Prise en charge du cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique (M0) à l'ère des hormonothérapies de nouvelle génération et des imageries métaboliques §
Treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) at the era of new hormone-therapies and metabolic imaging
C.Darianea,b aServiced'urologie,hôpitaleuropéenGeorges- Pompidou,20-40,rueLeblanc,75015Paris,France
bFacultédemédecine,universitéParis-Descartes, SorbonneParis-Cité,15,ruedel'écoledemédecine, 75006Paris,France
MOTSCLÉS
Cancerdeprostate Résistanceàlacastration Nonmétastatique Hormonothérapies Imageriemétabolique
KEYWORDS
Prostatecancer Castration-resistance Non-metastatic Hormonetherapy Metabolicimaging
§Cascliniqueprésentélorsdes Journéesd'onco-urologiemédicale (JOUM2019),quisesontdéroulées les24et25mai2019àAvignon.
Auteurcorrespondant:
Serviced'urologie,hôpital européenGeorges- Pompidou,20-40,rue Leblanc,75015Paris, France.
Adressee-mail: Charles.dariane@aphp.fr
C.Dariane
RÉSUMÉ
Introduction.–Plusieursétudesrécentessesontintéresséesaucancerdeprostaterésistant àlacastration(CPRC)nonmétastatique(M0).
Matérielsetméthodes.–LesétudesPROSPER,SPARTANetARAMISsontprésentéesainsi quelesdonnéessurleTEP-scanner.
Résultats.–LadéfinitionduCPRCM0 estbasée surl'imagerie conventionnelle(scanneret scintigraphieosseuse) bienque le TEP-cholineet -PSMA permetteparfois dereclasser les patientsenoligométastatique.Encasdemaladieàhautrisque(TD-PSA10mois),l'adjonction del'enzalutamideoudel'apalutamideaugmentela surviesans métastasede21,9–24mois, avec une toxicité acceptable. Ledarolutamide semble présentermoins d'effets indésirables cognitifs.Encasdelésionenimageriemétabolique,lapriseenchargedetype«metastasis directedtherapy»n'apasencoreétéévaluée.
Conclusion.–L'avènementdel'imageriemétaboliquemodifieladéfinitionduCPRCM0etles nouvelleshormonothérapiesaugmententlasurviesansmétastase.
©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
SUMMARY
Introduction.–Fewrecentstudieshaveevaluatedthenon-metastatic(nm)castration-resistant prostatecancer(CRPC).
Materialandmethods.–ThePROSPER,SPARTANandARAMISstudiesarepresentedwith dataonPET-CT.
Results.–ThedefinitionofnmCRPCisbasedonconventionalimaging(CTandbonescan) althoughcholin-andPSMA-PET/CTallowre-classificationofpatientsinoligo-metastaticstate.
Incaseofhigh-riskdisease(DT-PSA10months),theadjunctionofenzalutamideorapalu- tamideincreasesthemetastasis-freesurvivalto21.9–24months, withanacceptabletoxicity.
Darolutamideseemstopresentlesscognitivesideeffects.Whentargetsarefoundonmetabolic imaging,metastasisdirectedtherapyhasstillnotbeenassessed.
Conclusion.–TheonsetofmetabolicimagingmodifiesthedefinitionofnmCPRCandthenew hormone-therapiesincreasethemetastasis-freesurvival.
©2019ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
https://doi.org/10.1016/j.fpurol.2019.09.002
©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
CAS CLINIQUE
Unpatientde69ans,seprésenteauxurgencesen2015pour untableauderétentiond'urine.Ilneprésentepasdecomor- biditésmajeuresendehorsd'untabagismeactifà30paquets- années.Sesantécédentschirurgicauxsontuneappendicec- tomieetunehémorroïdectomieetilauraitprésentéunépisode convulsifisoléàl'âgede16ans.
L'examencliniqueretrouveunnoduleinduréautoucherrectal.
LeProstatespecificantigen(PSA)estdoséà11ng/mL,avec une IRM prostatique qui visualise une tumeur de la zone périphériquegaucheenvahissantlavésicule séminale,clas- séecT3b.Lesbiopsiesdeprostateretrouventunadénocarci- nomeprostatiqueacinaireGleason7(4+3)bilatéralavecun bilan d'extension par scintigraphie osseuseet scanner tho- raco-abdomino-pelviennormalendehorsdelaprésenced'un ganglioniliaqueexternegauchede2cm.
Une radio-hormonothérapie longue est proposée en RCP, devantunemaladielocalementavancéecT3bN+.Lepatient débuteunehormonothérapieparLeuprorélineenjuin2015, sansreprisemictionnellepossible,avecunforageprostatique réaliséenjuillet2015.Uneradiothérapiepelvienneestréalisée en décembre 2015 avec un nadir de PSA obtenu en mars2016à0,02ng/mL.
L'hormonothérapie de 3 ans est bien toléréeen dehors de quelques bouffées de chaleur et d'urgenturies liées à la radiothérapie.
AprèsunenégativationduPSAenmars2016,onconstateune ré-élévationduPSAàpartirdeseptembre2016(PSAà2ng/
mL), malgré une testostéronémie effondrée. L'élévation du PSA est continue de septembre 2016 à mars 2017 (PSA à7ng/mL).LetempsdedoublementduPSAestcalculéselon lenomogrammeduMSKCCà3,1mois.Lepatientestdoncen situationderésistanceà la castration(CPRC),asymptoma- tique, avec unétatgénéral conservé etle biland'extension renouvelé par scintigraphie osseuse et scanner thoraco- abdomino-pelvien neretrouve pasde nouvellelésion, avec unganglioniliaqueexternegauchestable.Lepatientestdonc considérécommenonmétastatique(M0).
QUELLEPRISEENCHARGEPEUT-ON PROPOSERÀCESTADEDELAMALADIE QUALIFIÉEDECPRCM0?
Surveillanceetpoursuitede l'hormonothérapie La surveillance avec poursuite de l'hormonothérapie seule était la prise en chargerecommandée et proposéejusqu'à l'avènementdesrésultatsdesétudesPROSPERetSPARTAN [1,2]etplusrécemmentARTEMIS[3].Enl'absencedemétas- tasesaubiland'extension,unpatientaveccancerdelapro- state résistant à la castration M0 se voyait proposer la poursuitedesonhormonothérapieseule,sansavoirlapossi- bilitéd'accéderauxthérapeutiquesdustadeCPRCmétasta- tique[chimiothérapie par docétaxel ou hormonothérapiede nouvellegénération(HTNG)de typeabiratéroneouenzalu- tamide](Fig.1).Cettepriseenchargepeutencoresediscuter encasdetempsdedoublementduPSA>10mois.
Lebiland'extensionparlecouple scanner/scintigraphiecor- respondait aux examens réalisés pour l'inclusion dans les études PROSPER, SPARTAN et ARTEMIS et a permis de classerlesmaladesenCPRCM+ouM0.Cependantonsait queles examensdynamiques telsque leTEP-cholineet le TEP-PSMA permettent une détection de la maladie récidi- vanteet d'éventuellesmicro-métastasesavec unemeilleure sensibilité (90 % respectivement pour le TEP-choline et 97%pourle TEP-PSMAlorsquele PSAest>2ng/mL,vs.
unesensibilitéquasinullepourlascintigraphieosseusepour desvaleursdePSA<7ng/mL)[4,5].Ainsilaréalisationd'un TEP-cholineouTEP-PSMAchez cepatient auraitpeut-être permislediagnosticd'unemaladiemétastatiqueetl'accèsaux thérapeutiquesdustademCPRC,bien quele TEP-scanner n'aitpasétéutilisédanslesétudesd'enregistrement.
Enfin,l'évolutivitéganglionnairepelvienneretrouvéechezce patientaété considéréecommeunstadenonmétastatique à juste titre (CPRC M0), tandis qu'une localisation lombo- aortiqueauraitclassélemaladeenstadeCPRCM+[6].En effet la taille des ganglions pelviens (petit axe<2cm, soit cN1),etleur localisationsous labifurcation aortiqueétaient
Figure1.DéfinitiondesstadesCPRCM0aucoursdelapriseenchargeducancerdelaprostate.
considéréscommedescritèresdemaladienonmétastatique M0danslesétudesrécentesARTEMIS[3]etSPARTAN[1].
La surveillance peut donc encore être discutée en cas de tempsdedoublementduPSAlongetdanslessituationsoù l'accèsauxmoléculesdustadeCPRCM0n'estpasévidenten France(AMMmaisrétrocessionpourl'apalutamide,extension d'AMM mais sans remboursement pour l'enzalutamide et absenced'AMMpourledarolutamide).
EnzalutamideetApalutamide
Les recommandations récentes du CCAFU ont cependant suivi les résultats des études PROSPER et SPARTAN, et misenavantlaplace del'enzalutamideetdel'apalutamide austadeCPRCM0(Fig.2)[1,2].Lesrecommandationssug- gèrentainsiquelasuppressionandrogéniquesoitcomplétée parl'enzalutamideoul'apalutamide,chezlespatientsenréci- dive biologique après traitement local et sans métastases apparentes,avec apparitiond'unerésistanceà lacastration soushormonothérapieditede1èregénération.
Cesdeux études ont en effetété rapportéesà l'ASCO-GU 2018puispubliées,et ontmontré le bénéficed'associerun inhibiteurdesrécepteursauxandrogènesaublocageandro- géniquesimpleenmatièredesurviesansmétastases(MFS) chezlespatientsCRPCM0àhautrisque,définisparuntemps dedoublementduPSA10mois.
L'étude SPARTAN, étude de phase III randomisée (n=1207patients),a montré unbénéfice pourl'association suppressionandrogénique+apalutamideparrapportaublo- cage androgénique simple, avec un gain de survie sans métastase de 24 mois dans le bras apalutamide [HR 0,27
(IC 95 %,0,22–0,34), p<0,001)] [1].Dans SPARTAN, une diminutionde50%durisquedeprogressionaprèsla2eligne detraitementquisuivaitl'apalutamide(PFS2)aégalementété miseenévidence[HR0,5(IC95%,0,39–0,63),p<0,0001)].
Latoxicitédel'apalutamideétaittolérableavec45,1%d'effets indésirables grade 3–4 vs. 34,2%dans le brasplacebo. À noterquecertainestoxicitéssemblaientspécifiquesdel'apa- lutamide [chutes (15,6 % vs. 9 %), fractures (11,7 % vs 6,5%...)]tandisqued'autressemblaientconnuesavecl'enza- lutamidedontl'apalutamidepartageuneproximitémoléculaire (fatigue,hypertensionettauxtrèsfaibledeconvulsions0,2% vs. 0 %dansle brasplacebo).Desanalysespubliéesulté- rieurementontégalementrapportéuneabsencededétériora- tion de la qualité de vie ou de la douleur dans le bras apalutamidevsplacebo[7].
L'étude PROSPER, étude de phase III randomisée (n=1401 patients), a également montré un bénéfice pour l'association suppression androgénique+enzalutamide par rapport au blocage androgénique simple, avec un gain de surviesansmétastasede21,9moisdanslebrasavecenza- lutamide [HR0,29(IC95%,0,24–0,35),p<0,001)][2].Les toxicitésdel'enzalutamideétaientconnuesgrâceauxessais desstadesCPRCM+(AFFIRMetPREVAIL)[8,9]avec31% d'effetsindésirablesgrade3–4vs.23%danslebrasplacebo.
Les toxicités spécifiquescomprenaient la fatigue(33 % vs.
14%),l'hypertension(12%vs.5%),lestroublescognitifs(5% vs.2%)etlerarerisqueconvulsif(<1%vs0%).Lesur-risque dechutesétaitégalementrapportéà11%vs.4%danslebras placebo.
Laqualitédevieaégalementétérapportéerécemmentavecla confirmationdel'absencededétériorationdelaqualitédevie
Figure2.DesigndesétudesSPARTANetPROSPER.
àlasemaine97danslebrasenzalutamidevsplacebo,etce, malgréleseffetsindésirablesd'ordreneuro-cognitifsrapportés [10].
Les deux études ont été comparées une à une sur leurs critères d'analyse,d'inclusion et leurs effets indésirables et Mateo et al. rapportaient finalement un taux d'événements indésirables graves de 25 % vs 23 % dans SPARTAN et 24%vs.18%dansPROSPER,soitdesincidencessimilaires [6].
Lasurviesansmétastasesafinalementétéconsidéréedans ces études comme un surrogate marqueur suffisant pour obtenirl'approvalparlaFDAdesdeuxmoléculesdanscette indication[11],sansmêmequelesmoléculesaientprouvéune augmentationdelasurvieglobale.
L'étudedelatoxicitéaulongcoursdesdeuxmoléculessera cependantessentielleauvudececritèredejugement,dans unepopulation depatientsavec survielongue attendue.En effetlesur-risquedefractureetdechutepourl'apalutamideet lerisquecardiaquepourl'enzalutamide,ainsiqueleurtoxicité
cognitivecommune,nécessiterontunevigilanceetuneéva- luationcontinueàmoyenterme[12].
Darolutamide
Une3emoléculesimilaireàl'enzalutamideetàl'apalutamidea égalementétéétudiéedansl'essaiARAMIS(Fig.3),avecun profil de tolérance différent et un moindre passage de la barrièrehémato-encéphalique[3].
L'essai ARAMIS comparait une suppression androgénique simple à une suppression associée au darolutamide, chez despatientsporteursd'unCPRCàhautrisquenonmétasta- tique (avec PSA2ng/mL et temps de doublement du PSA10mois).Unestratificationsurletempsdedoublement duPSAétaitégalementréalisée(PSAvs6mois).
Danscetessai,ledarolutamideamontréuneaugmentation significativedelasurviesansmétastase[HR0,41(IC95%, 0,34–0,5), p<0,001)], avec donc une réduction du risque d'apparition de métastases de 59 % (Fig. 4). La molécule
Figure3.Similaritésetdifférencesmoléculairesentreles3hormonothérapiesdenouvellegénération.
Figure4.Résultatprincipalentermesdesurviesansmétastasedansl'essaiARAMIS.
apporteainsiplusde40moisdesurviesansmétastasesvs.
18,4moissousplacebo.Lebénéficeensurviesans métas- tases (MFS) est observé dans tous les sous-groupes. La survieglobalefaitpartiedesobjectifssecondairesavecune diminutiondurisque dedécèsde29%[HR0,71(IC95%, 0,50–0,99),p=0,045].Ledarolutamideaugmenteégalement ledélaiavantaggravationdeladouleur,ledélaiavantchimio- thérapieetavantunévénementosseuxsymptomatique,avec unetendancepositiveenfaveurdudarolutamideparrapport auplacebo.
Leprofilmoléculaire dudarolutamide lepositionne avecun avantagethéoriqueentermesdetoxicitécognitiveetneuro- logique par rapport auxdeux molécules précédentes, avec uneincidencedeseffetssecondairesd'incidence5%simi- laireentrelesdeuxgroupesdepatients.Tousleseffetssecon- daires,exceptélafatigue,sontapparuschezmoinsde10% despatientsdanslesdeuxgroupes.Letauxd'arrêtdetraite- mentpour effets secondaires est équivalentdans les deux groupes:8,9%vs8,7%.
Ledarolutamides'estégalementmontrésupérieurauplacebo entermesdequalitédevieàtraverslesquestionnairesadmi- nistrés,maissansimpactcliniquepertinent[3].
Imageriesdenouvellegénérationetthérapie dirigéecontrelesmétastases
Dansles3essaisprécédents,lediagnosticdeCPRCM0était faitsur le coupleTDM/scintigraphie. LadéfinitiondeCPRC M0parTDM/scinticorrespondégalementauxrecommanda- tions de la plupart des sociétés savantes (PCWG, EAU Guidelines...)maisd'autressociétésproposentdeconsidérer lesimageriesdenouvellesgénérationscommeleTEP-TDM oul'IRMcorpsentier(NCCN,APCCC)[13].
LeTEP-scanneramontrésasupérioritésurl'IRMcorpsentier, avecpourunseuildePSAfixéparexempleà0,36ng/mLen post-prostatectomie,unesensibilitéde21%pourl'IRMcorps entiervs 45,7%pourle TEP-choline[14].Maislaplacedu TEP-cholinearapidementétéremiseencauseparlasensi- bilitéduligandduPSMA,avecunesupérioritéduTEP-PSMA surleTEP-choline[15,16].
OnconnaîtainsilasensibilitéduTEP-PSMApourdesvaleurs dePSAtrèsbassesdansdessituationspost-prostatectomie par exemple (42% lorsquePSA<0,2ng/mL et53% entre 0,5–0,99ng/mL).
En reprenant lescritèresd'inclusion despatientsdel'étude SPARTAN,etenciblantlapopulationdepatientsconsidérés CPRC M0 à haut risque, l'équipe de Hadaschik B et al. a présentéàl'AUA2019sesrésultatsentermesdesensibilité duTEP-PSMA.Sur200patientsconsidérésCPRCM0surles imageriesconventionnelles(TDM/scinti),196présentaientun TEP-PSMApositif(55%derécidiveslocales,54%degan- glions pelviens positifs, 55 % derécidives extrapelviennes, avec29%depatientsconsidérésoligométastatiqueset46% de patients polymétastatiques). Ainsi la définition du stade oligométastatiquesembletouterelativeselonl'imageriechoi- sieetdiffèreparailleursauseindesdifférentsessaisréalisés chezlespatientsmétastatiqueshormono-naïfs,parexemple (GETUG3lésionsosseuseslimitéesaubassinetaurachis, sansmétastase viscéraleetCHAARTED4lésionsosseu- ses,sans métastase viscérale).Ainsi,ladéfinitiondustade oligométastatique pourrait correspondre à une maladie sta- ble ou en progression lente, sans métastase viscérale, avec3–5 lésions osseuses en imagerie métabolique et accessibles àuntraitementcuratif.Ainsi,Lestadeoligomé- tastatiqueneseraitqu'unstadeintermédiaireentrelamaladie localementavancéeetlamaladiemétastatiquediffuse.
Encasdemaladieoligométastatique,laplaced'une«metas- tasis directed therapy » (MDT) peut se discuter avec pour objectifuneradiothérapieouunechirurgieablativedesdiffé- renteslésionshyperfixantesenimageriedenouvellegénéra- tion [17]. La MDT a ainsi été étudiée chez des patients hormono-naïfs oligométastatiques (3 lésions en TEP- choline)enrécidivebiologiqueaprèstraitementàviséecura- tive et a montré qu'elle pouvait retarder l'instauration d'une hormonothérapiede8moisavec81%deradiothérapiesté- réotaxiqueet19%dechirurgie[18,19].
La place de la MDT au stade CPRC oligométastatique restecependantencoreàdéfiniravecpeud'étudesrapportant les résultats de la radiothérapie à ce stade et sur des petites cohortes de patients (Tableau I) [20]. Actuellement, le traitement de référence des patients avec CPRC
TableauI. Résultatsdes différentesétudesayantévalué laMDT parradiothérapiestéréotaxique austadeCPRC oligométastatique.
Référence Design/Nombre
depatients
Statusmétastatique Traitement
Pasqualettietal., OncolResTreat2016[21]
Casclinique 1patient
CPRCrécidivantoligométastatique, aprèsprostatectomieet
hormonothérapie
Radiothérapiestéréotaxiquerépétés (24vs27Gys)
Pasqualettietal., RadiatOncol2016[22]
Prospectif 29patients
Oligométastatique(3lésionsactives), 37,9%despatientsstadeCPRC
Radiothérapiestéréotaxique (24Gyou27Gy)
Wangetal., OncolLett2016[23]
Casclinique 1patient
CPRC,avecrécidivemédullaire(IRM) Radiothérapiestéréotaxique(14–20Gy)
Martinez-Fernandezetal., ClinTranslOncol2016[24]
Casclinique 2patients
CPRC,lésionosseuseaprès radiohormonothérapie
Radiothérapiestéréotaxique(24Gy)
Muldermansetal.,
IntJRadiatBiolPhys2016[25]
Rétrospectif 66patients
CPRCmétastatique(majorité avec5lésionsactives,maximum 10lésions)
Radiothérapiestéréotaxique(16Gy vs18Gy)
oligométastatiquesrestedonclamiseenplaced'unehormo- nothérapiedenouvellegénération(abiratéroneouenzaluta- mide)ouunechimiothérapiepardocétaxel.
Déclarationdeliensd'intérêts
L'auteurdéclarenepasavoirdeliensd'intérêts.
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68Ga-PSMA-PET/CT in patients with biochemical prostate
Points essentielsàretenir
Lestadedecancerdeprostaterésistantàlacastration (CPRC) non métastatique (M0) est classiquement définisur lesimageriesconventionnelles quesont le scanneretlascintigraphie.
Lesimageriesdenouvellegénération(IRMducorps entier ou imagerie métabolique par TEP-choline ou TEP-PSMA) permettent parfois de reclasser les patients comme oligométastatiques lorsque5lésionsosseusessontmisesenévidence, sans métastase viscérale. L'évolutivité ganglionnaire pelvienne n'estpasconsidérée commemétastatique lorsque les ganglions sont situés sous la bifurcation aortiqueetavecundiamètre<2cm.
Enl'absencedemétastasevisiblesurlecoupleTDM/
scintigraphie, une surveillance peut être envisagée avecpoursuitedel'hormonothérapieencasdetemps dedoublementduPSAlong(>10mois).
En casdemaladieconsidéréecommeà hautrisque (tempsdedoublement10mois),lesétudesPROS- PERetSPARTANontmontréunbénéficeàl'ajoutde l'enzalutamide et de l'apalutamide à la suppression androgéniqueclassique,encasderécidivebiologique aprèstraitementlocal,chezdespatientsnonmétasta- tiques et en résistance à la castration sous hormo- nothérapieditede1èregénération.Cebénéficeaété prouvéenmatièredesurviesansmétastases(MFS) avec ungainde21,9–24mois etune toxicitéaccep- table.Leseffetsindésirablesclassiquesdel'enzaluta- mideontétérapportés(fatigue,troublescognitifs...)et ceux del'apalutamidesemblaientspécifiques (chute, fractures...).
L'essaiARAMISaégalementrapportéuneaugmenta- tion delasurviesans métastaseaprès ajoutdudar- olutamide à une suppression androgénique simple chez despatientsporteursd'unCPRCà hautrisque non métastatique. Le profil moléculaire du daroluta- mide le positionne avec un avantage théorique en raison de son absence de passage de la barrière hémato-encéphalique, et donc une moindre toxicité cognitiveetneurologique.
Encasderéalisationd'uneimageriemétaboliqueetde re-classification du patient en oligométastatique, un traitement de type « metastasis directed therapy » (MDT) par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie au stade CPRC ne semble pas être une stratégie validéeparlesétudesactuelles.Untraitementadapté austadeCPRCmétastatiqueestalorsindiqué(hormo- nothérapiedenouvellegénérationouchimiothérapie).
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