Avis d’experts sur les modalités et limites de prescription des estrogènes locaux dans l’incontinence urinaire chez la femme

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ARTICLE ORIGINAL

Avis d’experts sur les modalités et limites de prescription des estrogènes locaux dans l’incontinence urinaire chez la femme

Notice of expert for modality and prescriptions limits of local estrogenotherapy for urinairy inconfinence in women

B. Tamarelle

, K. Charvier

, L. Badet

, J.-E. Terrier

, P. Grise

, G. Mellier

, F. Golfier

, A. Ruffion

aCentrehospitaliserLyon-Sud,165,chemindugrandRevoyer,69310Pierre-Bénite,France

bCentreHenry-Gabrielle,20,routedeVourles,69230Saint-Genis-Laval,France

cCentreEdouard-Herriot,5,placed’asonval,69003Lyon,France

dCentrehospitalierdeRouen-Charles-Nicole,1,ruedeGermont,76000Rouen,France

eHopitalFemme-Mère-et-Enfant,59,boulevardpinel,69677Bron,France

Rec¸ule11juillet2017 ;acceptéle19juillet2017 DisponiblesurInternetle24aoˆut2017

MOTSCLÉS Incontinence urinaire;

Estrogèneslocaux; Agentcancérogène; Avisd’experts

Résumé

Objectif.—Élaborerunconsensusd’expertsconcernantl’utilisationdesestrogèneslocauxdans l’incontinenceurinaireféminine.

Matérieletméthode.—Suivantuneméthode deconsensusformalisé (DELPHI),unquestion- naireaétéréaliséetenvoyéàunpremiertourpuisàunsecondtourd’experts.Lequestionnaire étaitcomposédepropositionsderecommandationd’utilisationdesestrogèneslocauxdansle cadredel’incontinenceurinaireféminine.LelogicieldesondageSurveyMonkey^® apermisla diffusionduquestionnaireetl’analysedesréponsesobtenues.

Résultats.—Huitexperts ontrépondu auquestionnaire du premier tour.Sept formulations ontété supprimées,3modifiées et4 ajoutéesauquestionnairedu premiertouraprèsavis desexperts.Vingt-sixexpertsontréponduauquestionnairedusecondtourdont24réponses complètes.Dixdes21propositionsétaientapprouvéesàplusde80%dont5avecunaccord fortquiconcernaientlebénéficereconnudesestrogèneslocauxdansl‘incontinenceurinaire

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:Blandine.tamarelle@chu-lyon.fr(B.Tamarelle),Kathleen.charvier@chu-lyon.fr(K.Charvier),Lionel.badet@chu-lyon.fr (L.Badet),Jean-etienne.terrier@chu-lyon.fr(J.-E.Terrier),Philippe.grise@chu-rouen.fr(P.Grise),Georges.mellier@hu-lyon.fr(G.Mellier), Francois.golfier@chu-lyon.fr(F.Golfier),Alain.ruffion@chu-lyon.fr(A.Ruffion).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2017.07.238

1166-7087/©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

parhyperactivitévésicale,l’absencededonnéesdelalittératurepermettantdemettreenévi- denceunsur-risquedecancerhormonodépendantsousestrogèneslocauxetlanécessitéd’un suividespatientessouscetraitement.Sixpropositionsnefaisaientpasl’objetd’unconsen- susetconcernaientlesmodalitésdeprescription(durée maximale,doseminimaleefficace, prescriptionavantchirurgied’incontinence).

Conclusion.—Bienquelesestrogèneslocauxn’aientpasd’AMMdansl’incontinenceurinaire, plusde80%decesexpertsreconnaissaientleurbénéficedanslapriseencharged’uneincon- tinenceurinairechezlafemmeprésentantuneatrophievulvo-vaginale,plusparticulièrement danslecasd’uneincontinenceurinaireparimpériosités.

Niveaudepreuve.— 4.

©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS

Urinaryincontinence;

Localestrogens;

Carcinogen;

Expertconsensus

Summary

Objective.—Todevelopaconsensusofexpertsontheuseoflocalestrogensinfemaleurinary incontinence.

Materialandmethod.—Followingaformalizedconsensusmethod (DELPHI),aquestionnaire wasproducedandsenttoafirstroundandthentoasecondroundofexperts.Thequestionnaire consistedofproposals forrecommendations fortheuseoflocalestrogensinthecontextof femaleurinaryincontinence.TheSurveyMonkey^® surveysoftwareallowedthequestionnaire tobedistributedandtheanswersobtainedtobeanalyzed.

Results.—Eightexpertsrespondedtothefirstroundquestionnaire.Sevenformulationswere deleted, 3amended and4 addedto thefirst roundquestionnairefollowing expert advice.

Twenty-sixexpertsrepliedtothesecondroundquestionnaire,24ofwhichwerecomplete.Ten ofthe21proposalswereapprovedatmorethan80%,includingfivewithstrongagreementregar- dingtherecognizedbenefitoflocalestrogensinurinaryincontinenceduetooveractivebladder, theabsenceofdatafromtheliteraturetodemonstrateover-riskofhormone-dependentcancer underlocalestrogensandtheneedforfollow-upofpatientsunderthistreatment.Sixpropo- salswerenotthesubjectofaconsensusandconcernedtheprescriptionmodalities(maximum duration,effectiveminimumdose,prescriptionbeforesurgeryforincontinence).

Conclusion.—Although local estrogens didnot have regulatoryapproval in urinary inconti- nence,morethan80%oftheseexpertsrecognizedtheirbenefitinthemanagementofurinary incontinence inwomen withvulvo-vaginal atrophy, particularlyin thecase ofurinary urge incontinence.

Levelofproof.— 4.

©2017ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

L’incontinence urinaire féminine représente un retentis- sementsocio-économique avecune prévalence croissante avecl’âge[1].Elle estdéfinie selonl’International Conti- nence Society (ICS) comme « toute perte involontaire d’urinedont seplaint le patient» [2].On en décrittrois types:l’incontinenceurinaired’effort,l’incontinenceuri- naireparhyperactivité vésicale etl’incontinence urinaire mixteassociantlesdeuxprécédentes.

C’est au-delà de 40 ans que les symptômes d’incontinence apparaissent habituellement [3]. Plusieurs facteurs pouvant expliquer cet âge d’apparition ont été décrits. L’atrophie vulvo-vaginale secondaire à un déficit estrogéniqueenfaitpartie(associéedans15à45%descas à des symptômes génito-urinaires incluant l’incontinence urinaire).

En2017lesrecommandationssurl’utilisationdesestro- gènes locaux restent peu précises. Ils n’ont actuellement pas leur AMM dans l’incontinence urinaire quelle qu’elle soit. Une revue récente de la littérature rapporte les effets potentiellement bénéfiques des estrogènes locaux danslestroublesuro-génitauxetnotammentl’hyperactivité vésicale[4].L’EuropeanAssociationofUrology(EAU)recom- mandeleurutilisationquelquesoitletyped’incontinence urinaire (grade A) sans préciser la durée et le rythme d’administration [5]. L’ICS conseille encas de «signe de déficit estrogéniqueune réévaluationaprèsuntraitement estrogéniquededuréeadéquate»(gradeB)[6].AuxÉtats Unis, laFoodandDrugAdministrationn’a jusqu’àprésent pasapprouvél’utilisationdel’estrogénothérapielocaledans letraitementdel’incontinenceurinaire.Malgrél’absorption moindredesestrogènesàapplicationlocalevaginale,ceux- cirestentclasséscomme«agentcancérogènecertainpour

l’homme » d’après le Centre international de recherche contre le cancer (CIRC) [7] au même titre que le tabac oucertainsvirus (HTLV,VHB,VHC,VIH).Ilexisteplusieurs pointsnonconsensuels,enparticulier ceuxconcernantles modalitésetlerythmedeprescriptiondecetraitementainsi que les éventuelles contre-indications à respecter encas d’antécédentdecancerhormonodépendant.

L’objectif de ce travail était d’établir par consensus d’expertslesmodalitésetlimitesdeprescriptiondesestro- gèneslocauxdansletraitementd’uneincontinenceurinaire chezlafemme.

Matériel et méthode

Dans lebut deformuler unavis d’experts surl’utilisation desestrogèneslocauxdanslecadredel’incontinenceuri- naireféminineune méthodedeconsensusformaliséa été utilisée.CetteméthodenomméeDELPHIaétédécritepar l’HAS en 2010. Son principe réside dans l’évaluation du degréd’accordoudedésaccordd’expertssurlespointsnon consensuelsd’unsujetchoisiparinterrogationitérative.

Une revuesystématiquedelalittératureaétéréalisée avantdeprocéderàl’élaborationduquestionnairedestiné aux experts. Cette recherche s’appuyaitsur les termes :

«estrogens»,«urinaryincontinence»,«vaginaladminis- tration»,«breastneoplasm»,«endometrialneoplasm»,

«ovarianneoplasm»surlesbasesdedonnéesdelaCochrane LibraryetPubMed.

Lesgroupesd’expertsconstituésétait:

• pour lepremiertourcomposéde8experts(4urologues et4gynécologues),spécialisésdanslapriseenchargede l’incontinenceurinaireféminine;

• le second tour était composéde 64 experts également spécialisés dans la prise en charge des troubles pelvi- périnéauxdelafemme.

Le questionnairea étéconc¸uaprèsanalysede lalitté- rature. Chaque formulation derecommandation proposée étaitargumentéeparlesdonnéesdelalittératureetasso- ciéeàungradederecommandationenfonctionduniveau depreuvescientifiquedesétudesretrouvées.

L’envoiduquestionnaireélectroniquesefaisaitàl’aide dulogicieldesondageSurveyMonkey^®.Celogicielpermet- taitlaréalisationd’unsystèmedecotationdesformulations parlespersonnesinterrogées,lesuividesréponsesobtenues etl’analysedesdonnéesrecueillies.

Lequestionnairediffusé aupremiertourétaitcomposé de 25 propositions de recommandations concernant les modalitésoulimitesdeprescriptiondesestrogèneslocaux.

Touslesmembresdevaientcotersuruneéchellede1à 9 chaque propositionenfonction de leurdegré d’accord, 1 correspondait à un avis « Absolument pas favorable », 9 à un avis « Totalement favorable » et 5 à « Ne sait pas».SuivantlaméthodeHAS,ondéfinissaituneformula- tion«appropriée»lorsquelacotationétaitcompriseentre 7et9,uneproposition«inappropriée»lorsquelacotation étaitcompriseentre1et3,et«incertaine»silacotation étaitcompriseentre4et6.

Chaque cotation pouvait être accompagnée d’un commentaire ou d’une précision au premier comme au secondtour.

Lequestionnairediffuséausecondtour(Annexe1)com- prenait les questions du précédent questionnaire ayant obtenu une cotation ≥7/9 au premier tour. Les autres questions étaient soit modifiées soit supprimées si leur formulationétaitlitigieuse enfonction des commentaires rédigésparlesexpertsdupremiertour.

L’accord fort d’experts était défini selon les critères décrits par l’HAS et rapportés dans le Tableau 1. Une justificationcomplémentaireétaitdemandéesiunepropo- sitionavaitétéjugée«inappropriée»(exemplecotation1, 2ou3).

SelonlaméthodeHAS,lorsdel’analysedusecondtour une réponse extrême pouvaitêtre exclue par tranche de 15réponses(2réponsessigroupede16à30personnes)en suivantlarèglesuivante:

• lavaleurminimaleest exclue sila médianeeststricte- mentsupérieureà5;

• lavaleurmaximaleestexcluesilamédianeestinférieure ouégaleà5.

Résultats

Suiteauquestionnairedupremiertour,lesformulationssup- priméesconcernaient:

• latolérancevariabledesdifférentesgaléniques;

• laposologieconseilléepourchaquemolécule;

• la durée exacte du traitement initial et du traitement d’entretien;

• lapriseenchargevariabledespatientesauxantécédents decancerduseinenfonctiondelathérapeutiquesuivie (anti-aromataseouanti-estrogènes).

Les7 formulations supprimées sont présentéesdans le Tableau2.

Lequestionnairedusecondtourcomportait21proposi- tionsdont3formulationsmodifiéessuiteaupremierques- tionnaireet 4 formulations ajoutées suite aux remarques oudemandesdereformulationdesexpertsdupremiertour (Tableau3).

Au second tour,26 experts ontrépondu sur 64experts sollicitéssoit40,6%dont1réponseincomplèteentrele1er avril2015etle15juin2015.

Soixante-deuxpourcentdes spécialistesayant répondu au second tour étaient urologues ou gynécologues. Les autresspécialitésreprésentéescomprenaientdesmédecins rééducateurs, un pharmacologue, un gériatre, un neuro- logue,unneuro-urologue,unspécialistede laphysiologie urinaire(Fig.1).

Soixante-dix-septarticlesontétéretenuspourconcevoir l’argumentaireaccompagnantlequestionnaire.

Onretrouvait 3revuesdela littératuredelaCochrane Library traitant de l’effet des estrogènes systémiques et locauxsur l’incontinence urinairepour deux d’entreelles en2003 et 2009 [8,9], ou l’atrophie vulvo-vaginalede la femmeménopauséeen2006[10].

La réponse incomplète était un questionnaire non terminé,lesréponsesprisesencompteconcernentlespro- positions1à5uniquement.

L’ensembledespropositions,àl’exceptiondelaproposi- tion11,présenteunemédianesupérieureouégaleà7.Après exclusiondes2réponsesextrêmes(1réponse partranche

Tableau1 Conditionsd’unaccordentreexpertsetjugementretenu,enfonctiondelamédianeetdelarépartitiondes cotationsprisesencompte.

Propositionjugée Degréd’accorddugroupe Conditiond’obtention

Valeurmédiane Répartitiondescotationsdansl’intervalle

Appropriée Accordfort ≥7 [7—9]

Accordrelatif ≥7 [5—9]

Inappropriée Accordfort ≤3 [1—3]

Accordrelatif ≤3,5 [1—5]

Incertain Indécision 4≤médiane≤6,5 [1—9]

Absencedeconsensus Touteslesautressituations

Tableau2 Cotationsdesformulationsnonretenuessuiteaupremiertour.

Formulations Moyenne(min—max)

Lesdifférentesformesd’administrationd’estrogèneslocauxprésententunprofilde tolérancevariable,lescrèmesétantassociéesàplusd’effetssecondaires

(saignementsutérin,douleurmammaireou...)

5,62(3—8)

Ilestrecommandéd’instaureruntraitementinitialsuruneduréede12à15jours (niveaudepreuve4)

3,25(1—5) Laduréerecommandéedutraitementd’entretienestd’environ3moisrenouvelable

(niveaudepreuve4)

5,38(2—7) Ledosageleplusefficaceleplusfaibledoitêtreprescritlorsdutraitementinitial 4,62(2—7)

Entre10␮get1à2mgd’œstradioloud’estriolparjourpourlescrèmeset comprimés

Entre5et50␮gd’œstradiolparjourpourlesanneaux(Niveaudepreuve4) Laduréetotaledetraitementenvisagédoitêtrelapluscourtepossible.Une

réévaluationdelanécessitédepoursuivreletraitementdoitêtreréaliséeentre 3et6mois(niveaudepreuve4)

5,38(1—9)

Laduréetotaledetraitementenvisagéedoitêtrelapluscourtepossible.Une réévaluationdelanécessitédepoursuivreletraitementdoitêtreréaliséeentre 6et12mois(niveaudepreuve4)

3,5(1—7)

Iln’estpasrecommandédeprescrireuntraitementestrogéniquelocalchezles femmesprésentantunantécédentdecancerduseinettraitéesparanti-aromatase (niveaudepreuve4)

5(1—8)

de15personnes)aux réponsesayantobtenuune médiane

≥7,cinqpropositionsontétéjugéesappropriéesetontfait l’objet d’un accord fort. Elles concernaient l’effet béné- fique reconnu des estrogènes locaux dans l’incontinence urinaireparhyperactivitévésicale(proposition2),l’absence dedonnéesdelittératurepermettantdemettreenévidence un sur-risque de cancer hormonodépendant (propositions 14, 17, 21) et l’absence de nécessité d’envisager une exploration endométriale systématique sauf en cas de métrorragiechezlapatientessousestrogèneslocaux(pro- positions18et20).

Dixpropositionsfaisaientl’objetd’unaccordrelatif(pro- positions1, 4, 6,7, 8,9, 12, 15,19, 21)Six propositions n’ont pas fait l’objet d’un consensus et une proposition a été définie commeincertaine (Tableau 4). Cesproposi- tions non consensuelles traitaientde l’efficacité moindre desestrogèneslocauxsurl’incontinenced’effort(proposi- tion3) etdela substitution des anticholinergique par les estrogènes locaux (proposition 5), de la durée maximale detraitement (proposition10), de la dose minimaleeffi- cace(proposition 11), de l’intérêt d’un traitement avant

chirurgie d’incontinence urinaire (proposition 13) ou de l’utilisationdegelnonhormonaux(proposition16).

Letauxdejustificationdesavis«défavorables»étaitde 30,5%.Letauxglobaldecommentaireétaitde10,7%.

Discussion

Laméthodede«recommandationsparconsensusformalisé» décriteparl’HASnécessiteusuellementlaréunionphysique desexpertsaumomentdelaphasedepilotageainsiqu’au coursdelaphasedecotationpourdiscuterdespropositions n’aboutissantpasàunaccordfort.

L’utilisation d’un logiciel de sondage pour recueillir l’avisd’expertsprésentel’avantaged’unplusgrandnombre d’experts questionnés. L’analyse initiale de la littérature réaliséeetsynthétiséepeutêtrecomplétéeparl’avisd’un premier tourd’experts etleur permetun gain detemps.

L’insertion des liens vers les articles sélectionnés dans l’argumentairepermettaitun«reviewing»plusrapidedes articles.

Tableau3 Formulationsduquestionnairedusecondtour.

Indicationsdutraitementestrogéniquelocaldansl’incontinenceurinaire

L’estrogénothérapiesystémiquen’estpasrecommandéepourletraitementd’uneincontinenceurinairechezla femmeménopausée(niveaudepreuve2)

L’estrogénothérapielocaleestrecommandéepourtraiteruneincontinenceurinaireparhyperactivitévésicalechez lafemmeprésentantuneatrophievulvo-vaginale(niveaudepreuve1)

L’estrogénothérapielocalepeutêtreunealternativeautraitementanti-cholinergiquepouraméliorerune symptomatologied’hyperactivitévésicalechezlesfemmesprésentantuneatrophievulvo-vaginale

Uneassociationestrogénothérapielocaleettraitementanti-cholinergiquepeutêtreprescritepourletraitement d’uneincontinenceurinaireparhyperactivitévésicalechezlafemmeprésentantuneatrophievulvo-vaginale Lesestrogèneslocauxapportentuneaméliorationmoindreencasd’incontinenceurinaired’effortqu’encas

d’incontinenceurinaireparimpériosité Modalitésdeprescription

Touteslesformesd’administrationd’estrogèneslocauxprésententuneefficacitééquivalente(niveaudepreuve2) Lesdifférentesformesd’administrationd’estrogènesprésententunesécuritéd’utilisationsemblable

Iln’existepasdedonnéespermettantderecommanderl’utilisationconcomitanted’untraitementprogestatiflocal avecuntraitementparestrogèneslocauxpourtraiteruneincontinenceurinairechezlafemme

Letraitementinitialquotidienpeutêtresuivid’untraitementd’entretienbi-hebdomadaire Untraitementd’entretienpeutêtrereconduitsanslimitationdeduréesilatoléranceestbonne Ladoseminimaleefficacelaplusfaibledoitêtrerecherchéedèsletraitementinitial

Ilestconseilléderéaliseruneévaluationdelatolérancedutraitemententre3et6mois

Lesdonnéesdelalittératurenepermettentpasderecommanderl’utilisationd’untraitementestrogéniquelocal avantunechirurgied’incontinenceurinaireafindefaciliterlegesteousessuites

Estrogénothérapielocaleetcancerdusein

Lesdonnéesactuellesdelalittératurenepermettentpasdemettreenévidenceunsur-risquedesurvenueoude récidived’uncancerduseinsoustraitementestrogénique

Lerisquederécurrenced’uncancerduseinsousestrogèneslocauxn’étantpasdémontréletraitementpeutêtre proposéauxpatientessymptomatiquesetdésireusesd’unteltraitement

Lestraitementslocauxhydratantsnonhormonaux(gel,crèmeàl’acidehyaluronique)présententuneefficacité moindreauxestrogèneslocauxsurl’incontinenceetlessymptômesd’atrophievulvo-vaginale

Estrogénothérapielocaleetcancerdel’endomètre

Lesdonnéesactuellesdelalittératurenesontpasenfaveurd’unsur-risquedecarcinomeendométrialelorsde l’utilisationd’uneestrogénothérapielocalepourletraitementd’uneincontinenceurinaire

Lesdonnéesactuellessontinsuffisantespourrecommanderunesurveillanceannuelledel’endomètrechezles femmestraitéesparestrogénothérapielocaleetasymptomatiques

Lesdonnéesactuellessontinsuffisantespourcontre-indiquerl’utilisationdesestrogèneslocauxpourletraitement d’uneincontinenceurinairequelquesoitsontypeencasd’antécédentdecancerdel’endomètre

Desmétrorragiessurvenantsoustraitementestrogéniquelocaldoiventameneràréaliseruneexploration endométriale

Estrogénothérapielocaleetcancerdel’ovaire

Lesdonnéesactuellessemblentmettreenévidenceunsur-risquedecancerdel’ovaireencasd’estrogénothérapie systémique.Iln’existepasdedonnéesconcernantl’estrogénothérapielocale

Les difficultés rencontrées étaient le manque d’interactionoudejustificationdesavisdivergentscomme lemontrele faibletauxdejustification desréponses≤3.

Le logicielpermettait différents types d’envoi (lien Web, envoidirectdusite,envoiSMS)maisl’identitédurépondeur restaitanonyme.Iln’étaitalorspaspossibledanscecasde demanderuneprécisioncomplémentaireàcetexpertpour justifierunavis«défavorable».

Ce travail s’inscrit dans un projet de rédaction de

«recommandationsparconsensusformalisé».Afindesuivre au mieux cette méthode décrite parl’HAS, une étapede relecturedelaversioninitialedesrecommandationsdevrait être réalisée. Cette version ne pourra alors prendre en compte que lespropositions approuvéespar le groupe de cotation.

Indication du traitement estrogénique local dans l’incontinence urinaire

Onretientdesréponsesdesexpertsqueceux-ciconfirment que l’utilisation d’estrogènes systémiquesn’est pas rete- nuecommepouvant avoiruneffetsurl’uneoul’autrede ces incontinences. La littérature rapporte même qu’elle pourraitêtreassociéeàuneaggravationdel’incontinence urinaire[11,12]. LeCNGOF conclutque le traitementpar estrogènes systémiques n’est pas recommandé pour trai- terouprévenirune incontinenceurinaired’effort chezla femme(gradeB)[13].

Concernant l’estrogénothérapie locale on retient un accord des experts qui confirment qu’ils peuvent appor- teruneaméliorationdansl’incontinence parhyperactivité

Figure1. Répartitiondesspécialitésinterrogées.

Tableau4 Cotationdesformulationsparlesexpertsinterrogésausecondtour.

Cotationdesformulationsparlesexperts Médiane Min—max MinCo—max ≥7(%) Accord Indicationsdutraitementestrogéniquelocaldansl’incontinenceurinaire

Formulation1 9 2—9 6—9 84,6^b Relatif

Formulation2 8 1—9 7—9 92,3^a Fort

Formulation3 7 1—9 3—9 61,5 Absent

Formulation4 8 6—9 6—9 84,6^b Relatif

Formulation5 7 1—9 3—9 53,9 Absent

Modalitésdeprescription

Formulation6 8 1—9 5—9 64,0^b Relatif

Formulation7 8 4—9 6—9 84,0^b Relatif

Formulation8 8 1—9 5—9 76,0^b Relatif

Formulation9 7,5 5—9 5—9 64,0^b Relatif

Formulation10 8 2—9 3—9 72,0 Absent

Formulation11 6 1—9 2—9 48,0^c Indécision

Formulation12 8 1—9 6—9 72,0^b Relatif

Formulation13 8 1—9 2—9 60,0 Absent

Estrogénothérapielocaleetcancerdusein

Formulation14 8 7—9 7—9 100^a Fort

Formulation15 8 2—9 5—9 68,0^b Relatif

Formulation16 7 1—9 3—9 56,0 Absent

Estrogénothérapielocaleetcancerdel’endomètre

Formulation17 8 5—9 7—9 92,0^a Fort

Formulation18 8 5—9 7—9 92,0^a Fort

Formulation19 8 4—9 5—9 80,0^b Relatif

Formulation20 9 7—9 7—9 100^a Fort

Estrogénothérapielocaleetcancerdel’ovaire

Formulation21 8 5—9 5—9 84,0^b Relatif

MinCo—max:intervalledescotationsretenues.

aPropositionappropriéeavecaccordfort.

b Propositionappropriéeavecaccordrelatif.

c Propositionincertaine.

vésicale. C’est égalementce que rapporte larevue de la CochranemenéeparCodyJDquiretientuneamélioration del’incontinenceurinairequelquesoitsontypesoustraite- mentestrogéniquelocalavecunRR=0,74[0,64;0,86],ainsi qu’unediminutiondunombredemictionetdel’urgenturie [8].DemêmeL.Cardozoretrouveuneaméliorationsignifi- cative de l’incontinence urinaire par hyperactivité quelle que soit la voie d’administration, plus marquée lors de l’utilisationd’unestrogènelocal[14].L’undesexpertssou- ligne que l’amélioration de l’HAV par l’estrogénothérapie locale s’explique parla diminution del’atrophie vaginale sousimprégnationestrogéniqueetl’actionsurl’urètresans actionvraiesurlavessie.

Concernant l’utilisation concomitante d’un estrogène localetd’unanticholinergique,onneretrouvequ’unessai randomisé(n=80)quiobjectiveuneaméliorationnonsigni- ficative sur l’incontinence urinaire par impériosité lors de l’association estrogène équin—toltorédine versus tol- torédine seule, l’amélioration étant significative sur la pollakiurie [15]. L’avis des experts confirme l’association possibled’un traitementestrogénique localautraitement anti-cholinergiquemaisnonlasubstitutiond’untraitement anticholinergiqueparuneestrogénothérapielocale.

Modalités de prescription

Laprésencedemultiplesformesgaléniquesdesestrogènes locauxaabouti àunaccordrelatif.Plusieurs expertspré- cisaient que les estrogènes équins ne sont pas ou peu utilisés en France et que les anneaux d’estrogène seul n’étaient alors pas encore commercialisés en France (ils le sont à l’heure actuelle mais ne sont pas remboursés).

Les posologies et galéniques étant différentes selon les étudeslacomparaisonrestedifficileàétablirpourchaque dispositif. Par ailleurs la tolérance peut varier en fonc- tion des difficultés d’utilisation des applicateurs ou de l’atrophievulvo-vaginaleinitiale. Certains expertsrecom- mandent l’utilisation préalable de gel avec de l’acide hyaluroniquepouraugmenterlatoléranceinitialeautraite- mentnotammentencasd’atrophievulvo-vaginalemajeure.

L’ajoutd’untraitementprogestatifautraitementestro- géniquelocaln’améliorepaslesrésultatssurlacorrection de l’incontinence urinaire d’après l’analyse dela littéra- turedeJDCody[9].Lescommentairesassociésdesexperts précisaient qu’on nepeut cependant pas conclureque le traitementprogestatifn’aaucunautreintérêt.

Lespropositionsdeschémadetraitementonfaitl’objet deplusieursquestionsaupremier«round».Celles-cin’ont pasétévalidéesétantdonnélenombredeschémasdiffé- rentsretrouvédanslalittérature.Onnotecependantdans plusieursétudesuntraitementinitialquotidiend’aumoins 12jours [16,17] suivi d’un traitement d’entretien 2 fois parsemainepour uneduréeallantde3 moisdansla plu- part des études jusqu’à un an dans l’étude d’Henriksson [18].

Soixante-quatre pour cent des experts sont en faveur d’un traitement initial quotidien suivi d’un traitement bi-hebdomadaire. Les autres experts précisent que le rythme d’administration initial doit être au contraire espacépouraméliorerlatoléranceinitiale,facteurmajeur de compliance au traitement. Secondairement le rythme

d’administration peut être rapproché jusqu’à l’obtention d’une efficacitésatisfaisante pour la patiente.Le rythme d’administration du traitement d’entretien idéal devrait doncêtrefonctiondelatolérancedelapatiente.

Aucune étudene retrouved’effet rémanent du traite- mentaprèsl’arrêtdecelui-cicequiexpliqueque72%des experts interrogés soient en faveur d’un traitement sans limitation de durée dès lors que le traitement est bien toléré.La formulationn’a pasfait l’objet d’un consensus suiteà3avisdéfavorablescependantnoncommentés.

Il semble difficile de déterminer la dose minimale efficace pour chaque patiente, le délai dans lequel ce dosage minimal doit être trouvé reste encore moins pré- cis dans la littérature. La proposition a ainsi été jugée incertaine.

L’évaluation de la tolérance du traitement entre 3 et 6moisaétéapprouvéeà74,3%etfaitl’objetd’unaccord relatif.Certainsexpertspréconisentuneréévaluationplus précocenotammentencasdemauvaisetolérance autrai- tement.

Àl’heure actuelle,iln’existe pasd’étudesmettanten évidence une amélioration des résultats de la chirurgie d’incontinenceurinaireparabord vaginalaprèsimprégna- tionestrogénique locale. Cette pratique reste cependant fréquemmentutiliséeparlesexperts,bienqu’ellen’aitpas aboutiàunconsensuspourlesraisonssuivantes:

• l’absencededonnéescomparantdirectement lesrésul- tats sur l’incontinence urinaire après administration localed’estrogènesnesignifiepasquecetraitementn’est pasutile;

• l’améliorationdelaqualitédestissusestconsidéréepar lesexpertscommeunbénéficenotablenotammentpour les chirurgies telles que la pose d’un sphincter urétral artificiel où l’atrophie vulvo-vaginale peut représenter une difficulté technique d’une part et un risque accru d’érosion.

Estrogénothérapie locale et cancer du sein

L’hypothèse de l’augmentation du risque de survenue ou de récidive d’un cancer du sein a été évoquée suite à plusieurs études menées sur les hormonothérapies systé- miquesnotamment encas d’hormonothérapie de plus de 5ans [19—21]. Cependantplusieurs études semblent sug- gérer que l’utilisation d’estrogènes locaux reste sure du faitde latrès faible absorptionsystémique de cettevoie d’administration,qu’ellesoitparcrème,ovule,gélulesou anneau.Dewetal.décriventdansuneétudeobservation- nellechez1400femmes avecunantécédentdecancerdu sein,69femmes traitéesparhormonothérapielocalepour lesquellesilneretrouvaitpasd’augmentationdurisquede récurrenceducancerduseinavecunHazardRatioà0,30 [0,11;0,80][22].

L’un des experts soulevait le fait que le promestriène (analogue de l’œstradiol) présente une absorption et un effetsystémiquemoindre.Sonutilisationpourraitdoncêtre àprivilégier en casd’antécédent oude facteurderisque decancer hormono-dépendant [23—26].Le risque desur- venueouderécidive d’uncancer dusein sousestrogènes locauxn’est actuellementpasquantifié. Lesexpertsn’ont pasconcluquecerisqueestnul.

L’utilisationd’untraitementlocalnonhormonalensub- stitutionn’estsoutenueparaucuneétudedefortniveaude preuveetlaproposition16n’apasaboutiàunconsensusdes experts.Certainsexpertsconseillentleurutilisationconco- mitante (ex: geld’acide hyaluronique)soit avantsoit au momentdel’initiationdutraitementestrogéniquelocalet plusparticulièrementchezlesfemmesprésentantuneatro- phievulvo-vaginaleimportante pourfavoriserlatolérance autraitementestrogéniquelocal.

Estrogénothérapie locale et cancer de l’endomètre

L’ensembledes formulations proposées a été jugé appro- priéparles experts.Dans uneétude, Naessennemettait pasenévidenced’augmentationsignificativedel’épaisseur endométrialeoududiamètreutérin après1 an detraite- mentestrogéniquelocal[27].Weisbergetal.retrouvaient chez 185 patientes randomisées entre anneau vaginal oucomprimésd’estrogènesune augmentationd’épaisseur endométriale passant d’atrophique à hyperplasique voire hautement hyperplasique de fac¸on non significative [28].

Lestaux sériques d’œstradiol restaient quantà eux dans lesvaleursnormalespourunefemmeménopausée.

On neretrouveaucune donnéepermettantdecraindre unéventuelrisquedesurvenueducancer del’endomètre soustraitementestrogéniquelocal.

Les recommandations professionnelles de la SFOG et du CNGOF concluent que le cancer de l’endomètre ne contre-indique pas l’utilisation d’un traitement hormonal substitutifparestrogènessystémiques.

Cependantlasurveillancedespatientesauxantécédents decancerdel’endomètredoitresterrigoureuse.

Estrogénothérapie locale et cancer de l’ovaire

Laformulationbienqu’approuvéeàplusde80%n’apportait pas d’élément supplémentaire à la littérature. Il semble cependantquecommepour lecancerduseinlerisquede survenueouderécidived’uncancerdel’ovairesousestro- gèneslocauxn’estpasquantifiémaisrestepossible.

Conclusion

L’utilisationd’unlogicieldesondageapermisdeconfron- ter l’avis de 26 experts franc¸ais concernant l’utilisation des estrogènes locaux dans l’incontinence urinaire fémi- nine.Ces avis d’experts pourraient permettred’aider les praticiensdans laprescription des estrogèneslocauxdans le cadre de l’incontinence urinaire. Le suivi régulier des patientes sous traitement estrogénique local restenéces- saire,notammentencasd’antécédentdecancerdusein.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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