114 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
S. Fourati G. Melica A. Henn
S. Gallien
Réactivation du CMV
et de l’EBV : généralités et aspects pratiques
de la prise en charge
CMV and EBV reactivation :
generalities and practical management
A. Henn*, G. Melica*, S. Fourati**, S. Gallien*
* Service d’immunologie clinique et maladies infectieuses et consultation de prévention des maladies infectieuses, hôpital Henri-Mondor, université Paris-Est Créteil Val-de-Marne **Laboratoire de virologie, hôpital Henri-Mondor, université Paris-Est Créteil Val-de-Marne
L
es progrès techniques médicaux et chirur- gicaux ont permis l’augmentation régulière du nombre de transplantions d’organes solides.En 2014, 54 659 personnes étaient porteuses en France d’un greffon fonctionnel. Le rein est le premier organe transplanté ; viennent ensuite le foie, le cœur, les poumons et, plus rarement, le pancréas et les intestins. Du fait des traitements immuno suppresseurs, les transplantations exposent les patients à de nombreuses infections. Nous nous intéressons ici aux complications liées au cytoméga- lovirus (CMV) et au virus d’Epstein-Barr (EBV) dans ce contexte.
Virologie
Le CMV et l’EBV appartiennent à la famille des Herpesviridae (β pour le CMV, et γ pour l’EBV), qui sont des virus à ADN double brin enveloppés. Leurs caractéristiques communes sont une transmission par voie orale généralement durant l’enfance ou l’adolescence et leur persistance à vie sous forme latente.
Le réservoir du CMV se situe dans les cellules mononucléées CD14+, dans les précurseurs myéloïdes CD34+ et CD33+, ainsi que dans les cellules épithéliales et endothéliales. Bien qu’il s’agisse d’un virus à ADN, il en existe plusieurs variantes génétiques, et différentes souches peuvent cohabiter chez un même hôte (1) .
L’EBV se réplique dans l’épithélium de l’oropharynx lors de la primo-infection, puis se présente sous forme latente dans les lymphocytes B mémoires (2) . Il possède une forte capacité de stimulation et d’immortalisation des lymphocytes infectés.
Pathogénie
Cytomégalovirus
La réactivation par le CMV est fréquente après une greffe d’organe : son incidence est estimée à 70 % dans les 3 mois suivant la greffe en l’absence de prophylaxie. Les manifestations cliniques des infections à CMV sont polymorphes et dépendent en grande partie du niveau d’immunodépression.
Chez le transplanté d’organe, on distingue classi- quement 2 phases successives en cas de réplica- tion du CMV : premièrement, l’“infection à CMV”, défi nie par la détection du virus, symptomatique ou non, sans atteinte d’organe (primo- infection ou récurrence) ; deuxièmement, la “maladie à CMV”, qui correspond à une infection à CMV avec atteinte d’organe (rétine, tube digestif, foie, rein, cœur, poumon, méningoencéphale). Le CMV peut égale- ment être responsable d’effets indirects, comme des dysfonctions du greffon, voire son rejet (3) ; la survenue d’autres infections (bacté riémies, réacti vations d’autres herpèsvirus) et l’appa rition d’une insulino résistance ou d’un diabète après la transplan tation (3, 4) . Ces effets surviennent même lorsque la virémie est basse et seraient liés à une action immuno modulatrice du virus chez l’hôte (5) . Les facteurs de risque d’infec tion à CMV en greffe d’or- ganes solides sont l'âge élevé du receveur, un organe de donneur séro positif au CMV greffé à un receveur séronégatif (50 % de risque sans prophylaxie), l’utili- sation dans la phase d’induction de la greffe de sérum antilymphocytaire ou d’anticorps monoclonaux anti-CD3, les épisodes de rejet du greffon (produc- tion de TNFα ) et les situa tions de stress infectieux (production de catécholamines et de TNFα ) [6] .
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016 | 115 D’autres facteurs de risque, dont le niveau de preuve
est plus faible, sont les suivants : l’utili sation de myco- phénolate mofétil ou d’alemtu zumab, le type de greffe (intestin > poumon > pancréas > cœur > foie ou rein), une co-infection par l’herpès virus humain de type 6, l’hypo gamma globulinémie (7). En revanche, l’utili sation d’inhibiteurs de mTOR aurait un effet protecteur (5, 6).
Virus d’Epstein-Barr
Agent responsable de la mononucléose infectieuse, l’EBV est aussi impliqué dans plusieurs patho logies tumorales, comme certains lymphomes ou carcinomes oropharyngés, et spécifiquement chez les sujets immunodéprimés dans des léio myo sarcomes (8). En effet, une réactivation de l’EBV, associée à une dimi- nution de l’immunité cellulaire T liée aux immuno- suppresseurs, est une situa tion qui présente un risque élevé de survenue de lymphomes, essentiellement de type B, dont l’expression clinique, histo logique et phénotypique reste très polymorphe, correspondant à l’entité du “PTLD” (PostTransplant Lymphoproli- ferative Disorder) [8]. Les mécanismes de l’onco- génicité liée à l’EBV font intervenir l’expression de certains gènes de latence ainsi que des cytokines de type Th2 favorisant la lymphoprolifération. Les PTLD représentent la seconde néoplasie postgreffe en fréquence. Leur incidence est variable : d’environ 1 % après transplan tation rénale ou hépatique, 2 % après transplan tation cardiaque et 10 % en cas de transplan- tation pulmonaire. Ils sont favorisés principalement par un niveau élevé d’immuno suppression et par l’EBV.
Ils se distinguent des lymphomes du sujet immuno- compétent par leur caractère viro- induit, leur locali- sation extraganglionnaire fréquente, la possibilité d’une atteinte du cerveau ou de l’organe greffé, et leur potentielle réponse à une baisse de l’immuno- suppression (9).
La réactivation de l’EBV peut aussi s’accompagner, chez le sujet transplanté d’organe, de manifes tations de mononucléose infectieuse (fièvre, asthénie, pharyngite, polyadénopathie, hépatosplénomégalie, etc.), d’atteinte d’organe (foie, poumon, système digestif) et d’atteinte hématologique (cytopénie centrale ou périphérique, hémophagocytose).
Prise en charge diagnostique
Diagnostic indirect : sérologie virale Afin d’évaluer le risque de réactivation du CMV et de l’EBV, il est indispensable de connaître le statut sérologique du donneur et du receveur vis-à-vis de ces virus avant la transplantation. La situation la plus à risque est celle d’un donneur séropositif avec un receveur séronégatif (D+/R−).
Le receveur sera considéré comme séronégatif en l’absence d’immuno globulines dirigées contre le CMV ou l’EBV dans les 2 mois précédant la greffe.
Un résultat douteux impose un nouveau test. En cas de doute persistant, le statut sérologique doit être considéré comme le plus à risque (6, 10).
Diagnostic direct
◆CMV
Les méthodes les plus utilisées pour le diag- nostic de réplication du CMV chez le patient greffé reposent désormais sur les techniques de biologie moléculaire quantitative. Elles remplacent l’anti génémie CMV pp65, peu utilisée parce qu’il s’agit d’une technique de mesure semi- quantitative et peu standar disée. La PCR quanti- tative s’effectue à partir du sang (sang total ou plasma), mais également à partir du liquide broncho alvéolaire (LBA), du liquide céphalo- rachidien (LCR) ou de biopsies tissu laires. Compte tenu des diffé rences de tech nique et de la varia - bilité inter laboratoires, il est important que les tests d’un patient donné soient toujours effectués dans le même laboratoire. Afin de limiter les variations interlaboratoires, l’OMS recommande d’exprimer les résultats en unités internationales par millilitre (UI/ml), et de calibrer les résultats selon un standard défini (11). Le virus peut également être révélé sur des biopsies tissu laires par PCR, par immuno fluorescence ou par mise en évidence d’un effet cytopathogène à l’examen anatomopathologique, seul marqueur prouvant la maladie à CMV. En effet, la positivité de la PCR CMV d'un prélèvement non sanguin peut être due à une contamination sanguine, en particulier liée à l’EBV est traitée par injections d’anticorps monoclonaux anti-CD20+, éventuellement associés à une polychimiothérapie. Dans tous les cas, la réduction de l’immunodépression est le meilleur garant de la guérison et de l’absence de récidive.
Immunodépression Infection opportuniste
Highlights
»CMV and EBV reacti vations are due to the immuno- suppressive therapy associated to solid-organ transplan tation, and are consistent with opportu nistic infections.
»CMV reactivation can be asymptomatic, frequently leading to mono- or multi-organ infections or graft rejection.
EBV reactivation may induce lymphoproliferative diseases, due to its oncogenic potential.
»CMV and EBV reactivations depend on the level of immuno- suppression and need to be regularly monitored for an early treatment.
»An antiviral therapy directed against CMV is indicated in case of infection, whereas anti-CD20+ monoclonal anti- bodies, associated or not with a chemotherapy regimen, are recommended for EBV-induced lymphoproliferation treatment.
In all cases, a reduction in immunosuppression is needed for the recovery and prevents relapses.
Keywords
Cytomegalovirus (CMV) Epstein-Barr virus (EBV) Solid-organ transplantation Immunosuppression Opportunistic infection
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Réactivation du CMV et de l’EBV :
généralités et aspects pratiques de la prise en charge
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
dans le LBA ou sur les biopsies du tube digestif, et ce en l'absence de maladie à CMV. L’examen anatomopathologique est indispensable.
◆EBV
La réplication de l’EBV est diagnostiquée par PCR quantitative. Il n’existe pas de consensus à ce jour sur le type de prélèvement optimal pour documenter une réactivation de l’EBV : le sang total semble être plus sensible pour la détection de l’ADN de l’EBV, alors que la PCR EBV réalisée sur plasma ou sérum serait plus spécifique pour un diagnostic de PTLD (12).
La valeur diagnostique pour le PTLD de la détec tion d’EBV dans d’autres liquides biologiques, en particulier le LCR, reste incertaine (13). De plus, la détection à un instant donné d’une virémie de l’EBV, fréquente et transi toire après une transplan tation, n’est pas prédictive d’un PTLD. La cinétique de la virémie de l’EBV, avec son augmentation progres sive, informe plus sur le risque de développer un PTLD. Cependant, il n’existe pas de consensus sur les modalités de suivi de la virémie de l’EBV après transplan tation d’organe solide. Le suivi de la virémie de l’EBV n’a pas non plus prouvé son efficacité pour la détection ou la prévention du PTLD : une virémie est fréquente après transplantation d’organe solide (> 50 % des cas), et le PTLD reste rare (10). Une surveillance régulière de la virémie de l’EBV est recommandée dans les situations de risque élevé : recommandation forte en cas de statut EBV D+/R−, recommandation modérée pour les transplantations intestinales ou pulmo- naires, ou en cas d’immunosuppression importante (utilisation de sérum antilymphocytaire). Dans ces situations, une mesure régulière de la virémie de l’EBV est proposée : toutes les 2 à 4 semaines les 3 premiers mois, puis tous les mois jusqu’à 6 mois, puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an après la greffe (10). En cas de statut sérodiscordant sans répli cation de l’EBV la première année, une surveil lance de la charge virale tous les 3 à 6 mois jusqu’à 2 ou 3 ans après la transplan- tation est proposée (10). Le diagnostic de PTLD, suspecté en cas de virémie de l’EBV et de présence d’anomalies cliniques ou radiologiques, est affirmé histologiquement. L’analyse du réarrangement des gènes des immuno globulines permet de déterminer la clonalité de la tumeur. Les PTLD sont généra lement de mauvais pronostic, avec une survie globale à 3 ans de 35 à 40 % (14). Ces chiffres sont variables selon les traitements et la présence de facteurs de mauvais pronostic, notamment un faible perfor mance status, une hypoalbuminémie, une atteinte multi- focale, une atteinte du système nerveux central ou de la moelle (12, 14).
Prise en charge thérapeutique
◆CMV
Il existe 2 stratégies de prévention de la maladie CMV : l’une, préventive universelle, par traitement antiviral prophylactique continu ; l’autre, préemptive, où un traitement contre le CMV n’est commencé que lorsque la réplication du CMV est documentée.
Ces 2 stratégies ont fait la preuve de leur efficacité.
La stratégie préven tive est plus simple à gérer sur le plan de la logistique et du suivi virologique, et préviendrait mieux les effets indirects du CMV en évitant toute réplication de ce dernier. Elle est recom- mandée chez les patients à haut risque de maladie à CMV (transplantés pulmonaires ou intestinaux, CMV D+/R−, utilisation de sérum antilymphocytaire).
En revanche, elle peut entraîner des effets indési- rables rénaux ou hémato logiques, un coût plus élevé, et favoriser des réplications tardives du CMV (6).
Une autre évaluation possible du risque d’infection par le CMV est de quantifier l’immunité spécifique de l’hôte contre le virus, qui serait prédictive d’une protection efficace. Plusieurs techniques de quanti- fi cation sont actuellement disponibles (tétramères, production de cytokines et interféron γ) [15], avec des valeurs prédictives positives bonnes (de 70 % à plus de 90 %) mais des valeurs prédictives néga- tives mauvaises (< 50 %), et des seuils diagnos- tiques en faveur d’une immunité efficace qui restent à définir (6). Ces techniques immuno logiques sont toujours en cours d’évaluation et peu utilisées en routine.
Traitement prophylactique universel
Le valganciclovir est l’antiviral recommandé en première intention en prévention des réactivations du CMV et des maladies à CMV chez le transplanté d’organe (16). La durée minimale de la prophylaxie est de 6 à 12 mois en cas de transplantation pulmonaire ou intestinale quel que soit le statut du CMV, et de 3 à 6 mois chez les transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques D+/R−. Les alternatives sont le ganciclovir i.v., et, chez les transplantés rénaux, le valaciclovir à fortes doses (8 g/j). On peut associer au traitement antiviral des perfusions séquentielles d’immuno- globulines polyvalentes ou spécifiques anti-CMV chez les sujets à risque, transplantés pulmonaires, cardiaques ou intestinaux (11).
Traitement préemptif
Dans la stratégie préemptive, la charge virale du CMV doit être surveillée régulièrement : toutes les 1 à 2 semaines pendant les 3 premiers mois,
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risque. Il n’y a pas de consensus actuellement sur le seuil de charge virale à partir duquel le traitement anti-CMV préemptif doit commencer. Le traitement à dose curative est à poursuivre jusqu’à négativation de la virémie du CMV. La durée de cette stratégie varie selon le type de greffe et les facteurs de risque d’infection à CMV (6, 17).
Traitement curatif
Les traitements antiviraux recommandés contre le CMV chez le sujet transplanté d’organe sont présentés dans le tableau.
Le traitement antiviral de première ligne est le ganciclovir i.v. Le valganciclovir oral est privi- légié en cas de maladie modérée, de virémie CMV faible et d’absence de troubles de l’absorption diges tive. La PCR CMV doit être surveillée de manière hebdomadaire pendant le traitement, qui doit être poursuivi jusqu’à négativation de la charge virale et pour au moins 2 semaines. Il est préfé rable d’attendre 2 PCR CMV négatives à 1 semaine d’in- tervalle chez les patients à haut risque avant d’inter- rompre le traitement. Par la suite, l’intérêt de la poursuite d’un traitement antiviral en prophylaxie secondaire est discuté (6, 17).
La baisse de l’immunosuppression doit être envi- sagée en cas de maladie à CMV sévère, en l’absence de réponse au traitement, en cas de virémie élevée ou de leucopénie. Les immunoglobulines i.v. peuvent être proposées en association avec le traitement antiviral en cas de maladie à CMV sévère, par exemple en cas de pneumopathie (6).
Une résistance du CMV au ganciclovir, bien que rare, doit être évoquée en cas de persistance ou d’augmen tation de la virémie sous un traitement anti viral bien conduit pendant au moins 2 semaines.
Elle est recherchée par des tests génotypiques (séquen çage des gènes UL97 et UL54) ou phéno- typiques. Les facteurs de risque de résistance sont la primo- infection, le statut CMV D+/ R−, la transplantation pulmonaire, une virémie CMV élevée (> 105 copies ml), un traitement antiviral prolongé (≥ 5 mois) et des doses suboptimales d’antiviraux (11, 18).
En cas d’échec virologique, le foscarnet est alors le traitement de référence. Les autres antiviraux possibles, en cas d’échec du foscarnet, sont le cido- fovir, disponible en autorisation temporaire d’utili- sation, et des molécules qui ne sont pas encore commercialisées : le maribavir, le brincido fovir (CMX001, dérivé du cidofovir), et le létermovir (qui agit sur une nouvelle cible virale, la termi- nase UL56). Seules ces 2 dernières ont montré leur efficacité en prophylaxie dans des essais de phase II chez des patients allogreffés de cellules souches hémato poïétiques (19, 20).
◆EBV
Traitement préventif
Il n’existe pas à ce jour d’antiviraux efficaces contre l’EBV in vivo. L’efficacité d’une approche préven tive des primo-infections ou des réplications n’a pas été démontrée, et il n’y a pas actuellement de recomman- dation pour la prévention du PTLD (10). Des données rétrospectives suggèrent que l’utili sation, dans le cadre d’une prophylaxie anti-CMV, d’immuno globulines i.v.
ou de ganciclovir réduirait le risque de PTLD chez les transplantés rénaux (21). Ainsi, une prophylaxie par ganciclovir ou valganciclovir, éventuel lement associée aux immuno globulines, peut être proposée chez les sujets à haut risque EBV R−/D+, selon le même schéma que celui de la prévention contre le CMV (12).
Tableau. Traitements antiviraux recommandés contre le CMV chez le transplanté d’organe solide. Les doses sont données pour une fonction rénale normale, à adapter si la clairance est inférieure à 60 ml/mn.
Molécule Traitement préventif Traitement curatif Commentaires
Valganciclovir (p.o.) 900 mg/j 900 mg × 2/j Risque de neutropénie
Ganciclovir (i.v) 5 mg/kg/j 5 mg/kg × 2/j Risque de neutropénie
Valaciclovir (p.o.) 2 g × 4/j Non recommandé Uniquement recommandé en cas de transplantation rénale Foscarnet (i.v.) Non recommandé 60 mg/kg × 3/j ou
90 mg/kg × 2/j
Traitement de deuxième ligne, en cas de résistance par mutation sur l’UL97.
Risque de troubles ioniques et de néphrotoxicité Cidofovir (i.v) Non recommandé 5 mg/kg/sem. 2 fois,
puis toutes les 2 semaines
Traitement de troisième ligne, disponible en ATU en cas de résistance par mutation sur l’UL97. Risque élevé de néphrotoxicité
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Réactivation du CMV et de l’EBV :
généralités et aspects pratiques de la prise en charge
DOSSIER
Infections au cours des greffes d’organes solides
Traitement préemptif
La réduction de l’immunosuppression est la stratégie préemptive la mieux documentée pour abaisser le taux d’incidence de PTLD dans les popu- lations à haut risque (12). Sur la base des résultats obtenus chez les transplantés de moelle, certains experts recom mandent les anticorps anti-CD20 (rituximab) en traitement préventif du PTLD chez les transplantés d’organe solide avec une répli- cation de l’EBV en augmentation, malgré l’absence de données dans cette indication, et sans qu’aucun seuil de virémie ne puisse être déterminé (10). L’utili- sation du valgan ciclovir a également été proposée pour limiter l’infection de nouvelles cellules et la lympho prolifération des cellules B, sans preuve de son efficacité (10).
Traitement curatif
Chez les transplantés d’organe solide ayant une variation significative de la virémie de l’EBV (> 1 log10 cp/ ml) entre 2 prélèvements espacés ou ayant une virémie de l’EBV persistante avec des signes cliniques de mono nucléose infectieuse, un PTLD doit être recherché par l'examen clinique, le dosage des lactate-déshydrogénases (LDH), un scanner corps entier et une IRM cérébrale et/ou un TEP-scan (10, 12). Une biopsie de toute lésion suspecte est indiquée.
En raison du faible nombre d’études contrôlées, il n’y a pas de consensus sur la prise en charge des PTLD.
La réduc tion de l’immunosuppression au niveau le plus bas toléré est la première mesure thérapeutique à prendre, et peut suffire en cas de réponse rapide.
En cas de maladie localisée, la chirurgie ou une radio- thérapie locale lui sont associées.
Chez les sujets adultes avec un PTLD CD20+, l’utili- sation de rituximab représente la deuxième démarche
thérapeutique. Son efficacité a été démon trée en mono thérapie, avec des taux de rémission complète allant de 55 à 60 % (14, 22). En cas d’échec ou de réponse partielle après réduction de l’immuno- dépression et utilisation du rituximab, ou d’emblée pour certaines formes histologiques (lymphome de Burkitt, maladie de Hodgkin, lymphome T), une polychimiothérapie permet d’obtenir la rémission complète dans 42 à 92 % des cas (14), mais avec une mortalité élevée, due essentiellement aux complications infectieuses.
L’immunothérapie par injection au receveur de cellules T cytotoxiques du donneur spécifiques de l’EBV générées in vitro a été utilisée avec succès.
Cette technique, initialement développée en greffe de moelle, est beaucoup plus difficile à mettre en œuvre après transplantation d’organe solide : elle n’est faisable que dans le cas des greffes à partir de donneur vivant (12).
Conclusion
La réplication du CMV ou de l’EBV chez un transplanté d’organe solide doit être dépistée et traitée rapi- dement, afin d’éviter la survenue d’une maladie à CMV et des effets immunologiques du CMV, comme le rejet de greffe, et des PTLD liés à l’EBV.
Si les stratégies de préven tion et de traitement du CMV par l’utilisation d’antiviraux ont montré leur effica cité, celles du PTLD reposent sur la réduction de l’immuno dépression, le rituximab et la chimio- thérapie. De nombreux éléments restent à définir, notamment les seuils virologiques d’instau ration des traitements, l’optimi sation des critères de choix entre les différentes stratégies de prévention et l’évaluation
de nouveaux antiviraux. ■
1. Navarro D. Expanding role of cytomegalovirus as a human pathogen. J Med Virol 2016;88:1103‑12.
2. Burns DM, Tierney R, Shannon‑Lowe C et al. Memory B‑cell reconstitution following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an EBV‑associated transfor‑
mation event. Blood 2015;126:2665‑75.
3. Arthurs SK, Eid AJ, Pedersen RA et al. Delayed‑onset primary cytomegalovirus disease and the risk of allograft failure and morta lity after kidney transplantation. Clin Infect Dis 2008;46:840‑6.
4. Palepu S, Prasad GVR. New‑onset diabetes mellitus after kidney transplantation: current status and future directions.
World J Diabetes 2015;6:445‑55.
5. Fishman JA. Infection in solid‑organ transplant recipients.
N Engl J Med 2007;357:2601‑14.
6. Lumbreras C, Manual O, Len O, ten Berge IJM, Sgara‑
botto D, Hirsch HH. Cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect 2014;20:19‑26.
7. Florescu DF, Kalil AC, Qiu F, Schmidt CM, Sandkovsky U.
What is the impact of hypogammaglobulinemia on the rate of infections and survival in solid organ transplantation? A meta‑analysis. Am J Transplant 2013;13:2601‑10.
8. Thorley‑Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein‑
Barr virus and the origins of associated lymphomas.
N Engl J Med 2004;350:1328‑37.
9. Sampaio MS, Cho YW, Qazi Y, Bunnapradist S, Hutchinson IV, Shah T. Posttransplant malignancies in solid organ adult recipients: an analysis of the U.S. National Transplant Database. Transplantation 2012;94:990‑8.
10. San‑Juan R, Comoli P, Caillard S et al. Epstein‑Barr virus‑related post‑transplant lymphoproliferative disorder in solid organ transplant recipients.Clin Microbiol Infect 2014;20:109‑18.
11. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM et al. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid‑organ transplantation.
Transplant J 2013;96:333‑60.
12. Allen UD, Preiksaitis JK, the AST Infectious Diseases Com‑
munity of Practice. Epstein‑Barr virus and posttransplant lymphoproliferative disorder in solid organ transplantation:
EBV and PTLD. Am J Transplant 2013;13:107‑20.
13. Martelius T, Lappalainen M, Palomäki M, Anttila VJ.
Clinical characteristics of patients with Epstein Barr virus in cerebrospinal fluid. BMC Infect Dis 2011;11:281.
14. Evens AM, David KA, Helenowski I et al. Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post‑transplantation lymphoproliferative disease: out‑
comes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 2010;28:1038‑46.
Références bibliographiques
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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15. Manuel O, Husain S, Kumar D et al. Assessment of cytomegalovirus-specific cell-mediated immunity for the prediction of cytomegalovirus disease in high-risk solid-organ transplant recipients: a multicenter cohort study. Clin Infect Dis 2013;56:817-24.
16. Paya C, Humar A, Dominguez E et al. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients.
Am J Transplant 2004;4:611-20.
17. Razonable RR, Humar A, AST Infectious Diseases Community of Practice. Cytomegalovirus in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013;13:93-106.
18. Couzi L, Helou S, Bachelet T et al. High incidence of anticytomegalovirus drug resistance among D+R− kidney transplant recipients receiving preemptive therapy. Am J Transplant 2012;12:202-9.
19. Chemaly RF, Ullmann AJ, Stoelben S et al. Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2014;370:1781-9.
20. Marty FM, Winston DJ, Rowley SD et al. CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2013;369:1227-36.
21. Opelz G, Daniel V, Naujokat C, Fickenscher H, Döhler B. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post-transplant non-Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol 2007;8:212-8.
22. Trappe R, Oertel S, Leblond V et al. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol 2012;13:196-206.
Références bibliographiques
