R ÉSUM É SUMMARY
»La récente découverte d’altérations génétiques récurrentes dans le mélanome a permis une classification moléculaire de ces tumeurs, ouvrant ainsi la voie au développement de traitements ciblés. La voie MAPK, qui contrôle les processus cellulaires de prolifération et de survie, est activée de façon constitutive dans la majorité des mélanomes. Cette activation est, dans près de 50 % des cas, la conséquence de mutations de la kinase BRAF, identifiée ainsi comme cible thérapeutique potentielle. Les thérapies ciblant les kinases BRAF et MEK ont montré une efficacité sans précédent dans le traitement des mélanomes BRAF mutés. Cependant, l’émergence d’une résistance à ces traitements reste inévitable.
En effet, bien qu’environ 20 % des patients ne répondent pas à cause d’une résistance primaire, la grande majorité des patients répondeurs développent une résistance acquise, impliquant une réactivation de la voie MAPK, une activation de récepteurs à tyrosine kinase et de la voie PI3K/AKT de la survie cellulaire ou une activation du microenvironnement tumoral. Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant les facteurs clés impliqués dans ces mécanismes de résistance (notamment PI3K, AKT, ERK1/2, CDK4/6, RTK et MDM2) sont en cours de développement, dans le but de retarder ou prévenir l’émergence de résistances.
Mots-clés : MAP kinases – BRAF – Thérapies ciblées – Mélanome – Résistance.
The recent discovery of recurrent genetic alterations in melanoma allowed molecular classification of tumors, and paved the way for the development of targeted therapies.
The MAPK pathway, which controls several cellular processes including proliferation and survival, is constitutively activated in a majority of melanomas. This activation is the consequence in nearly 50% of cases of mutations in the BRAF kinase, thereby identified as a potential therapeutic target.
Therapies targeting BRAF and MEK kinases have shown unprecedented efficacy in the treatment of BRAF-mutated melanoma, however, the emergence of resistance to these treatments remains inevitable. Indeed, although about 20% of patients do not respond to these therapies, due to a primary resistance, the majority of responding patients develop acquired resistance, implying a reactivation of MAPK pathway, an activation of tyrosine kinase receptors and PI3K/AKT pathway or a modulation of the tumor microenvironment.
Several therapeutic strategies targeting key factors involved in these resistance mechanisms (including, PI3K, AKT, ERK1/2, CDK4/6, TKR and MDM2) are being developed in order to delay or prevent the emergence of resistance.
Keywords: MAP kinases – BRAF – Targeted therapies – Melanoma – Resistance.
Mécanismes de résistance
aux inhibiteurs de BRAF et MEK
Resistance mechanisms of BRAF and MEK inhibitors
S. Mourah*, **, ***, C. Lebbé*, ***, ****
* Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité.
**Laboratoire de pharmacologie biologique, hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris.
***Centre de recherche sur la peau,
Inserm U976, Paris.
****Département de dermatologie, hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris.
Altérations de la voie MAPK
La voie de signalisation des MAP kinases (Mitogen- Activated Protein Kinases), voie MAPK, constitue l’un des principaux réseaux de transmission des signaux cellulaires. Elle contrôle de nombreux processus cel- lulaires physiologiques et tumoraux, notamment la prolifération, la survie, la différenciation et la migration cellulaires (1).
Dans les processus tumoraux, la voie MAPK est active de façon constitutive dans de nombreux types de tumeurs par l’acquisition de mutations somatiques oncogéniques (figure 1, p. 40).
Les protéines RAF sont des kinases qui jouent un rôle pivot dans la voie MAPK. Elles phosphorylent et activent les kinases MEK1/2 qui, à leur tour, activent les kinases ERK1/2, qui vont réguler l’expression de nombreux gènes modulateurs, notamment de la prolifération et de la survie cellulaire.
En 2002, les travaux de H. Davies et al. décrivaient pour la première fois des mutations activatrices du gène BRAF dans 59 % des mélanomes, 18 % des cancers colo rectaux, 11 % des gliomes, et 4 % des adénocarcinomes pulmo- naires et des carcinomes ovariens (2). La mutation V600E (remplacement d’une valine par un glutamate) locali- sée dans le domaine kinase de l’enzyme est, de loin, la
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Figure 1. Principales anomalies moléculaires identifiées dans les voies de signalisation activées dans les mélanomes.
Anomalie moléculaire C-KIT
PTEN NRAS
BRAF PI3K
AKT mTOR MEK
ERK
P16
CDK4 G1
S Cycline D1
Cycline D1
Prolifération, survie Croissance,
métastase Synthèse protéique
plus fréquente. Des études ultérieures ont rapporté la présence des mutations de BRAF dans d’autres types tumoraux, notamment la thyroïde (3), le poumon, la leu- cémie à tricholeucocytes (4) et le myélome multiple (5).
À côté des mutations de BRAF, les mutations activatrices des GTPases RAS sont retrouvées dans 15 % des cancers solides. La présence des mutations NRAS dans 20 % des
mélanomes (codons 12 ou 61) est un facteur de mauvais pronostic (6). Bien que les mutations activatrices des oncogènes RAS aient été identifiées il y a plus de 30 ans, aucun traitement efficace n’agit encore sur cette cible.
Un troisième acteur altéré dans les mélanomes est le récepteur à tyrosine kinase (RTK) KIT. Ce récepteur joue un rôle central dans le développement des mélanocytes et le contrôle en amont de plusieurs voies de signalisation, en particulier les voies MAPK et PI3K/AKT. Les mutations et les amplifications de ce récepteur sont plus fréquentes dans les mélanomes muqueux, acraux et ceux surve- nant sur une peau chroniquement exposée au soleil (7).
L’efficacité de l’imatinib a été rapportée dans 30 % des mélanomes mutés ou amplifiés KIT (8). Les résultats des récentes évaluations d’autres inhibiteurs à tyrosine kinase, notamment le nilotinib et le dasatinib, sont attendus.
Inhibiteurs ciblant BRAF
L’identification de mutations BRAF a conduit au déve- loppement d’inhibiteurs ATP-compétitifs de BRAF muté.
Ainsi, de petites molécules inhibitrices de la protéine BRAF mutée (vémurafénib et dabrafénib) induisent la régression de la tumeur et améliorent la survie des patients atteints de mélanome comparativement à la chimiothérapie (tableau). Bien que ces inhibiteurs aient montré une efficacité clinique sans précédent, leurs effets thérapeutiques sont limités par l’émergence d’une résistance primaire ou secondaire, souvent dans l’année suivant l’instauration du traitement. En effet, les cellules de mélanome sont génétiquement très hétérogènes, et peuvent devenir résistantes sous la pression sélective d’une thérapie ciblée, à partir de clones résistants préexistants ou, secondairement, par un processus évolutif au cours du traitement.
De nombreuses études ont permis de caractériser un nombre important d’altérations moléculaires expliquant ces mécanismes de résistance, multiples et complexes, qui se déclinent en 3 types.
Résistance par réactivation de la voie RAS-RAF-MEK-ERK
L’un des premiers mécanismes de résistance aux inhibi- teurs de BRAF décrits est l’émergence de clones portant des mutations activatrices de NRAS (en amont de RAF) capables d’entraîner une dimérisation des protéines RAF (figure 2). Ces données démontrent que la pré- sence de clones mutés NRAS peut être péjorative dans le contexte du traitement d’une tumeur BRAF mutée par un inhibiteur de BRAF. Il est intéressant de noter que, dans le cadre d’une observation, un patient atteint d’un Tableau. Thérapies ciblant BRAF/MEK, approuvées en Europe dans le traitement du mélanome
métastatique.
Molécule Population Cible Activité clinique Référence Vémurafénib BRAFV600E BRAF SG à 6 mois : 84 %
Taux de réponse : 48 % Chapman et al.
NEJM 2011 (9) Dabrafénib BRAFV600E et
BRAFV600K BRAF SSP médiane : 5,1 mois
Taux de réponse : 50 % Hauschild et al.
Lancet 2012 (10) Tramétinib BRAFV600E et
BRAFV600K MEK SG à 6 mois : 81 %
SSP médiane : 4,8 mois Taux de réponse : 22 %
Flaherty et al.
NEJM 2012 (11)
Vémurafénib
+ cobimétinib BRAFV600E et
BRAFV600K BRAF + MEK SSP médiane : 9,9 mois
Taux de réponse : 68 % Larkin et al.
NEJM 2014 (12) Dabrafénib
+ tramétinib BRAFV600E et
BRAFV600K BRAF + MEK SG à 12 mois : 72 % SSP médiane : 11,4 mois Taux de réponse : 64 %
Robert et al.
NEJM 2015 (13)
SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.
Figure 2. Principaux mécanismes moléculaires de résistance aux inhibiteurs de BRAF et MEK.
Anomalie moléculaire associée à une résistance
Inhibiteur
Survie Prolifération HGF
PTEN
PI3K
AKT
BIM Mcl1
BRAF
COT
MEK CRAF ARAF
ERK
RAS NF1
Cycline D1P27
c-MET IGF-1R PDGFRβ
i
i
i
RTK thérapie par vémurafénib (14). Bien qu’il n’y ait pas eu HGF
d’autres cas similaires, une prudence dans l’utilisation de ces molécules est justifiée, compte tenu du potentiel effet de ces inhibiteurs dans l’accélération de l’évolution des lésions préexistantes, précancéreuses ou invasives, RAS mutées.
Les tumeurs BRAF sauvages, incluant les RAS mutées, présentent une activation paradoxale de la signalisa- tion de la voie ERK lorsqu’elles sont traitées avec des inhibiteurs de BRAF (15, 16). Pour contrer ce problème, une nouvelle classe de molécules analogues au vému- rafénib a été développée et sélectionnée sur la base de l’inhibition de ERK dans des modèles NRAS mutés.
Les études in vitro utilisant PLX7904 et PLX8394 ont permis de surmonter cette résistance sans induire de prolifération cellulaire des cellules RAS mutées et sans dimérisation BRAF-CRAF, contrairement au vémura- fénib vraisemblablement impliqué dans cet effet para- doxal (17). L’évaluation clinique de PLX8394 est en cours dans les tumeurs BRAF mutées.
La résistance aux inhibiteurs de BRAF peut également être la conséquence d’une amplification du gène BRAF (18) ou d’une surexpression de la kinase CRAF (19).
Ces 2 mécanismes sont capables d’entraîner une dimé- risation des protéines RAF activant directement MEK en aval de l’inhibiteur (figure 2).
En aval de BRAF, des mutations des gènes MAP2K1 et MAP2K2 (codant respectivement pour MEK1 et MEK2) ont été associées à l’émergence d’une résistance aux inhibiteurs de BRAF. Il s’agit tout d’abord de MEK1 C121S, première mutation acquise identifiée, dès 2010, par N. Wagle et al., chez un patient atteint d’un mélanome ayant progressé après traitement par vémurafénib (20).
Plusieurs autres mutations ont par la suite été iden- tifiées dans des mélanomes de patients, lors de la progression mais également avant traitement (MEK1 Q56P, V60E, I111S, P124L et G128V ; MEK2 V35M, L46F, C125S et N126D). Il faudrait néanmoins souligner que les mutations MAP2K1 (P124S et I111S) ne confèrent pas de résistance aux inhibiteurs de BRAF, ce qui sug- gère que toutes les mutations MEK1 n’atténuent pas la dépendance des cellules tumorales aux inhibiteurs de BRAF (21).
La surexpression de la MAPK kinase kinase COT (MAP3K8), capable d’activer les protéines MEK, a été mise en évidence dans des modèles de mélanomes résistants au vémurafénib (figure 2). Cette surexpression de COT a été retrouvée, aux niveaux transcriptionnel et traductionnel, chez des patients atteints d’un méla- nome ainsi que dans un cas de sarcome histiocytaire,
mutés BRAF, qui ont développé une résistance acquise à un inhibiteur de BRAF à l’issue de plusieurs mois de traitement (22, 23).
Un autre mécanisme d’échappement identifié est celui de l’expression de variants tronqués de BRAF.
Ces variants d’épissage alternatif de BRAF, mis en évi- dence in vitro dans des lignées cellulaires rendues résis- tantes au vémurafénib ainsi que dans des mélanomes humains résistants au vémurafénib, ont la particularité de conserver leur domaine kinase, mais sont dépourvus de leur domaine de liaison à RAS (RBD). Ces variants sont capables de se dimériser indépendamment de RAS, alors que seuls les monomères BRAFV600E sont sen- sibles aux inhibiteurs. Ces effets ont été confirmés par l’introduction d’une mutation R509H dans le domaine de dimérisation, qui a permis de restaurer la sensibilité des cellules au vémurafénib (24).
S.R. Whittaker et al. ont rapporté l’implication du gène suppresseur de tumeur, NF1, régulateur négatif de RAS, dans la résistance intrinsèque aux inhibiteurs de BRAF.
Des mutations inactivatrices de NF1, retrouvées dans des tumeurs à la rechute, ou sa perte d’expression in vitro et in vivo sont associées à une résistance à l’inhi- biteur de BRAF PLX4720 par réactivation de la voie MAPK (25).
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Il est à noter l’existence d’un mécanisme de résistance primaire indépendant de la voie MAPK, responsable d’une dérégulation du cycle et d’une activation de la prolifération cellulaire par une amplification de la cycline D1 (observée dans 20 % des mélanomes mutés BRAF) ou des mutations de CDK4 (26). Plusieurs inhi- biteurs des kinases CDK4/6 sont en cours d’évaluation dans ce contexte de résistance aux inhibiteurs de BRAF.
Résistance par activation de la voie
de la RTK/PI3K/AKT et du microenvironnement Ce type de mécanisme de résistance résulte de la perte ou de la diminution de la dépendance des cellules tumorales vis-à-vis de la signalisation MEK/ERK. Des résistances primaires et acquises aux inhibiteurs de BRAF peuvent être liées à l’activation de la voie RTK/
PI3K/AKT, et ce malgré une inhibition efficace de la voie des MAPK.
Dans ce contexte, un des premiers mécanismes de résistance intrinsèque décrits est celui qui implique les altérations du gène suppresseur de tumeur PTEN par délétions ou mutations, levant ainsi l’inhibition sur la voie de la survie cellulaire, PI3K/AKT (27).
La surexpression et l’activation des RTK IGF1-R (Insulin- like Growth Factor-1 Receptor), PDGFRβ (Platelet-Derived Growth Factor Receptor bêta) ou EGFR (Epidermal Growth Factor-1 Receptor), sont l’un des principaux mécanismes décrits, pouvant expliquer une résistance secondaire aux inhibiteurs BRAF par activation de la voie RAS et/ ou de celle de la survie cellulaire (figure 2) [28]. L’effet des ligands de ces RTK sur la sensibilité de cellules tumorales à des inhibiteurs de la voie MAPK entraîne une réactiva- tion de la kinase ERK, associée ou non à une activation de la voie PI3K/AKT. L’association d’un inhibiteur de RTK et d’un inhibiteur de BRAF permet de restaurer la sensibilité des cellules aux inhibiteurs de RAF (29).
L’inhibition combinée de la voie RAF et de la voie PI3K/
AKT/mTOR (toutes 2 en aval des RTK) a fait l’objet de plusieurs travaux ayant évalué plusieurs combinaisons d’inhibiteurs : vémurafénib + AZD8055 (anti-mTOR) ; dabrafénib + GSK2126458 (anti-mTOR/PI3K) ou vému- rafénib + MK-2206207 (anti-AKT), et qui ont pour la plupart montré une diminution de la prolifération et de la survie cellulaire in vitro, ainsi qu’une réduction de la croissance tumorale in vivo. Cet effet antitumoral était associé, au niveau moléculaire, à une modulation des médiateurs de l’apoptose, à savoir une diminution de Bcl-2 et Mcl-1, une activation des caspases 3 et 7 et une diminution des formes actives de AKT, S6 kinase, MEK et ERK. De façon importante, la triple association dabrafénib, tramétinib et GSK2126458, inhibant res- pectivement BRAF, MEK et mTOR/PI3K, a permis de
réduire significativement la croissance tumorale en comparaison de chaque molécule utilisée seule ainsi que de l’association dabrafénib/tramétinib (30).
Les cellules stromales sécrètent un grand nombre de facteurs capables de moduler le microenviron nement et d’activer la cellule tumorale. Dans ce contexte, R. Straussman et al. ont montré que certaines cellules stromales peuvent induire une résistance au vémura- fénib lorsqu’elles sont cultivées en présence de cellules de mélanome BRAF mutées, suivant un mécanisme impliquant une activation du récepteur MET par son ligand, le HGF (Hepatocyte Growth Factor), activant ainsi la voie PI3K. L’analyse par immunohistochimie de l’expression de HGF dans une série de 18 patients atteints de mélanome avant un traitement par vému- rafénib a révélé que les tumeurs exprimant HGF dans leur stroma (n = 15) avaient une réponse au traitement significativement plus faible que celles qui ne l’expri- maient pas (n = 3) [31].
Afin de contourner ces mécanismes de résistance ou de prévenir leur apparition, plusieurs essais cliniques combinant des inhibiteurs de différents RTK, ainsi que des inhibiteurs en aval de ces RTK en particulier, les médiateurs des voies MAPK/PI3K/AKT (IGF1-R, MET, PI3K, AKT, mTOR, CDK4/6, MDM2, etc.), sont en cours.
Les résultats de ces essais permettront d’identifier les combinaisons antitumorales les plus efficaces.
Inhibiteurs ciblant MEK
MEK est la kinase située en aval de BRAF et constitue, par conséquent, une cible potentielle dans les mélanomes mutés BRAF ou RAS. Plusieurs inhibiteurs sélectifs de MEK ont été développés, d’autres sont en phase de développement. Plusieurs de ces molécules ont été évaluées dans le mélanome BRAF muté, puisqu’elles ont été conçues pour inhiber la voie des MAPK en aval de BRAF. L’évaluation du tramétinib seul a montré un taux de réponse inférieur à celui obtenu avec son asso- ciation avec le dabrafénib chez des patients atteints d’un mélanome BRAF muté (22 versus 64 %) [tableau].
Cependant, les inhibiteurs de MEK ont montré une efficacité encourageante dans les mélanomes NRAS mutés, avec un taux de réponse d’environ 20 % (32).
L’association de 2 inhibiteurs de la voie des MAPK a pour objectif d’atteindre une synergie des effets des 2 molécules, associée à une diminution ou un retard de l’émergence des résistances.
En effet, les associations d’inhibiteurs de BRAF et MEK, notamment vémurafénib + cobimétinib ou dabrafé- nib + tramétinib, ont montré des avantages cliniques
son d’inhibiteurs de BRAF et de MEK dans le traitement de première ligne des mélanomes métastatiques BRAF mutés (tableau, p. 40). Les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de MEK font intervenir les mêmes voies d’échappement que les inhibiteurs de BRAF, notamment la réactivation de la voie MAPK et l’activation de la voie PI3K/AKT. Les études translationnelles des essais d’asso- ciation des inhibiteurs de BRAF et MEK en cours nous en apprendront sans doute plus sur les mécanismes de résistance les plus pertinents.
Panorama des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF et MEK
et hétérogénéité tumorale
En dépit de la qualité des études qui ont évalué, depuis 2010, les mécanismes de résistance à partir de méla- nomes humains, chacune était limitée par la taille de l’échantillon analysé pour corréler un mécanisme spé- cifique aux caractéristiques cliniques correspondant.
Il a fallu attendre 2014 pour voir se mener des études plus larges. En effet, H. Shi et al., E.M. Van Allen et al. et H. Rizos et al. ont étudié 3 cohortes totalisant 100 patients atteints d’un mélanome métastatique résistant consécutif à un traitement par inhibiteur de BRAF (au total, 132 lésions à la progression ont été analysées). La méta-analyse de ces 3 études rapporte l’identification d’un mécanisme de résistance dans 58 % des lésions analysées lors de la rechute (parmi lesquelles 48 % avaient un seul mécanisme de résistance ; 7 %, 2 mécanismes, et 3 %, 3 ou plus). Comme prévisible, une résistance acquise liée à une réactivation de la voie des MAPK était majoritairement observée (57 % des cas), expliquée par des mutations de RAS (NRAS ou KRAS), une amplification de BRAFV600E/K, la traduction d’épis- sages alternatifs de BRAF et des mutations de MEK1/2, alors qu’une résistance impliquant des altérations non MAPK était moins fréquente (11 % des cas). Cette étude confirme par ailleurs que certaines mutations jouent des rôles complémentaires dans l’émergence de la résistance, alors que d’autres ont des conséquences redondantes sur la signalisation cellulaire. En effet, les mutations NRAS, KRAS et MEK1/2 semblent se produire indépendamment les unes des autres, alors qu’une amplification de BRAF peut être présente de façon concurrente avec une mutation de NRAS ou une alté-
de BRAF ou une mutation de MEK1/2 (33-35). Il est inté- ressant de souligner que, malgré l’importance de ces travaux, les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF restent inconnus dans 42 % des mélanomes traités (36).
Ces travaux nous ont également renseignés sur un paramètre important : celui de l’hétérogénéité des mécanismes de résistance, entre les patients mais également entre les tumeurs, mettant en évidence, pour un patient et une tumeur, la présence de sous- clones de résistance distincts à la fois dans leur loca- lisation et leur apparition dans le temps. Dans l’étude translationnelle de l’essai coBRIM (étude de phase III combinant cobimétinib et vémurafénib dans les méla- nomes BRAF mutés), l’analyse des profils mutationnels par séquençage parallèle massif hautement sensible de 423 lésions avant traitement a révélé, dans 11 % d’entre elles, la coexistence avec la mutation BRAFV600E/K de mutations NRAS, RAF et/ou RTK (37). Ces données soulèvent une question centrale : la prise en charge thérapeutique de ces résistances.
Conclusion
Les inhibiteurs de BRAF/MEK ont montré une effica- cité clinique sans précédent chez les patients atteints d’un mélanome BRAF muté. Cependant, leurs effets thérapeutiques sont limités par le développement de résistances. De nombreuses études translationnelles ont permis de définir une grande part des bases moléculaires de cette résistance. Les résultats de ces recherches ont déjà conduit au développement de nouveaux inhibiteurs, ainsi qu’à des stratégies de thé- rapies combinatoires qui tentent de retarder ou de prévenir l’émergence de clones résistants. Il est impor- tant de souligner que les récents succès cliniques de l’immunothérapie antitumorale, en particulier dans les mélanomes, a ouvert la voie à une nouvelle ère thé- rapeutique. Une question importante sera de savoir comment les immunothérapies ou les thérapies ciblées devront être sélectionnées et hiérarchisées dans la prise en charge de patients atteints d’un mélanome BRAF muté. Comprendre comment séquencer les tumeurs, combiner et gérer ces options thérapeutiques en pleine expansion sera un réel défi pour une prise en charge
optimale des patients. ■
S. Mourah déclare avoir les liens d’intérêts suivants : conseil scientifique pour les laboratoires Roche, Novartis et Janssen.
C. Lebbé déclare avoir les liens d’intérêts suivants : conseil scientifique pour les laboratoires BMS, MSD, Novartis, Roche et Merck Serono.
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