Médicaments anticancéreux et hémodialyse

(1)

M i s e a u p o i n t

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 181

Médicaments anticancéreux et hémodialyse

Anticancer drugs and hemodialysis

N. Janus*, V. Launay-Vacher*

* Service ICAR

et service de néphrologie, groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, Paris.

P

lus de 1 million de personnes dans le monde bénéficient de dialyses à long terme. Le nombre de patients sous dialyse augmente d’au moins 5 % par an dans les pays occidentaux en raison du vieillissement de la population et de l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2, une pathologie souvent associée à la détérioration de la fonction rénale. De plus, des évolutions substan- tielles de la dialyse ont conduit à une amélioration la survie de ces patients. Malgré des résultats contra- dictoires entre différentes études dans les années 1990, il est actuellement reconnu que l’incidence de certains cancers est plus élevée chez les patients hémo dialysés (1-6).

L’insuffisance rénale chronique (IRC) et le cancer sont liés de façon réciproque (7). Le cancer peut ainsi causer une IRC, directement ou, via les effets indésirables des traitements (chimiothérapie, radiothérapie), indirec- tement. Inversement, l’IRC est un facteur de risque de cancer (7). Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cela : le stress oxydatif chronique, l’affaiblissement du système immunitaire, les infections virales (telles que l’hépatite B ou C et le virus d’Epstein-Barr), ainsi que certains médicaments utilisés dans la glomérulo- néphrite ou la vascularite (comme l’azathioprine et le cyclophosphamide) [7].

Quels que soient les mécanismes, le fait est qu’un nombre croissant de patients ont à la fois une IRC

R ÉSUM É Summary

L’augmentation croissante de l’incidence des cancers en dialyse est bien connue. Les oncologues, les néphrologues et les pharmaciens sont de plus en plus souvent confrontés à la problématique de l’utilisation des médicaments anticancéreux chez les hémodialysés, qui représentent 1 million de patients à travers le monde et environ 36 000 en France. Les hémodialysés n’ont plus de fonction rénale fonctionnelle, ce qui les expose à un risque d’effets indésirables en cas de non- adaptation posologique. De plus, la possible dialysance des médicaments doit être prise en compte afin de planifier au mieux leur administration par rapport aux séances de dialyse et d’éviter que la dialyse épure les molécules trop tôt, entraînant une perte d’efficacité. L’hémodialyse ne constitue pas une contre-indication absolue et automatique aux traitements anticancéreux. Mais un grand nombre de médicaments anticancéreux nécessitent une adaptation posologique ou une chronoposologie spécifique par rapport aux séances d’hémodialyse, en tenant compte de leur dialysance. Il est alors nécessaire de trouver une source d’information fiable sur le sujet : ainsi, le SiteGPR (sitegpr.com) propose gratuitement des adaptations posologiques chez le patient insuffisant rénal chronique pour toutes les classes thérapeutiques, dont les anticancéreux.

Mots-clés : Insuffisance rénale terminale (ESKD) – Chimiothérapie – Modifications pharmacocinétiques – Adaptation des doses des médicaments

The increasing incidence of cancers in dialysis patients has been studied since the 1970s. Onco- logists, nephrologists and pharmacists are increa- singly faced with the problem of the management of anticancer drugs in hemodialysis patients, who are representing 1 million patients worldwide and approximately 36,000 in France.Hemodialysis patients have no renal function, exposing threm to a risk of adverse effects in case of non-dosage adjustment.

Furthermore, the dialysability of drugs must be manage in order to schedule their administrations regarding the dialysis sessions and to prevent the molecules elimination by the dialysis session, resulting in a loss of efficiency.Hemodialysis is not an absolute and automatic contraindication to anticancer drugs in itself.

Keywords: End Stage Kidney Disease (ESKD) – Chemotherapy – Pharmacokinetic modifications – Drug dosage adaptation

0181_COU 181 20/12/2016 10:21:56

(2)

terminale et un cancer. Ainsi, de plus en plus de médecins sont susceptibles d’avoir à faire face à la question de la gestion des médicaments anticancéreux en hémodialyse, en raison des potentielles modifications pharmacocinétiques de ces médicaments dans cette population. Ces modifications peuvent concerner les 4 phases pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme et excrétion).

Absorption

Les chimiothérapies sont souvent administrées par voie intraveineuse (i.v.), mais de nombreux autres médica- ments anticancéreux sont utilisés par voie orale (sunitinib, sorafénib, etc.). La modification du métabolisme a été démontrée chez les patients atteints d’IRC et peut induire une augmentation significative de la biodispo- nibilité orale (8). Les changements physiologiques sont potentiellement nombreux. Ainsi, des variations du pH gastrique affectant l’absorption de certains médicaments par voie orale en modifiant leur état d’ionisation peuvent être observés. En outre, une altération de l’intégrité de la paroi intestinale, en raison d’inflammations intestinales asymptomatiques chez les patients atteints d’IRC, a été rapportée (9, 10). Cette inflammation entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale et de l’absorption des médicaments. En outre, une diminution de l’activité et de l’expression des enzymes intestinales et hépatiques responsables du métabolisme des médi- caments a été observée chez des patients IRC (11, 12).

Tous ces changements peuvent potentiellement conduire à une exposition accrue aux médicaments chez les patients atteints d’IRC. A contrario, certaines données de pharmacocinétique ont rapporté le phénomène inverse, comme pour le sunitinib, qui semble être moins absorbé par voie orale chez les patients atteints d’IRC que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (13).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de nombreux médicaments est diminuée chez les patients atteints d’IRC. L’hypoalbuminémie (fréquente chez ces patients), l’accumulation de toxines urémiques perturbant la fixation des médicaments à l’albu mine et un change- ment de conformation des sites de liaison sur l’albu- mine sont les principaux mécanismes rapportés dans la littérature (8, 14, 15). De plus, le volume de distribution des médicaments est potentiellement augmenté en cas d’IRC (8, 16).

Métabolisme

Plusieurs études de pharmacocinétique conduites chez des sujets atteints d’IRC ont montré que la clairance extrarénale était réduite pour de nombreux médicaments, en particulier chez les patients hémodialysés (8, 15). Les premières publications ont concerné des médicaments antibactériens et la war- farine (17, 18). Mais cela concerne aussi les médica- ments anticancéreux, comme le vandétanib, pour lequel une augmentation de l’exposition systémique a été rapportée chez les patients atteints d’IRC (19, 20).

Le principal mécanisme expliquant ce phénomène est que les toxines urémiques, qui s’accumulent chez ces patients, modifient l’activité des enzymes (métabolisant les médicaments) et des transporteurs membranaires au niveau des hépatocytes (21, 22).

Excrétion rénale

Cette dernière phase comporte 3 mécanismes diffé- rents : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire. Les médicaments non liés aux protéines plasmatiques et ceux de faible poids moléculaire (< 30 kDa) sont éliminés par la filtration glomérulaire. La sécrétion et la réabsorption tubulaires sont des mécanismes impliquant diffé- rents transporteurs. Il en existe 3 types différents : les OAT (Organic Anion Transporters), les OCT (Organic Cation Transporters) et les Pgp (P-glycoprotein) [23].

Chez les patients atteints d’IRC, ces 3 mécanismes peuvent être plus ou moins altérés, en fonction de la nature de la maladie rénale. Ainsi, des modifications de l’expression et de l’activité de ces transporteurs ont été rapportées chez ces patients.

Hémodialyse

Les patients hémodialysés sont avant tout des patients atteints d’IRC. Même si la néphrotoxicité des médica- ments n’est plus un problème, ils sont potentiellement exposés à un risque d’accumulation de médicaments, et donc à des événements indésirables dépendants de la dose, comme nous l’avons vu précédemment.

La plupart des patients dialysés sont traités par hémo- dialyse chronique, laquelle consiste généralement en 3 séances hebdomadaires de 4 heures chacune.

Cette procédure est conçue pour éliminer les déchets toxiques de l’organisme qui s’accumulent. Cependant, les séances d’hémodialyse peuvent également éliminer

0182_COU 182 20/12/2016 10:21:56

(3)

Médicaments anticancéreux et hémodialyse

les médicaments prématurément et être responsables d’un potentiel sous-dosage, et donc d’une inefficacité thérapeutique.

Ainsi, les patients hémodialysés sont confrontés à 2 pro- blèmes pharmacologiques majeurs :

✓tout d’abord, un risque de surdosage en raison d’une accumulation de médicament. Un ajustement de la posologie est donc nécessaire pour prévenir les évé- nements indésirables dépendants de la dose ;

✓puis à un risque d’épuration précoce du médica- ment. En effet, l’élimination du médicament par la séance d’hémodialyse doit être prise en compte afin de planifier au mieux l’administration des médicaments par rapport aux séances d’hémodialyse. Cela afin d’évi- ter que les médicaments ne soient éliminés trop tôt de l’organisme durant la séance d’hémodialyse, ce qui conduirait à un sous-dosage et à une perte d’efficacité thérapeutique.

Les médicaments dialysables, significativement éliminés durant la séance d’hémodialyse, doivent être adminis- trés après celle-ci. Les médicaments non dialysables, qui ne sont pas éliminés durant la séance d’hémodialyse, peuvent être administrés avant ou après.

Plusieurs indices sont utilisés pour évaluer l’influence de l’hémodialyse sur la pharmacocinétique d’un médicament : le coefficient d’extraction, la clairance d’hémodialyse et le F_HD (24). Le coefficient d’extraction est le pourcentage de médicament éliminé du sang à travers le dialyseur et représente l’aptitude d’un dialyseur à éliminer une substance. La clairance d’hémo dialyse (ml/ mn) représente l’élimination relative à la concentration sanguine en médicament entrant dans le dialyseur et prend en compte le flux sanguin.

Le coefficient d’extraction et la clairance d’hémodialyse permettent de mesurer la capacité d’un dialyseur à éliminer une substance du sang. Toutefois, ces 2 indices ne permettent pas de déterminer et d’exprimer cette capacité par rapport à l’élimination globale du médica- ment par l’organisme et donc de connaître son impact en pratique clinique. En revanche, le F_HD permet de définir la participation relative de la clairance d’hémo- dialyse par rapport à la clairance corporelle totale du médicament pendant la séance d’hémodialyse. S’il est supérieur à 25 %, le médicament doit être considéré comme dialysable et doit donc être administré après la séance, les jours d’hémodialyse (24).

Une fois la dialysance (ou la non-dialysance) d’un médi- cament établie, il faut planifier son administration en tenant compte des modalités de celle-ci et des séances d’hémodialyse. Cependant, il existe peu de données sur la gestion des médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés.

Gestion des médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés

La posologie des médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés doit souvent être réduite pour prévenir la survenue d’effets indésirables dépen- dants de la dose. Tous les médicaments anticancé- reux ne requièrent pas une adaptation posologique.

Cependant, en routine, ceux qui en nécessitent une sont souvent utilisés. L’étude française CANDY (CANcer et DialYse) a ainsi rapporté que 72 % des patients atteints d’un cancer et en dialyse avaient reçu au moins 1 médicament anticancéreux néces- sitant une adaptation posologique ou pour lequel il n’y avait pas de données concernant le maniement en dialyse (25). Dans cette étude, 82 % des patients recevaient des médicaments devant être adminis- trés après les séances d’hémodialyse. Ces résultats soulignent que les patients hémodialysés reçoivent souvent des médicaments anticancéreux nécessitant une adaptation posologique et une chronoposologie spécifique par rapport aux séances d’hémodialyse.

La principale difficulté est de trouver des recommandations adéquates et fiables pour cette population.

Les sources d’information permettant d’adapter la posologie des médicaments sont multiples. Classiquement, les données du résumé des caractéristiques du produit (RCP) sont colligées dans le Dictionnaire Vidal®. Néanmoins, ces données ne sont pas suffisantes pour établir des recommandations claires chez le patient hémodialysé. De plus, les informations sur le maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal, en particulier pour les plus anciens, ne sont pas mises à jour en fonction des données de la littérature. Cependant, il existe des publications sur ce sujet. Pour les cancers gynécologiques, une revue de la littérature est dis- ponible dans l’International Journal of Gynecological Cancer (26). Cette publication propose des adaptations posologiques chez les patients atteints d’IRC. De plus, il existe des publications spécifiques aux patients hémo- dialysés, notamment une proposant, pour les médica- ments anticancéreux, des adaptations posologiques en hémodialyse (27).

Le service de conseil et d’aide à la prescription ICAR, créé en 1999 dans le service de néphrologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, à Paris, propose une aide à la prescription des médicaments chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (y compris pour les patients hémodialysés), sur la base des données disponibles dans la littérature internationale. Les recommandations sont disponibles gratuitement en ligne sur le SiteGPR (sitegpr.com). Ainsi, sur ce site, il est possible

0183_COU 183 20/12/2016 10:21:56

(4)

de retrouver, pour les patients hémodialysés, une proposition d’adaptation posologique fondée sur la littérature, ainsi que les informations relatives à la dialysance et à la chronoposologie des médicaments.

L’ensemble des données est régulièrement mis à jour par l’équipe du service ICAR. Le service ICAR est parrainé par 13 sociétés savantes, dont la Société française de cancérologie privée et l’Association francophone pour les soins onco logiques de support.

Conclusion

Les oncologues et les néphrologues sont de plus en plus souvent confrontés à l’utilisation de médicaments anticancéreux chez les patients hémodialysés, pour plusieurs raisons, notamment le vieillissement de la population et l’incidence croissante des patients atteints de cancer en hémodialyse (7). En hémodialyse, il est nécessaire d’adapter la posologie des médica- ments anticancéreux du fait des modifications potentielles de leur pharmacocinétique et de tenir compte de leur dialysance. Cependant, il est important de noter que l’IRC et l’hémodialyse ne sont pas des contre- indications absolues et automatiques aux traitements

anticancéreux. Mais la plupart des médicaments anti- cancéreux demandent une gestion “rénale” spécifique chez les patients hémodialysés, que ce soit pour la posologie ou pour la chronoposologie par rapport aux séances d’hémo dialyse (25). En effet, les risques cliniques pour les patients hémodialysés sont doubles :

✓survenue de toxicités extrarénales en raison de l’augmentation de l’exposition systémique au médicament ;

✓inefficacité thérapeutique du fait de l’élimination précoce du médicament durant la séance d’hémo- dialyse.

Afin d’éviter ces 2 problèmes, il est essentiel de s’appuyer sur les recommandations (27) et les outils disponibles, comme le SiteGPR (sitegpr.com), pour traiter ces patients de façon optimale.

Cette gestion spécifique est importante pour les patients hémodialysés, mais aussi pour tous les patients atteints d’IRC. En effet, plus de la moitié des patients atteints d’un cancer solide ont un débit de filtration glomérulaire anormal (< 90 ml/ mn/1,73 m²), et environ 12,0 % ont une IRC (< 60 ml/mn/1,73 m²) [28, 29].

Par conséquent, il est également important d’adapter correctement la posologie des médicaments anti- cancéreux chez les patients atteints d’IRC, quel que

soit le stade de celle-ci. ■

R é f é r e n c e s

1. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R et al. Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet 1999;354(9173):93-9.

2. Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MRE et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006;296(23):2823-31.

3. Cucković C, Djukanović L, Janković S et al. Malignant tumors in hemodialysis patients. Nephron 1996;73(4):710-2.

4. Matas AJ, Simmons RL, Kjellstrand CM et al. Increased incidence of malignancy during chronic renal failure. Lancet 1975;1(7912):883-6.

5. Sutherland GA, Glass J, Gabriel R. Increased incidence of malignancy in chronic renal failure. Nephron 1977;18(3):182-4.

6. Cengiz K. Increased incidence of neoplasia in chronic renal failure (20-year experience). Int Urol Nephrol 2002;33(1):121-6.

7. Stengel B. Chronic kidney disease and cancer: a troubling connection. J Nephrol 2010;23(3):253-62.

8. Verbeeck RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009;65(8):757-73.

9. Hollander D. Intestinal permeability, leaky gut, and intestinal disorders. Curr Gastroenterol Rep 1999;1(5):410-6.

10. Ryss ES, Lutoshkin MB. [Changes in the large intestine in patients with chronic kidney failure]. Ter Arkh 1996;68(6):33-7.

11. Leblond FA, Petrucci M, Dubé P et al. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13(6):1579-85.

12. Gibson TP. Renal disease and drug metabolism: an over- view. Am J Kidney Dis 1986;8(1):7-17.

13. Khosravan R, Toh M, Garrett M et al. Pharmacokinetics and safety of sunitinib malate in subjects with impaired renal function. J Clin Pharmacol 2010;50(4):472-81.

14. Bowmer CJ, Lindup WE. Decreased drug binding in uraemia: effect of indoxyl sulphate and other endogenous substances on the binding of drugs and dyes to human albumin. Biochem Pharmacol 1982;31(3):319-23.

15. Launay-Vacher V, Storme T, Izzedine H et al. Modifications pharmacocinétiques au cours de l’insuffisance rénale. Presse Med 2001;30(12):597-604.

16. Lam YW, Banerji S, Hatfield C et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1997;32(1):30-57.

17. Dreisbach AW, Japa S, Gebrekal AB et al. Cytochrome P4502C9 activity in end-stage renal disease. Clin Pharmacol Ther 2003;73(5):475-7.

18. Dowling TC, Briglia AE, Fink JC et al. Characterization of hepatic cytochrome p4503A activity in patients with end-stage renal disease. Clin Pharmacol Ther 2003;73(5):427-34.

19. Weil A, Martin P, Smith R et al. Pharmacokinetics of van- detanib in subjects with renal or hepatic impairment. Clin Pharmacokinet 2010;49(9):607-18.

20. Martin P, Oliver S, Kennedy SJ et al. Pharmacokinetics of vandetanib: three phase I studies in healthy subjects. Clin Ther 2012;34(1):221-37.

21. Sun H, Huang Y, Frassetto L et al. Effects of uremic toxins on hepatic uptake and metabolism of erythromycin. Drug Metab Dispos 2004;32(11):1239-46.

22. Sun H, Frassetto L, Benet LZ. Effects of renal failure on drug transport and metabolism. Pharmacol Ther 2006;109(1-2):1-11.

23. Launay-Vacher V, Izzedine H, Karie S et al. Renal tubular drug transporters. Nephron Physiol 2006;103(3):97-106.

24. Launay-Vacher V, Izzedine H, Baumelou A et al. FHD:

an index to evaluate drug elimination by hemodialysis.

Am J Nephrol 2005;25(4):342-51.

25. Janus N, Launay-Vacher V, Thyss A et al. Management of anticancer treatment in patients under chronic dialysis: results of the multicentric CANDY (CANcer and DialYsis) study. Ann Oncol 2013;24(2):501-7.

26. Li YF, Fu S, Hu W et al. Systemic anticancer therapy in gyne- cological cancer patients with renal dysfunction. Int J Gynecol Cancer 2007;17(4):739-63.

27. Janus N, Thariat J, Boulanger H et al. Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients. Ann Oncol 2010;21(7):1395-403.

28. Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management: the Renal Insufficiency and Anticancer Medications (IRMA) study. Cancer 2007;110(6):1376-84.

29. Launay-Vacher V. Epidemiology of chronic kidney disease in cancer patients: lessons from the IRMA study group. Semin Nephrol 2010;30(6):548-56.

N. Janus déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor, Pfizer, Fresenius Medical Care, Leo Pharma, Teva, Gilead, Daiichi Sankyo, Ipsen.

V. Launay-Vacher déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor Pharma, Gilead, Sanofi, Pfizer, Daiichi Sankyo, Teva, Ipsen, HAS, InCA, ANSM.

0184_COU 184 20/12/2016 10:21:57