312 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 6 - juin 2016
DOSSIER
Actualités aux 27es JFCD
Transitions épithélio- mésenchymateuses
et progression des cancers colorectaux
Epithelial-mesenchymal transition and colorectal cancer progression
P. Savagner*
* Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, Inserm U896, université Montpellier 1, ICM Montpellier.
La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est un processus embryonnaire, en général réversible, impliqué dans la morphogenèse et l’émergence de cellules mésenchymateuses, appelées à migrer et à se différencier ultérieu- rement à partir d’un épithélium polarisé. Les voies d’activation de l’EMT se retrouvent au moins partiellement pendant la progression des carcinomes (1-3). Elles impliquent typiquement plusieurs familles de facteurs de transcription, les
“EMT master genes”, dont les plus étudiés sont SNAIL, TWIST et ZEB. Plusieurs voies complémen- taires peuvent induire ces gènes dans un carcinome.
Certaines font intervenir les transformations progressives de populations tumorales soumises à des remodèlements génomiques irréversibles (mutations, etc.) de type clonal. Certaines, en revanche, peuvent être temporaires et très loca- lisées, faisant intervenir des facteurs de croissance et des cytokines d’origine stromale, ou des signaux environnementaux reflétant le microenvironne- ment tumoral, comme l’hypoxie, la carence en nutriments et la nature du stroma environnant (4).
Les gènes EMT participent également à la progres- sion cancéreuse en induisant la résistance à l’apop- tose et le maintien d’une capacité souche exprimée dans les récurrences. Leur profil d’expression est donc une donnée importante pour comprendre et combattre la progression cancéreuse, les méta- stases et les récurrences.
Dans les cancers colorectaux, l’analyse de la signa- ture transcriptionnelle globale donne un profil essen- tiellement épithélial comparativement à d’autres cancers (5).
Les cas de carcinosarcome, tumeur regroupant une composante épithéliale et une composante mésen- chymateuse, toutes deux d’origine commune, sont très rares dans les cancers colorectaux. Cependant, une récente tentative internationale d’établir une classification des cancers colorectaux fondée sur leur transcriptome permet de distinguer 4 familles, sur la base de similarités dans leur profil d’expression (6).
L’une de ces familles, appelée “CS4 mésenchymal”, est caractérisée par son profil de type mésenchy- mateux évoquant une EMT qui impliquerait une proportion importante de la tumeur. Cette famille est caractérisée par un grand nombre d’altérations chromosomiques (SCNA : Somatic Copy Number Alteration), par une infiltration stromale et vasculaire importante et par une activation constitutionnelle de la voie TGFβ. Elle présente le plus faible taux de survie, avec ou sans traitement (6).
Morphologiquement, le processus d’EMT paraît impliqué de façon visible dans les carcinomes colorectaux lors de la formation des bourgeon- nements sur le front invasif (budding). Ces petits agrégats de 2 à 5 cellules se détachent du corps principal de la tumeur (7). Plusieurs marqueurs d’EMT s’y retrouvent dont la bêta-caténine intra- nucléaire, donc délocalisée à partir des structures
Summary
Epithelial mesenchymal tran- sition (EMT) is an embryonic process involved in the emer- gence of mesenchymal cells rising from an epithelium.
Related processes are described during carcinoma progression, involving transcription factor families activated through tumor-specific mechanisms:
genomic remodeling, growth factors, stroma derived cytokines, and microenvironmental signals (hypoxia or nutrient deprivation).
These families contribute to the survival and stemness potential of cancer cells.
In colorectal cancer, the trans- criptome is essentially epithe- lial. However, a significant subtype was recently charac- terized for its EMT profile linked to chromosomal alterations, stromal vascular infiltration, TGFβ pathway activation, and the worst, among transcrip- tome-based subtypes survival rate. In addition, EMT markers are expressed in invasive front buds in colorectal cancers.
These cells have cancer stem properties and represent a poor prognostic criteria.
Several therapy strategies have been targeting EMT through intercellular adhe- sion, EMT-linked membrane receptors (ALK5 and TGFβ pathway) and différenciation.
Immunotherapy can also focus on EMT targets.
0312_LON 312 13/06/2016 12:08:48
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 6 - juin 2016 | 313
Résumé
adhésives intercellulaires, la E-cadhérine réprimée ou/et délocalisée, et l’expression de facteurs EMT comme ZEB1 (8). Il a été suggéré que ces cellules pourraient avoir des propriétés souches cancé- reuses (2). De façon remarquable, les niveaux d’ex- pression des facteurs EMT représentent un critère négatif de diagnostic de progression clinique (7).
Les méthodes de quantification de ces structures doivent donc être standardisées pour leur utilisa- tion clinique.
La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est un processus embryonnaire impliqué dans l’émergence de cellules mésenchymateuses à partir d’un épithélium. Des processus voisins sont retrouvés pendant la progression des carcinomes, impliquant des facteurs de transcription activés par des remodèlements géno- miques, facteurs de croissance, cytokines d’origine stromale et signaux environnementaux (hypoxie ou carence en nutriments). Ces facteurs de transcription participent à la survie et au maintien d’une capacité souche.
Dans les cancers colorectaux, la signature transcriptomique est essentiellement épithéliale. Cependant, une famille a récemment été caractérisée pour son profil EMT, lié à des altérations chromosomiques, une infiltration stromale et vasculaire, une voie TGFβ activée, et un plus faible taux de survie. De plus, une EMT paraît s’exprimer dans les bourgeonnements du front invasif des cancers colorectaux. Ces cellules présentent des propriétés souches cancéreuses et représentent un critère diagnostique négatif.
L’EMT est une cible pour l’immunothérapie. D’autres stratégies visent l’adhésion intercellulaire, des récep- teurs membranaires (ALK5 et voie TGFβ) et la différenciation.
Mots-clés
Transition épithélio- mésenchymateuse Budding
Front invasif Stroma tumoral Plasticité cellulaire Adhésion cellule- cellule
Motilité cellulaire
P. Savagner déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
Keywords
Epithelio-mesenchymal transition
Budding Invasive front Tumor stroma Cell plasticity Cell-cell adhesion Cell motility Les voies de l’EMT représentent une cible théra-
peutique d’intérêt (9). Plusieurs stratégies sont suivies, visant à stabiliser l’adhésion intercellulaire, à cibler et inactiver des récepteurs membranaires (ALK5 et modulateurs de la voie du TGFβ) ou à cibler des états de différenciation (salinomycine).
L’immunothérapie a également ciblé des facteurs de transcription EMT (Brachyury, par exemple), avec des résultat préliminaires prometteurs sur des carcinomes de plusieurs types (10). ■
L’équipe Edimark vous souhaite un été d’évasion et de respiration…
Nous nous réjouissons de vous retrouver dès la rentrée pour de nouvelles pages à partager.
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Belles lectures ! Claudie Damour-Terrasson Directrice des publications
Belles lectures ! Claudie Damour-Terrasson Directrice des publications 1. De Craene B, Berx G. Regulatory networks defining EMT
during cancer initiation and progression. Nat Rev Cancer 2013;13(2):97-110.
2. Brabletz T. To differentiate or not--routes towards metas- tasis. Nat Rev Cancer 2012;12(6):425-36.
3. Savagner P. Epithelial-mesenchymal transitions: from cell plasticity to concept elasticity. Curr Top Dev Biol 2015;112:273-300.
4. Savagner P. Mécanismes de réactivation intratumorale de l’EMT. Correspondances en Onco-Théranostic 2013;3:114-8.
5. Tan TZ, Miow QH, Miki Y, Noda T, Mori S, Huang RY et al.
Epithelial-mesenchymal transition spectrum quantification and its efficacy in deciphering survival and drug responses of cancer patients. EMBO Mol Med 2014;6(10):1279-93.
6. Guinney J, Dienstmann R, Wang X et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015;21(11):1350-6.
7. Satoh K, Nimura S, Aoki M et al. Tumor budding in colorectal carcinoma assessed by cytokeratin immunos- taining and budding areas: Possible involvement of c-Met.
Cancer Sci 2014;105(11):1487-95.
8. Spaderna S, Schmalhofer O, Hlubek F et al. A transient, EMT-linked loss of basement membranes indicates metastasis and poor survival in colorectal cancer. Gastroenterology 2006;131(3):830-40.
9. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR. Tar- geting EMT in cancer: opportunities for pharmacological intervention. Trends PharmacolSci 2014;35(9):479-88.
10. Palena C, Polev DE, Tsang KY et al. The human T-box mesodermal transcription factor Brachyury is a candidate target for T-cell-mediated cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 2007;13(8):2471-8.
Références bibliographiques
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