how this was done (Figure 2 and Table S2).

Trend over time of reporting

The proportion of guidelines reporting disclosed COI and sponsors of the guideline in the published report increased over time (Table 2 and Table S2). The proportion of guidelines reporting disclosures of COI of panel members in the published report has significantly increased from 28% in the period 2007–2010, to 87% in the period 2015–2018, P-trend <0.001. The proportion of guidelines reporting presence or absence of sponsorship of the guideline also increased significantly over time from 13% (2007–2010) to 54% (2015–2018), P-trend <0.001. There was no evidence that, among the guidelines that published COI disclosures, the format or content of the declaration had changed over time (Table S2). When considering all the 110

guidelines however, the odds of having panel members (or chairpersons) disclosing no COI, or disclosing COI with a clear explanation of how the COI may have

influenced the results (compared to those not reporting COI or reporting COI

(31)

without explanation), have increased over time. Also, the odds of reporting on how the COI were managed improved over time, but remained marginal (Table 2).

Synthèse

Résultats principaux de l’étude

Nous avons analysé les déclarations de COI dans les directives publiées au sein des principaux journaux d’anesthésie sur les 12 dernières années. Bien que la

proportion de directives déclarant les COI des auteurs ait augmenté au cours de la période étudiée, moins de la moitié d’entre elles ont fourni ces informations dans un paragraphe distinct et clairement identifiable. Quand les COI étaient déclarés, la nature du conflit, ainsi que la manière dont il a potentiellement pu influencer la directive sont restées souvent floues. Si la moitié des directives ont déclaré les COI d’auteurs ou la présence d’un sponsor de la directive, seule 7 ont donné une description de la manière dont le conflit a été géré. Finalement, une minorité d’auteurs ainsi que de présidents de directives ont déclaré ne pas avoir de COI.

Ce que cette étude apporte

Norris et collègues décrivaient déjà en 2011 la difficulté à laquelle est soumis le lecteur afin d’évaluer la qualité d’une directive.33 Notre étude évalue, du point de vue du lecteur/utilisateur, l’accessibilité, la transparence et la clarté des

informations issues des déclarations de COI dans les directives en anesthésie. Les résultats sont préoccupants quant à la clarté et la gestion des COI dans ces

directives. La question de savoir si les COI ont été gérés de manière adéquate, sans que cela ait été rapporté, ou s’ils n’ont pas été gérés du tout, reste sans réponse. Le taux de déclaration des COI mis en évidence dans notre étude est comparable à ceux précédemment décrits,48 et nous avons également observé une tendance à la hausse au cours du temps. Toutefois, des améliorations peuvent, et doivent, encore être apportées. Nous avons été surpris par la grande diversité des titres de

paragraphes dédiés aux déclarations des COI, parfois au sein d’un même journal.

Nous proposons que les déclarations de COI soient présentées dans un paragraphe distinct, clairement identifiable sous un sous-titre comme : « déclaration de conflit

(32)

d’intérêt ». Ce travail pourrait servir de base pour de futures recommandations quant à la manière dont les COI devraient être déclarés dans les directives.

Forces de l’étude

Notre étude présente l’avantage d’avoir observé de manière systématique toutes les directives publiées dans les dix journaux d’anesthésie les plus importants selon l’impact factor. Nous avons également effectué cette recherche sur une longue période (12 ans) permettant de collecter les données de 110 directives dans le champ de l’anesthésie. Pour chacune des directives, les données ont été récoltées par deux chercheurs indépendamment, afin de minimiser le risque d’erreur et les incohérences lors de l’extraction des données. A notre connaissance, aucune étude n’avait été menée spécifiquement sur le format et le contenu des déclarations de COI des directives en anesthésie.

Limitations de l’étude

Une limitation de notre étude est que nous n’avons pas vérifié la véracité des déclarations. Dans notre analyse nous avons constaté que 25% des directives

déclaraient qu’aucun des auteurs n’avaient de COI, ce qui peux ne pas correspondre à la réalité. En effet, des études suggèrent que les auteurs ont tendance à sous déclarer leurs COI.31,55,56

Aussi nous n’avons pas cherché à faire la différence entre les COI financiers et non financiers. Nous n’avons ainsi pas pu mettre en évidence la proportion de l’un par rapport à l’autre, bien qu’il soit décrit que les COI non financiers sont fréquents et pourrait être aussi importants que les COI financiers.2,57

Nous n’avons pas effectué d’analyses de sous-groupes concernant les types de sponsors (industrie, sociétés de spécialités médicales, académie). Comme les sociétés de spécialités médicales peuvent recevoir, et reçoivent presque toujours, des financements issus de l’industrie, une distinction entre ces sous-groupes devient difficile.58

Nous ne pouvons non plus exclure la possibilité d’avoir manqué une directive lors de notre recherche. En réalité, nous nous sommes aperçus que lors de notre

(33)

recherche systématique sur Pubmed avec le filtre « guideline », certaines directives dont nous connaissions l’existence n’étaient pas identifiées. La base sur laquelle les recommandations sont indexées comme des « guidelines » dans les bases de données électroniques reste peu claire. Certaines directives inclues dans notre analyse peuvent ne pas être considérées par tous comme des « vraies » directives, puisque certaines d’entre elles ressemblent parfois à de courtes opinions d’experts (2 pages ou moins). Toutefois, nous les avons inclues si elles répondaient à nos critères de sélection, à savoir qu’elles étaient publiées avec un sous-titre indiquant clairement « guideline », ou si le titre décrivait clairement qu’il s’agissait d’une directive.

Agenda de recherche

L’impact des COI des membres du panel d’experts, ou du président sur les recommandations des directives n’ayant jamais été étudié et quantifié, d’autres recherches pourraient être menées afin de clarifier ce point.

Un nouvel intérêt s’est développé autour des COI non financiers.46 Il a été suggéré que les COI non financiers sont plus à risque de survenir quand les auteurs sont des spécialistes du sujet à débattre, et qu’ils peuvent ainsi influencer leurs pairs.59 Cependant, l’importance relative de l’influence du COI financier par rapport au COI non financier devrait être investiguée.30

Le problème de la responsabilité vis-à-vis de ce qui est déclaré a été soulevé dans d’autres contextes et nécessite d’être clarifié.60,61 Qui est responsable de contrôler la véracité, la transparence et la clarté des COI déclarés dans les directives ? Certains ont suggéré que les journaux devraient fournir des informations plus détaillées aux auteurs concernant quels COI doivent être déclarés, et que les auteurs devraient être prévenu des potentielles sanctions pour ceux qui manquent à leur devoir de déclarer leurs COI.62 D’autres préconisent d’améliorer la formation des auteurs et des reviewers,63 ou encore de mieux former les présidents de directives dans la gestion des COI.17 Certaines mesures sont plus radicales encore, comme le refus de publier des directives si les auteurs ont des COI, ou si aucune description de la gestion de ces derniers n’est fournie.48

(34)

Finalement, à la vue des différentes observations de cette étude, nous proposons un modèle spécifique qui pourrait donner une structure aux futures déclarations de COI dans les directives (Box 1).

Conclusions

Dans les directives publiées dans la littérature d’anesthésiologie, les COI des auteurs ou des présidents, et l’impact potentiel des sponsors des directives ne sont pas rapportés de manière systématique. Lorsqu’ils sont rapportés, ils ne sont pas assez explicites pour permettre au lecteur/utilisateur de la directive de comprendre la véritable nature du COI en jeu, ou l’impact du sponsor, sur les recommandations émises par la directive. Il n’existe actuellement aucun moyen de mesure de la clarté d’une déclaration de COI. L’évaluation de l’influence d’un COI sur une

recommandation nécessite beaucoup de recherche et de temps de la part du lecteur. Enfin, il manque, en général, une description précise des processus de gestion des COI des auteurs et de l’influence potentielle des sponsors. Avec les déclarations de COI actuelles il n’est pas possible de savoir si les COI ont été

simplement listés sans faire l’objet de mesures de gestion, ou s’ils ont fait l’objet de mesures de gestion afin de limiter leurs potentiels effets sur les recommandations de la directive.

Si la fréquence des publications de déclaration de COI augmente, la quantité d’informations listées, de manière purement descriptive, augmente également et ces informations peuvent devenir indigestes. Ainsi la déclaration de conflit

d’intérêts dans son format actuel ne renseigne pas le lecteur de manière adéquate, quant aux influences possibles sur les recommandations. Une brève interprétation des potentielles influences des COI ainsi qu’une conclusion décrivant les mesures prises afin de limiter ces potentielles influences seraient un plus pour une

exploitation efficace des déclarations de COI.

Il est temps de mettre fin à des déclarations de COI « pour se donner bonne conscience », et d’assumer la responsabilité de ces publications en effectuant un travail d’autocritique de ses propres COI plus approfondi. Est-ce aux auteurs, aux

(35)

co-auteurs ou aux éditeurs de prendre cette responsabilité ? La réponse n’est pas encore tranchée. Une discussion importante incluant les différents acteurs des directives (auteurs, experts, éditeurs, auteurs des recommandations sur les COI) est nécessaire afin de prendre sérieusement le problème en considération. Elle doit permettre l’application des recommandations déjà existante.

Pour illustrer cette conclusion, nous proposons la lecture de deux déclarations de COI issues de directives que nous avons inclues dans notre étude.

La première est une directive publiée en 2017 concernant la gestion des

saignements péri-opératoires et illustre une déclaration de COI peu informative quant à la nature et l’influence potentielle des COI déclarés (Cf Guideline E20 S1 Reference of published guidelines ci-après, page 61).

La deuxième directive que nous proposons a été publiée en 2014 (voir guideline A12 dans la partie S1 Reference of published guidelines ci-après, page 53). Elle porte sur la désinfection cutanée avant les blocs neuro-axiaux. Dans cette

déclaration, une phrase synthétique explique que l’un des auteurs possède des liens financiers avec une entreprise qui produit un antiseptique. Afin que ce COI n’ait que peu ou pas d’influence sur les recommandations émises par la directive, une

mesure simple est retenue qui consiste à ce que l’auteur concerné s’abstienne, lors des discussions, et lors de la session de vote. La nature et l’impact potentiel nous semble clairement expliqué, et la gestion du conflit apparait convaincante.

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