DOSSIER
Quoi de neuf en neuro-infectiologie ?
Complications neurologiques chez les personnes
vivant avec le VIH et traitées
Neurological complications in HIV-infected patients treated with combined antiretroviral therapies
A. Moulignier*
* Service de neurologie et consulta- tion mémoire, Fondation Rothschild, et service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Tenon, Paris.
Dans les pays où l’accessibilité aux soins est facile et gratuite, le développement de nom- breuses associations d’antirétroviraux (ARV) efficaces a modifié l’éventail des complications neuro- logiques associées au VIH. La fréquence des infec- tions opportunistes (IO) a diminué, ainsi que celle des lymphomes cérébraux primitifs (LCP), au profit des complications liées au vieillissement des personnes vivant avec le VIH (PVVIH), dont l’espérance de vie approche désormais celle de la population générale (1).
En France, aujourd’hui, plus de 90 % des PVVIH sont intégrées dans un système de soins, près de 90 % ont une charge virale plasmatique (CVpl) indétectable, et près de 70 % ont à la fois une CVpl indétectable et un nombre de CD4 > 350/ mm3 (2). Dans le cadre de cet article, il n’est pas possible de détailler les complica- tions neurologiques qui restent encore fréquentes (3, 4), et nous nous limiterons à celles qui suscitent des demandes d’avis neurologiques les plus fréquentes : troubles cognitifs, pathologie cérébrovasculaire et effets iatrogènes des nouvelles molécules.
Troubles neurocognitifs
Si l’hypothèse d’un vieillissement cérébral anticipé ou accéléré, engendré par une activation immune persistante malgré un bon contrôle virologique, et par une possible iatrogénicité des ARV, est encore conjecturelle, les troubles neurocognitifs (TNC) demeurent fréquents chez les PVVIH (5). Si la fré- quence des démences liées au sida a rejoint celle des démences en population générale, la fréquence des troubles légers varie selon les études de 6 à 75 % (5). Le risque de TNC semblerait plus élevé chez les PVVIH plus âgées (6). Les atteintes du système nerveux central (SNC), directement liées au VIH, n’ont pas été résolues par les ARV, comme l’ont été d’autres complications neurologiques tels
que les IO ou les LCP. Plusieurs hypothèses ont été avancées comme la compartimentalisation ou la sanctuarisation du VIH dans le SNC, la persistance d’une activation macrophagique/ microgliale chroni- cisée, la moindre pénétration de certains ARV dans le SNC (CNS penetration-effectiveness [CPE]), voire la neuro toxicité des ARV devant l’amélioration des performances cognitives après leur arrêt, ou objec- tivée en IRM fonctionnelle (7).
La difficulté majeure rencontrée dans l’appréciation exacte de ces TNC, désormais souvent réunis sous le terme HIV-Associated Neurocognitive Disorders (HAND), réside dans la création de critères neuro- psychologiques propres aux PVVIH (critères dits de Frascati) [8], critères qui ne sont utilisés dans aucune autre pathologie neurologique, et qui aujourd’hui sont sujets à controverses (9-12). Ainsi, selon les critères choisis, pour la même population, les TNC affectent 48 % des PVVIH et 36 % des sujets témoins non VIH, si on applique les critères de Frascati, mais seulement 5 % et 1 % respectivement selon les critères neuro- logiques classiques des consultations mémoire et, enfin, 17 % et 5 % en utilisant la méthode Multivariate Normative Comparison (MNC) [13]. Trouver plus de un tiers de TNC chez les témoins non VIH d’âge médian de 54 ans indemnes de pathologie neurologique témoigne du caractère très imparfait des critères de Frascati (8), comme cela est désormais souligné dans de nombreux articles (10, 11, 13, 14). Le profil des TNC observés chez les PVVIH est assez proche de celui de pathologies neurologiques affectant des sujets relativement jeunes, comme la sclérose en plaques, par exemple. Mais toute cette littérature cognitive neurologique, et aussi celle consacrée au Subjective Cognitive Impairment (SCI) − dont l’importance est croissante dans les pathologies neurodégénératives, notamment −, n’est pas exploitable dans l’infection VIH puisque les critères de Frascati appliquent comme valeur seuil pathologique une différence d’un écart
et troubles cognitifs et psychiatriques avec les nouveaux ARV). cérébrovasculaires
Highlights
»150 000 individuals infected by HIV are present in France.
»The main neurological com
plications in this population are:
1) the neurocognitive disor
ders ;
2) the cerebrovascular compli
cations (risk of stroke increased to 7 times and cerebral small vessels disease twice higher than the general population) ; 3) the iatrogenic effects of the antiretroviral drugs (neuro
pathies with the oldest ones, cognitive and psychiatric disorders with the newest).
Keywords
HIV
Antiretrovirals HIVassociated
neurocognitive impairment Cerebral small vessel disease type par rapport aux valeurs normales définies, valeur
seuil non validée dans les tests neuropsychologiques.
De nombreux travaux consacrés aux TNC sont menés aux États-Unis, où seuls 30 % des PVVIH ont une CVpl < 200 copies/ml (15). Ainsi, dans l’un des articles de référence (16), cité près de 900 fois, 59 % (44 % sous ARV) des PVVIH ont une CVpl détectable, et 34 % (16 % sous ARV) ont une réplication virale dans le liquide cérébrospinal (LCS). Par conséquent, trouver 52 % de TNC dans cette population n’est pas transférable aux PVVIH suivies en France (12). Autre exemple, dans la cohorte d’Hawaï dévolue aux PVVIH âgées, seuls 46 % d’entre eux ont une CVpl indétec- table (17-19). À l’inverse, chez des PVVIH contrôlées et ne présentant aucune comorbidité cognitive, la prévalence des TNC était seulement de 18 % (6), résultats comparables à ceux retrouvés dans le groupe témoins VIH− de l’étude HNRC (20). Par compa- raison, les travaux montrant une prévalence faible des TNC chez des PVVIH contrôlées sont très peu cités : la cohorte multicentrique américaine (MACS) [21] a été citée 53 fois depuis 2007 ; la cohorte britannique, 14 fois depuis 2014 (22) et 13 fois depuis 2011 (23) ; une autre étude, seulement 1 fois depuis 2015 (24).
Ce biais de citation n’est pas propice à une analyse sereine des données, comme cela a été souligné à plu- sieurs reprises (10-12). La fréquence des comorbidités retentissant sur les tests cognitifs est plus impor- tante chez les PVVIH que dans la population générale (10 à 30 % sont d’anciens usagers de drogues illicites substitués ou sevrés, 50 % consomment des drogues récréatives, 20 % régulièrement de l’alcool ; 10 à 30 % sont coinfectés par le virus de l’hépatite C ; 40 à 50 % ont ou ont eu des troubles psychiatriques ; 25 à 60 % ont un syndrome métabolique ; 20 à 30 % ont des pathologies cardiovasculaires ; 40 % présentent un syndrome d’apnée du sommeil) [1, 5, 9, 25]. Un article récent montre que la polymédication est 2 à 3 fois plus fréquente chez les PVVIH âgées que dans la population générale (26).
Malgré toutes ces interrogations concernant le vieillissement cognitif des PVVIH bien contrôlées, la question du dépistage, de la signification et du pro- nostic des TNC, surtout dans le cas de troubles légers à modérés, est d’importance. Ces derniers peuvent limiter l’observance du traitement ARV, et, par un effet boomerang, augmenter l’infestation du SNC.
Une surestimation alarmiste peut rendre anxieux les patients eux-mêmes mais aussi leurs médecins, ce qui peut conduire à des modifications thérapeutiques inutiles. À l’inverse, la banalisation d’une atteinte mineure pourrait conduire au diagnostic trop tardif d’une complication liée au VIH ou d’une pathologie neurodégénérative associée. Les dernières études infirment le risque d’augmentation ou d’évolution plus rapide des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson (27). Les dernières recommandations, notamment celles de l’European AIDS Clinical Society (EACS) 2015 (28, 29), sont de rechercher systémati- quement une plainte cognitive chez les PVVIH et de leur proposer une évaluation neuro psychologique si elle est présente.
Complications cérébrovasculaires
Malgré plus de 200 articles publiés, une méta- analyse récente chez les PVVIH sous ARV efficaces n’a trouvé que 5 études exploitables. Elle montre que les AVC seraient 7 fois plus fréquents chez les PVVIH que dans la population générale (30). Le sur-risque vasculaire dans la population vieillissante des PVVIH est aujourd’hui démontré, malgré la surveillance étroite dont elles bénéficient ; l’augmentation de la prévalence des événements cérébrovasculaires, surtout ischémiques, chez les PVVIH bien contrôlées sur le plan immunovirologique, est certaine (31-33).
Les PVVIH cumulent en effet les facteurs de risque vasculaire traditionnels, plus fréquents chez eux que dans la population générale (34), mais aussi des facteurs de risque vasculaire non convention- nels (inflammation chronique, activation immune et immunosénescence par exemple), plus spécifi- quement liés au VIH et/ou aux ARV (35). Le risque d’AVC paraît plus élevé chez les femmes que chez les hommes et les hypothèses avancées sont, entre autres, une activation immune peut-être plus importante chez les femmes, indépendamment du contrôle de la réplication virale.
Le risque d’AVC hémorragique est resté stable depuis le début de l’épidémie et est très nette- ment associé à la consommation de drogues.
Complications neurologiques chez les personnes vivant avec le VIH et traitées
DOSSIER
Quoi de neuf en neuro-infectiologie ?
Infarctus silencieux Hypersignaux de la
substance blanche Microsaignements
Diffusion
FLAIR
FLAIR T2*
Figure. IRM cérébrale 3 Teslas : exemples de lésions de la maladie des petites artères cérébrales. Iconographie fournie par le Dr Julien Savatovsky, Fondation Rothschild, Paris.
Les complications infectieuses sont maintenant rares chez les PVVIH traitées, en raison de la restauration immune obtenue par les ARV, si bien qu’aujourd’hui les étiologies les plus fréquentes sont celles des AVC ischémiques : maladie athérothrombotique, cardio- pathie emboligène et maladie des petites artères cérébrales (MPAC) [figure].
L’atteinte préférentielle des petites artères cérébrales dans le VIH a été démontrée par une série autop- sique excluant toute variable confondante (36).
Nous avons montré que la prévalence de la MPAC était plus fréquente chez les PVVIH que chez des sujets témoins non VIH appariés, malgré un contrôle immunovirologique parfait depuis une dizaine d’années (étude ANRS EP51 MicroBREAK) et déjà présente à un âge relativement jeune (37). De nom- breux travaux montrent que les TNC seraient davan- tage associés aux facteurs de risque cardiovasculaire et à la MPAC qu’aux marqueurs de l’infection VIH ou aux traitements. Une étude autopsique prouve que les TNC étaient associés à la MPAC et non à la pré- sence d’une encéphalite due au VIH (38). La cohorte AGEhIV a montré que la survenue d’une MPAC est un facteur indépendant des TNC chez les PVVIH bien contrôlées (39). L’identification des déterminants de la MPAC est donc très importante puisque les trai- tements préventifs ou curatifs sont peu nombreux, en dehors du contrôle strict des facteurs de risque.
Enfin, l’algorithme décisionnel de prise en charge des AVC, datant de 2012, propose aux PVVIH un trans- fert en urgences neurovasculaires trop tardif (40).
Par conséquent, devant un déficit neurologique, les PVVIH sont trop souvent dirigées vers les ser- vices de maladies infectieuses alors que devant un
trouble cardiaque aigu, elles sont d’emblée dirigées vers les unités de soins intensifs cardiologiques. Le pronostic de la thrombolyse i.v., en cas d’infarctus cérébral, serait moins bon chez des PVVIH que chez des patients non VIH (41). Le risque de mortalité directement liée au traitement n’est pas différent entre les 2 populations, mais le risque de décès ajusté à l’âge et au sexe est 2,26 fois plus impor- tant chez les PVVIH. Cette étude ne permet pas de comprendre cette différence mais soulève les hypothèses suivantes : AVC plus sévère, intérêt de proposer des soins actifs versus des soins palliatifs aux PVVIH, retard à la réalisation de la thrombolyse par hésitation diagnostique entre pathologie neuro- vasculaire et autres complications associées au VIH.
Dans notre expérience, nous n’avons pas observé de complications particulières liées à l’infection VIH, notamment avec la thrombolyse intraveineuse ou intra-artérielle, et même la thrombectomie.
Complications iatrogènes
Il existe peu de pathologies chroniques en dehors de l’infection VIH qui requièrent l’emploi prolongé de multiples associations thérapeutiques. L’utilisa- tion précoce de nouvelles molécules dont les effets indésirables n’ont pas été parfaitement identifiés représente une autre singularité propre à l’infection VIH, étant donné le besoin urgent de nouveaux ARV chez des patients en échec thérapeutique ou qui souhaitent une simplification de leur prise médica- menteuse afin d’améliorer leur qualité de vie.
Les neuropathies périphériques (NP) qui étaient très fréquentes avec les ARV nucléosidiques, comme la stavudine, la didanosine ou la zalcitabine, sont beau- coup plus rares avec les nouveaux ARV. De même, les NP dues au VIH étaient surtout associées à une immunodépression prolongée, situation moins fréquente en France aujourd’hui. Les inhibiteurs de protéase ont été incriminés dans la survenue de NP, mais le plus souvent en association avec des ARV nucléosidiques. Cependant, les patients exposés aux premiers ARV gardent des douleurs neuropathiques invalidantes responsables d’une franche altération de la qualité de vie (42). Enfin, certaines associations thérapeutiques incluant le ritonavir ou le cobicistat peuvent aggraver la neurotoxicité d’autres molé- cules, notamment la vincristine. Les inhibiteurs d’intégrase, et surtout le raltégravir, peuvent être responsables de pathologies musculaires allant d’une élévation asymptomatique des CPK à une rhabdomyolyse.
occupation légitime des PVVIH et des cliniciens qui les prennent en charge. En effet, elle peut être favo- risée par la fréquence des complications liées à la sanctuarisation du VIH dans le SNC et la prévalence des troubles anxieux et de l’humeur, qui peuvent affecter, respectivement, 47 % et 22 % des PVVIH homo- ou bisexuels, et par conséquent conduire à des comportements dangereux ou à risque. Les patients inclus dans les essais thérapeutiques ne sont pas vraiment représentatifs de la population à qui les médicaments sont prescrits en vie réelle. Si les troubles neuropsychiatriques de l’éfavirenz ont été bien décrits, la iatrogénicité neurologique et psy- chiatrique (troubles du sommeil, cauchemars, rêves agités, céphalées, troubles de la mémoire, anxiété, dépression, fatigue, etc.) des nouveaux ARV comme l’elvitégravir, le dolutégravir ou la rilpivirine paraît plus importante que prévu, de l’ordre de 20 à 35 % des prescriptions. Un meilleur recueil de ces effets
mieux les comprendre et limiter les explorations complémentaires inutiles.
Conclusion
Avec 150 000 PVVIH en France (dont 20 % ignorent leur statut) et 6 500 nouvelles contaminations annuelles (chiffre stable depuis 2007), les complica- tions neurologiques affectent encore de nombreuses PVVIH et probablement pour plusieurs années, compte tenu du chevauchement des pathologies neurologiques liées à l’âge et au VIH. Leur prise en charge ne se conçoit que dans une confrontation multidisciplinaire impliquant neurologue, infectio- logue, neuroradiologue, neurochirurgien et neuro- psychologue, étant donné leur multiplicité et leur complexité. Elles restent un des enjeux importants
de l’infection VIH. ■
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