Dommages cellulaires radio-induits : appel au changement de paradigme

Dommages cellulaires radio-induits : appel au changement de paradigme

Notre conception des effets biologiques des rayonnements ionisants est rest ee bloqu ee aux premi eres etapes de l ’ histoire de la radiobiologie selon les auteurs de cet article* qui appellent a adopter un mod ele de carcinogen ese int egrant les derni eres avanc ees de la biologie mol eculaire pour mieux evaluer les risques des faibles doses.

Our conception of the biological effects of ionizing radiation is still rooted in the early stages of the history of radiobiology, according to the authors of this article*. They call for a carcinogenesis model that integrates the latest advances in molecular biology to improve estimates of risks at low doses.

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onstruit par extrapolation des effets observes à fortes doses et applique depuis plus d’un demi-siècle, le modèle lineaire sans seuil predit des dommages biologiques radio-induits direc- tement proportionnels à la dose de rayon- nement ionisant (RI) absorbee. Le second pilier de la radiobiologie est le modèle lineaire quadratique issu de la distinction entre les effets deterministes des RI – qui surviennent systematiquement et precocement au-dessus d’un seuil de dose et dont la gravite depend de la dose–et les effets stochastiques, incertains et sans seuil, dont la probabilite de survenue, plus tardive, mais pas la gravite, augmente avec la dose. Ce modèle repond à une concep- tion des dommages radio-induits centres sur l’ADN (considere comme la principale cible moleculaire des RI) datant des annees 1960, selon laquelle une forte dose (de l’ordre d’1 à 2 gray [Gy] ou plus) provoque une cassure double brin potentiellement letale, tandis qu’une faible dose (inferieure à 0,5 Gy) provoque essentiellement des cassures simple brin facilement reparables, dont la cellule peut se remettre.

Preuves croissantes d ’ une conception erron ee

Une revue historique de la litterature dans le champ de la radiobiologie montre que si certains chercheurs ont tique à l’annonce du modèle lineaire sans seuil, la plupart ont accepte sans critique la notion de dommage cellulaire dependant de la dose. Conforme- ment au modèle quadratique, les etudes menees dans les annees 1960 et 1970 postulaient qu’une cellule ayant survecu à

l’irradiationetait capable de repliquer son ADN aussi bien qu’une cellule jamais irradiee. Les premières publications contra- dictoires datent de lafin des annees 1980, decrivant une moindre capacite de division des cellules irradiees malgre leur aspect normal (sept à dix cycles au maximum contre 60 à 70 pour les cellules temoins), ainsi que l’apparition de mutations et aberrations chromosomiques dans leur descendance, temoignant d’une instabilite genomique progressive. Les preuves expe- rimentales de ce phenomène se sont ren- forcees au cours de la decennie suivante, puis un pas supplementaire a ete franchi avec l’emergence de travaux sur les effets indirects des RI (effets «bystander») mon- trant que l’instabilite genomique pouvait

egalement affecter des cellules voisines, et m^eme distantes, de celles ayantete irradiees.

Pour les auteurs de cet article, ces travaux experimentaux ne font pas que demolir le dogme des dommages radio-induits resultant d’une action directe et dose- dependante sur l’ADN ; ils indiquent que les mecanismes de reponse biologique à une faible ou forte irradiation sont fonda- mentalement differents et que les faibles doses sont nettement plus dangereuses à moyen et long terme, et à l’echelle collec- tive. L’exposition aigue¨ à une forte dose de RI produit des dommages compatibles avec le modèle lineaire, incluant la mort d’une proportion significative des cellules lesees (letalite selective). L’exposition persistante à de faibles doses de RI (situation beaucoup moins exceptionnelle) induit des reactions tissulaires et systemiques (dont une inflam- mation chronique de bas grade) et, plus important encore pour la cancerogenèse, une instabilite genomique des cellules

directement exposees, ainsi que de cellules non cibles.

L ’ epid emiologie a l ’ appui

Plusieurs leçons peuvent ^etre tirees de l’accident de Tchernobyl survenu le 26 avril 1986, qui a expose des millions d’Europeens à des retombees radioactives.

La première est la concentration sur un organe –la thyroïde–et un type histolo- gique –le carcinome papillaire–des cas de cancers observes à court terme chez des enfants exposesin uteroou avant l’âge de deux ans, en relation avec la nature de l’exposition –iode 131–et la fen^etre de sensibilite pre- et postnatale accrue au RI.

La deuxième est l’augmentation plus lente et plus etendue geographiquement (non reconnue par tous) des cas de leucemie chez des enfants nes durant le pic de contamination de la chaîne alimentaire par les isotopes du cesium (¹³⁴Cs et¹³⁷Cs) et du strontium (⁹⁰Sr) à plus longue demi-vie que l’I¹³¹. Aucun de ces deuxevenements n’etait predit par le modèle conçu sur la base des consequences des bombarde- ments d’Hiroshima et de Nagasaki qui ont expose ponctuellement la population à des doses très importantes de radiations d’une tout autre nature par voie externe.

Environ Risque Sante–Vol. 18, n85, septembre-octobre 2019 1

doi:10.1684/ers.2019.1353

Rayonnements ionisants

Brèves

Cet evenement dramatique a pu ^etre doublement selectif : à l’echelon du survivant (eradication des cellules irreversiblement endommagees) et de la population (decès rapide des individus massivement irradies). L’accident de Tcher- nobyl, en revanche, offre l’opportunite d’une troisième leçon.

L ’ epig en etique en perspective

Comme d’autres agents auxquels les cellules germinales paternelles immatures peuvent

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etre exposees durant la gametogenèse, les RI sont susceptibles de laisser des marques

epigenetiques transmissibles à la generation suivante (la methylation de l’ADNetant la plus etudiee à ce jour). Ce mecanisme pourrait contribuer à la progression d’une instabilite genomique heritee d’un parent chroniquement expose à de faibles doses de RI et expliquer des cas de cancer observes dans la descendance.

Alors que les dommages directs à l’ADN debouchent sur une alternative – la reparation ou la mort cellulaire–l’instabilite

genomique a pour vocation de progresser au fil du temps et d’aboutir, à terme, à des mutations genetiques et des anomalies chromosomiques faisant le lit du cancer.

Laurence Nicolle-Mir

*Burgio E¹, Piscitelli P, Migliore L. Ionizing radiation and human health: reviewing models of exposure and mechanisms of cellular damage. An epigenetic perspective.Int J Environ Res Public Health2018 ; 15 : 1971. doi: 10.3390/ijerph15091971

1European Cancer and Environment Research-ECERI, Bruxelles, Belgique.

Commentaires

La dif fi cile question des faibles doses

Laurence nous a transmis comme d’habitude des articles qu’elle et Pierre-Andre ont selectionnes. Deux ont retenu mon attention, qui s’expriment sur des faibles doses, en l’occurrence de radiations ionisantes. Il s’agit des articles de Vaisermanet al. et de Burgioet al.

Ces deux bons articles de synthe`se apportent des informations tre`s serieuses concernant les effets des radiations ionisantes sur lesquelles il ne semble pas utile d’apporter des commentaires, si ce n’est que l’expression « radiations ionisantes » est un mot valise englobant tout ce qui peut ioniser la matie`re, dont celle des eˆtres vivants. Cela va du rayonnement ultraviolet (UV) lointain aux rayons Gamma, sans oublier les radiations d’origine nucleaire. Il peut ainsi s’agir d’ondes ou de matie`re (particules alpha). Deux effets principaux doivent eˆtre pris en consideration : l’epaisseur optiquem(correspondant a` la diminution du flux incident de 1/e) et le processus d’ionisation qui depend de l’energie photonique incidente : pour faire simple, pour les energies de quelques 1 000 kJ/mole de photons il pourra s’agir d’une seule ionisation ; aux energies superieures (rayons Gamma par exemple), la litterature montre l’existence de processus d’ionisation multiples.

Il y a donc necessite de connaitremet les processus en cause pour disposer d’une estimation quantitative des doses/kg rec¸ues et de leurs effets.

Ce que l’on sait, c’est que sur l’homme, les dangers aux fortes doses sont reels avec des possibilites de cancers (que l’on peut soigneregalement par radiotherapie) et que la reglementation tre`s stricte vise l’exposition la plus proche que possible de zero (alors qu’il existe un rayonnement ionisant d’origine naturelle). Sur ces bases, les enqueˆtes epidemiologiques ont des difficultes de demonstration de relations causes-effets, sauf naturellement quand les expositions sont importantes (voisinage de zones fortement contaminees). On est donc loin des faibles doses pour lesquelles le signal est noye dans du bruit d’origines tre`s diverses et de surcroıˆt avec des effets a` long ou tre`s long terme.

C’est bien ce que montrent ces deux articles bien documentes.

Par ailleurs, en dehors des aspects epidemiologiques, des

etudes complementaires en toxicologie devraient eˆtre mises en place. Mais quand on parle de faibles doses, il faut travailler sur des effets faibles en termes d’effets mesurables, dans des temps qui ne sont pas le temps de la recherche ni celui de la vie des animaux de laboratoire qui servent aux experiences...

Les faibles doses rele`vent d’une vraie problematique qui risque de rester ouverte encore pendant longtemps. De quoi illustrer pour le profane l’impuissance de la science a` apporter des conclusions claires et si possible definitives aux questions legitimes des citoyens.

Jean-Claude Andre

2 Environ Risque Sante–Vol. 18, n85, septembre-octobre 2019