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LES TROUBLES DU METABOLISME DE LA METHIONINE

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Academic year: 2021

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(32)

(3)

MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

(4)

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

(5)

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

(6)

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat

NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

(7)

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

(8)

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

(9)

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

(10)

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Dir. Hôp.Av.Marrakech

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

(11)

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra *Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali *Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali *Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

(12)

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

(13)

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

(14)

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

(15)

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

Enseignants Militaires

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

(16)

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018. Khaled Abdellah

(17)
(18)

Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

(19)

À

FEU SA MAJESTE LE ROI

HASSAN II

(20)

À

SA MAJESTÉ LE ROI

MOHAMED VI

Chef Suprême et Chef d’Etat-Major Général

des Forces Armées Royales

Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale

(21)

À

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE HÉRITIER

MOULAY EL HASSAN

(22)

À

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE MOULAY RACHID

Que Dieu le protège.

À

(23)

A

Monsieur le Général de Corps d’Armée

Abdelfattah LOUARAK

Inspecteur Général des FAR et Commandant de la Zone Sud

En témoignage de notre grand respect

Notre profonde considération et sincère admiration

A

Monsieur le Médecin Général de Brigade

Abdelhamid HDA

Professeur en Cardiologie.

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales

.

En témoignage de notre grand respect,

(24)

A

Monsieur le Médecin colonel major

El Mehdi ZBIR

Professeur en Cardiologie

Directeur de l’HMIMV –Rabat.

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Mohammed ABBAR

Professeur d’urologie

Directeur de l’HMMI-Meknès.

En témoignant de notre grand respect

et notre profonde considération

(25)

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Abdellatif BOULAHYA

Professeur de chirurgie cardio-vasculaire

Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech

En témoignant de notre grand respect et notre profonde

considération

A

Monsieur le Médecin

Colonel

Monsieur le Médecin

Colonel Toufik AMEZIANE

Professeur de médecine interne D

Directeur de l’E.R.S.S.M

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération.

(26)

Je dédie ce modeste travail:

A la mémoire de a ma grand mère chérie

À la personne la plus idéale dans ce monde,

la source de mes joies, secret de ma force, la personne qui m’a

accompagné par ses prières, sa douceur, j’aurais tant aimé

que tu sois présente. C’est vrai que tu n’es pas avec nous

pour récolter le fruit de tes sacrifices, mais,

tu reste toujours présente dans mon esprit et dans mon cœur.

Je t'aime tellement

Tu me manques

(27)

A MES CHERS PARENTS

Pour leur amour, leur tendresse, leur soutien et leurs prières tout au

long de mes études. Vous serez toujours le modèle

Papa dans ta détermination, ta force et ton honnêteté.

Maman dans ta bonté, ta patience et ton dévouement pour nous,

Depuis ma tendre enfance, tu es mon plus fort repère.Un être unique et

magnifique, la meilleure des mères

.

Merci pour tout vous sacrifices pour que vos enfants grandissent et

prospèrent. Merci de trimer sans relâche. Merci d’être tout simplement

mes parents. Puisse le tout puissant vous donner santé, bonheur et

longue vie afin que je puisse vous combler à mon tour.

C’est à vous que je dois cette réussite

et je suis fière de vous l’offrir.

(28)

A mes chers frères

A mon cher frère HICHAM,

au cœur si grand, Rien n’est plus

beau dans la vie que d’avoir un frère comme toi.

Je te souhaite

un avenir plein de joie, de bonheur et de sérénité. Puissent nos

liens fraternels se consolider et se pérenniser encore plus.

A mon cher frère KHALID, en souvenir d’une enfance

dont nous avons partagé les meilleurs et les plus agréables

moments. Pour toute la complicité et l’entente qui nous unissent,

en gage de ma profonde estime pour l’aide que tu m’as apporté

Tu m’as soutenu, réconforté et encouragé.

Ce travail est un témoignage de mon

attachement et de mon amour.

(29)

A ma chère tante Malika

et sa famille

Notre aimable tante, un remerciement particulier

et sincère pour tous vos efforts fournis.

Vous avez toujours été présente.

Que se travail soit un témoignage de gratitude

et mon profond respect.

(30)

A mon cher oncle Mustapha

et sa famille

Mon conseiller, et ami fidèle, qui m’a assisté

dans les moments difficiles et m’a pris doucement

par la main pour traverser ensemble des épreuves pénibles….

Je vous suis très reconnaissante

et je ne vous remercierai jamais assez pour votre amabilité,

votre générosité et votre aide précieuse.

(31)

A ma chère tante Halima El MASGHoUNI

Je profite de la présente occasion pour vous remercier pour

tout le soutien, la sympathie et l’amour que vous m’accordez.

Que Dieu le tout puissant vous comble de santé, de bonheur et

(32)

A mon cher oncle Hamid

et sa famille

J’ai beaucoup de chance de vous avoir à mes cotés,

et je vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite.

Veuillez retrouver en ce travail l’expression de mon amour,

(33)

À mes chers oncles, tantes,

A mes chers cousins cousines

Vous m’avez toujours encouragé et supporté

dans toutes mes démarches et tout au long de mon parcours.

Merci pour votre affection et tous ces merveilleux souvenirs.

Vous savez combien vous comptez pour moi.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression

de mon respect le plus profond et

mon affection la plus sincère.

(34)

A mes amis

Sim

ohammed, Alae, Sara, Lamyae, Oumayma, Douae

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer

mon affection et mes pensées, Vous êtes pour moi des personnes

très chères sur qui je peux toujours compter.

En témoignage de l’amitié qui nous unit et des souvenirs de tous

les moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce

travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.

(35)
(36)

A notre maitre et President de jury

Monsieur le Professeur Colonel Lhousaine BALOUCH

Professeur de Biochimie-chimie

Vous m’avez accordé un immense honneur et un grand privilège

non seulement en acceptant la présidence du jury de cette thèse,

mais aussi en tant que meilleur oncle qui a occupé une place

prépondérante dans mon cœur. Aucune expression ne saurait

exprimer mon respect, mon amour éternel et ma considération

pour les sacrifices que vous avez consenti pour moi. Vous m’avez

comblé avec votre tendresse et affection tout au long de mon

parcours. Vous n’avez cessé de me soutenir et de m’encourager

durant toutes les années de mes études, vous avez toujours été

présent à mes cotés pour me consoler quand il fallait. En ce jour

mémorable, pour moi ainsi que pour vous, cher oncle, Que ce

modeste travail soit l’exaucement de vos vœux tant formulés, le

fruit de vos innombrables sacrifices, bien que je ne vous en

acquitterai jamais assez. Puisse Dieu, le Très Haut, vous

accorder santé, bonheur et longue vie et faire en sorte que jamais

(37)

A Notre maitre et rapporteur de these

Madame professeur Saida TELLAL

Professeur de biochimie

Je tiens à vous exprimer mes sincères remerciements pour

m’avoir donné l’opportunité d’effectuer cette thèse. Par votre

soutien au quotidien, votre disponibilité, et votre précieux

conseils, vous m’avez permis de réaliser ce travail et de

surmonter les différentes épreuves de mon doctorat. Je vous prie

de bien vouloir recevoir ma plus sincère gratitude

et mon profond respect.

(38)

A notre maitre et juge de these

Monsieur le professeur Yassine SEKHSOUKH

Professeur de microbiologie

Votre présence dans ce jury est un honneur pour moi.

Merci pour la qualité de la formation dont vous nous gratifiez.

Cela restera un grand regret pour moi de ne pas avoir

su profiter plus de la richesse de votre enseignement.

Veuillez bien recevoir ma respectueuse considération

(39)

A notre maitre et juge de these

Madame le professeur fatima JABOUIRIK

Professeur de pediatrie

Je vous remercie de me faire l’honneur de siéger

à ce jury de thèse.

Merci pour votre bienveillance et votre disponibilité

pour l’élaboration de ce travail.

(40)

A notre maitre et juge de these

Madame le Professeur Mouna NAZIH

Professeur d’hematologie

Vous me faites aujourd’hui un grand honneur

en acceptant de faire partie du jury de cette thèse.

Veuillez recevoir chère Maitre, l’expression

de ma profonde gratitude et grande estime

(41)
(42)

ABREVIATITION

 5-CH3 THF : 5-Méthyltétrahydrofolate,

 5-MeTHF 5-Méthyltétrahydrofolate

 ABCD4: ATP-binding cassette transporter D4 adk : l’Adénosine kinase catalyse

 ADMA : diméthylarginine asymétrique ADMA : le diméthylarginine asymétrique

 ADN : Acide désoxyribonucléique  AdoCbl Adénosylcobalamine  ADP : Adénosine di phosphate

APC : protéine adenomatous polyposis coli

 ARN : Acide ribonucléique

 ATF-6 : Activating transcription factor 6  ATP : Adénosine triphosphate

 Aβ : La-amyloïde  BHMT : Bétaïne-homocystéine méthyltransférase  Cbl : cobalamine  CBS : Cystathionine β-synthase,  CH : Chorée de Huntington  CNCbl cyanocobalamine  COMT : catéchol‐Ométhyltranséfrase  DHF : l’acide dihydrofolique  DHFR : Dihydrofolateréductase,

(43)

 DNMT: ADN méthyltransférase

 d-TMP : désoxy-thymidine monophosphate  DTT : Dithiothréitol

 d-UMP : désoxy-uratidylmonophosphate  EDRF : d’endothelium-derived releasing factor  EGF : epidermal growth factor

 FAD : Flavine adénine Dinucléotide

 FGCP: folylpolyglutamate carboxypeptidase  FH4 : tétrahydrofolate  FMG : monoglutamates de folate  FMN: Flavine mononucléotide  FPG : polyglutamates de folate  FPGS : folylpolyglutamate synthase  FR : récepteurs de folate

 GCPII : glutamate carboxypeptidase II  GGH : g-glutamyl hydrolase

 GH : γ-glutamyl hydrolase  GPX : glutathion peroxydase .

 GRP78 : glucose regulated protein-78  GSH : glutathion

 H2O2 : peroxyde d’hydrogène  Hcy: homocystéine

 HHcy : hyperhomocystéinémie  hMLH1 : human mutL homologue 1

(44)

 HTL : L’homocystéine thiolactone

 ICAM-1 : intercellular adhesion molecule-1  IF : facteur intrinsèque

JNK : kinase-N- Terminal

 KO : hétérozygote

 LCR : liquide céphalo-rachidien

 LMBD1: Nuclear Export Signal-Interacting Protein  MA : maladie d’Alzheimer

 MAT : Méthionine adénosyltransférase,

 MCM : L-méthylmalonyl–coenzyme A mutase MCP -1 : monocyte chimio attractant protein 1

 MeCbl : méthylcobalamine

 Mht1 : S-méthylméthionine- homocystéine méthyltransférase  MMA : Acide méthylmalonique

 MMAA : methylmalonic aciduria type A

 MMACHC méthylmalonyl aciduria and homocystinuria type C  MMACoA : méthylmalonyl CoA

 MMADHC: méthylmalonyl aciduria and homocystinuria type D  MP : maladie de Parkinson  MPTP : 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine  MS : méthionine synthase  MSR : méthionine synthase  MTA : méthyl-thio-adénosine  MTHFR : Méthylène-tétrahydrofolate réductase,  MTR : la méthionine synthase

(45)

 MTRR : méthionine synthase réductase  MTX : Méthotréxate,

 NADPH, nicotinamide adénine Dinucléotide phosphate  NASH : stéatose hépatique non alcoolique

 NF-kB : Necrosis Factor kappa B NO : l’oxyde nitrique

 NR1 : Novel reductase 1  OHCbl : hydroxocobalamine  pABA : acide p-aminobenzoique

 PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1.  PCFT1 transporteur de folate couplé au proton  PEMT Phosphatidyléthanolamine méthyltransférase  PL : Pyridoxal  PLP : Pyridoxal5’-phosphate  PM : Pyridoxamine  PMP : Pyridoxamine 5’-phosphate  PN : Pyridoxine,  PNP : Pyridoxine 5’-phosphate

 PPAR-α : Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha  R : haptocorrine

 RE : réticulum endoplasmique  RFC transporteur de folate réduit  RFC : Reduced Folate Carrier,  RFC1 : Reduced Folate carrier  SAH : S-adénosylhomocystine

(46)

 SAHH : S‐adénosyl-homocystéine hydrolase  SAM : S-adénosyl-méthionine

 Sam4 : S-adenosylmethionine-homocysteine S-methyltransferase  SHMT serine hydroxyméthyltransférase

 SNP : single mucleotide polymorphism  SOD : superoxyde dismutase

 TC2 : transcobalamine II

 TCII-Cbl: Trans-CobalamineII-Cobalamine,  TCN : la transcobalamine

 THF : Tétrahydrofolate,

 TNF-α : tumor Necrosis factor- α

 TPA : activateur tissulaire du plasminogène  UPR : Unfolded protein response

 VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1  VEGF : vascular endothelial growth factor

(47)
(48)

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Structure chimique de la méthionine ...4 Figure 2: Structure chimique de la SAM ...5 Figure 3 : La SAH est un inhibiteur des réactions de méthylation ...5 Figure 4: Structure chimique de l’homocystéine...6 Figure 5 : Le cycle de la méthionine ...8 Figure 6. Métabolisme de l’homocystéine ... 13 Figure 7: Voie de sauvetage de la méthionine ... 14 Figure 8: les différentes réactions de biosynthèse de la méthionine chez la levure. ... 15 Figure 9: Mode d’action de la méthionine synthase réductase ... 17 Figure 10: Structure de la méthionine synthase réductase ... 18 Figure 11: Différentes formes de l’homocystéine dans le plasma humain... 23 Figure 12: Structure chimique de l’acide folique et de quelques formes réduites des folates ... 29 Figure 13: Absorption et distribution des folates dans le foie et les tissus périphériques ... 31 Figure 14: Cycle de folates et de l’homocystéine ... 33 Figure 15 : Structure chimique de la vitamine B12 ... 35 Figure 16: Vue schématique de l’absorption et du métabolisme digestif de la vitamine B12 ... 39 Figure 17: Gènes des enzymes intervenant dans le métabolisme de l’homocystéine pour lequels des polymorphismes associés à une hyperhomocystéinémie ont été décrits ... 42

(49)

Figure 18: Défauts du métabolisme de la cobalamine. ... 48 Figure 19: Résumé des défauts cblG et cblE et leurs conséquences biochimiques ... 50 Figure 20 : Résumé des défauts cblA, cblB et leurs conséquences biochimiques ... 54 Figure 21: Résumé des défauts cblF, cblC et cblJ et leurs conséquences biochimiques .. 60 Figure 22 : Influence de l’homocystéine sur la coagulation du sang et la fibrinolyse ... 63 Figure 23 : Action de l’Hcy dans l’athérothrombose ... 66 Figure 24 : La formation de l’homocystéine-thiolactone ... 69 Figure 25: le Spina bifida ... 79 Figure 26 : Les différentes formes de spina-bifida ... 80 Figure 27: Niveau d’Hcy plasmatique chez les souris CBS KO âgées de 21 jours. ... 109

(50)

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Valeurs normales et pathologiques d’homocystéine ... 24

Tableau II: Facteurs favorisant une hyperhomocystéinémie... 26

Tableau III. Apports nutritionnels conseillés (ANC) en folates (μg/j). ... 30

Tableau IV: Apports nutritionnels conseillés (ANC) en vitamine B12. ... 36

Tableau V : Les exemples et les conséquences de la protéine S-homocystéinylation . .... 68

Tableau VI : Le niveau de l’homocystéinémie chez les sujets atteints de MICI et les

(51)
(52)

SOMMAIRE

INTRODUCTION GENERALE...1 Chapitre I : Donneurs de groupements methyles et homocysteine : ...3

I. LES SUBSTRATS ...4 1. La méthionine : ...4 2. La S-adénosylméthionine : ...4 3. La S-adénosylhomocystine :...5 4. Homocystéine ...6 II. METABOLISME DE L’HOMOCYSTEINE : ...7 1. La voie de méthylation (cycle de la méthionine)... 10 a) Homocystéine et potentiel de méthylation ... 11 b) Rapport SAM/SAH : point de contrôle du métabolisme de l’homocystéine ... 11 2. La voie de transsulfuration ... 12 3. Autres voies de la synthèse de la méthionine ... 13 a) Par la SAM décarboxylée ... 13 b) Par la SAM ... 15 4. Régulation du cycle de la méthionine ... 16 a) Le rapport SAM/SAH ... 16 b) LA METHYLTHIOADENOSINE ... 16 c) Régulation de la méthionine synthase ... 17 d) Maladies de dysfonctionnement de la méthionine synthase ... 20 III. L’HOMOCYSTEINE CIRCULANTE ... 22 1. Les différentes formes physicochimiques de l’homocystéine circulante ... 22 2. Régulation du taux plasmatique d’homocystéine ... 24 3. Facteurs favorisant une hyperhomocytéinémie ... 25 a) Les facteurs Environnementaux ... 25 b) Les facteurs nutritionnels ... 27 c) Les facteurs génétiques ... 42

(53)

Chapitre II. Classification des defauts genetiques affectant le metabolisme

intracellulaire de la vitamine b12 par le test de complementation ... 45

I. DEFAUTS GENETIQUES AFFECTANT SELECTIVEMENT DE LA

REMETHYLATION DE L’HOMOCYSTEINE EN METHIONINE ... 49 1. Les groupes de complémentation cblg et cblE ... 49 a) Etiologie/Pathophysiologie ... 49 b) Présentation clinique : ... 49 c) Causes génétiques des défauts cblG et de cblE : ... 50 d) Diagnostic ... 51 e) Traitement ... 51 2. Autres causes d’homocystinurie ... 52 II. DEFAUTS GENETIQUES AFFECTANT SELECTIVEMENT LA CONVERSION DE L’ACIDE METHYLMALONIQUE EN SUCCINYL-COENZYME A ... 53

1. Groupes de complémentation cblA, cblB et mut (méthylmalonyl-CoA mutase)... 53 a) Etiologie/Pathophysiologie ... 53 b) Présentation Clinique : ... 53 c) Causes génétiques des défauts cblA, cblB et mut ... 54 d) Diagnostic ... 55 e) Traitement des patients cblA, cblB et mut ... 55 III. DEFAUTS GENETIQUES AFFECTANT A LA FOIS LA SYNTHESE DE LA

METHYLCOBALAMINE ET DE L’ADENOSYCOBALAMINE ... 56 1. Le groupe de complémentation cblF :... 56 a) Etiologie/Pathophysiologie : ... 56 b) Présentation clinique : ... 56 c) Causes génétiques du défaut cblF : ... 56 d) Diagnostic : ... 57 2. Le groupe de complémentation cblJ : ... 57 a) Etiologie/Pathophysiologie : ... 57 b) Présentation clinique : ... 57 c) Causes génétiques du défaut cblJ : ... 58

(54)

d) Diagnostic : ... 58 3. Le groupe de complémentation cblC : ... 58 a) Etiologie/Pathophysiologie : ... 58 b) Présentation clinique : ... 58 c) Causes génétiques du défaut cblC : ... 59 d) Diagnostic : ... 59

Chapitre III : pathologies associees a l’homocysteine ... 61

I. HOMOCYSTEINE ET DYSFONCTION ENDOTHELIALE ... 62 1. L’effet de l’ homocystéine sur la fonction endothéliale... 62 a) Thromboses ... 62 b) La relaxation vasculaire ... 64 c) L’inflammation ... 65 d) L’apoptose ... 67 2. L’effet moléculaire de l’homocystéine sur l’endothélium ... 67 a) La modification de la protéine ... 67 b) Stress du Réticulum Endoplasmique et Unfolded protein respons... 71 c) Stress oxydant ... 71 d) Matrice extracellulaire ... 73 II. HOMOCYSTEINE ET INSULINORESISTANCE ... 74 III. HOMOCYSTEINE ET STEATOSE HEPATIQUE ... 76 IV. HOMOCYSTEINE ET PATHOLOGIES DU DEVELOPPEMENT ... 78 1. Pathologies gravidiques ... 78 2. Malformations du tube neural : le Spina bifida ... 79 3. Les fentes labio-maxilo-palatines ... 81 V. PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES LIEES AUX FOLATES ET A

L’HOMOCYSTEINE ... 84 1. Déficit en folates intracérébral ... 84 2. Troubles de la reméthylation ... 85

(55)

VI. IMPLICATION DES FOLATES ET HOMOCYSTEINE DANS LES PATHOLOGIES NEURODEGENERATIVES ET PSYCHIATRIQUES ... 86 1. Maladie d’Alzheimer ... 86 2. Maladie de Parkinson ... 88 3. Chorée de Huntington ... 89 4. Troubles psychiatriques ... 90 a) Dépression ... 90 b) Schizophrénie ... 90 VII. MICI ET HOMOCYSTEINE ... 91 1. Implication de l’homocystéine dans la pathogénie des MICI ... 91 a) Stress oxydant ... 91 b) Inflammation ... 91 c) Stress du Réticulum Endoplasmique ... 92 d) Hypométhylation ... 92 2. Hyperhomocystéinémie et thromboses au cours des MICI ... 95 VIII. FOLATES ET HOMOCYSTEINE DANS LA SCLEROSE LATERALE

AMYOTROPHIQUE ... 97 1. Première étude ... 97 2. Etudes in vitro, sur modèles animaux ... 97 3. Etudes chez l’Homme ... 101 4. Etudes génétiques ... 103 5. Etudes métabolomiques ... 104 6. Implication de la méthionine ... 105

Chapitre IV : Modeles experimentaux d’etude de L’homocysteine... 106 I. MODELES GENETIQUES ... 107

1. Modèles de souris cbs knockout ... 107 2. Autres modèles de souris transgéniques impliquant le cycle de reméthylation de

(56)

II. MODELES NUTRITIONNELS ... 112 1. Modèles nutritionnels déficients en précurseurs méthyles ... 112 2. Modèles nutritionnels conduisant à une hyperhomocytéinémie... 113 3. Modèles combinés cbs+/- et régimes hyperhomocystéinémiants... 115 4. Modèles Folbp1 +/- et Folbp1 -/-... 115

CONCLUSION ... 116 RESUMES ... 118 BIBLIOGRAPHIE ... 122

(57)

1

Introduction

générale

(58)

2

Le corps humain contient quasiment 20% de protéines qui jouent un rôle capital dans tout processus biologique, ces protéines sont constituées d’infimes molécules appelés acides aminés qu’on considère composant principal des cellules, et qui sont non seulement capables de conférer une structure aux cellules, mais aussi ont une importance vitale dans le transport et le stockage de nutriments de toutes sortes, et agissent sur les fonctions des organes, des glandes, des artères et des tendons. Ainsi, ils sont capables de lutter contre les déficiences associées à des troubles métaboliques.

Par ailleurs, la moitié des acides aminés chez les vertébrés sont bio synthétisés, tandis que les autres sont fournis par l’alimentation, ils sont dits soit acides aminés indispensables essentiels, telles que : la thréonine, la méthionine, la lysine, la valine, la leucine,

l'isoleucine, la phénylalanine et le tryptophane. Soit acides aminés semi-essentiels comme l'arginine et l'histidine puisqu’ils sont synthétisés en quantité insuffisante dans un organisme

en croissance.

La méthionine est un acide aminé protéinogénique, caractérisée par l’existence d'un atome de soufre engagé dans une fonction thioéthers, elle est le précurseur de la S-adénosylméthionine (SAM), métabolite essentiel à des réactions de transfert de méthyle dans la cellule ; cette transméthylation libère l’homocystéine qui reste susceptible à être retransformer en méthionine par une homocystéine méthyltransférase utilisant comme coenzyme la vitamine B12, ou bien condensée avec une sérine pour former la cystathionine aussitôt hydrolysée en cystéine et α-cétobutyrate.

Leprésent travail se propose d’étudier les troubles du métabolisme de la méthionine on déterminant la relation entre les taux plasmatiques de l'homocystéine (tHcy) avec quelques paramètres biochimiques génétiques et environnementaux mettant en question ce déséquilibre, avant de mettre en évidence les liens qui existent entre les hyperhomocystéinémies et de diverses pathologies à savoir : cardiovasculaire, système nerveux central, système digestif et gravidique.

(59)

3

Chapitre I : Donneurs

de groupements methyles

(60)

4

I. LES SUBSTRATS

1. La méthionine :

La méthionine est un acide aminé soufré essentiel, joue un rôle central dans le métabolisme des monocarbones, c’est un précurseur de la S-Adénosylméthionine (SAM), coenzyme donneur du groupe méthyle dans les réactions de méthylation. En présence d’ATP et la méthionine, la formation de SAM entraîne le départ des 3 groupes phosphates de l’ATP.

ATP+ Méthionine ---> S-Adénosylméthionie + PPi + Pi

Le depart de groupe méthyle active de SAM entraîne la formation de la S-Adénosylhomocystéine qui est hydrolysée en Adénosine et en homocystéine. Cette dernière peut être soit récupérée pour resynthétiser la méthionine par transfert d’un groupe méthyle. Ou bien servir de précurseur à la synthèse de la cystéine en se condensant à la L-sérine pour donner la cystathionine dont l’hydrolyse libère la cystéine et l’α -cétobutyrate. Le propionyl-CoA issu de l’oxydation de l’α -cétobutyrate est carboxylé pour donner le succinylpropionyl-CoA.

Figure 1: Structure chimique de la méthionine [Selhub et al 1999] [2]

2. La S-adénosylméthionine :

La S-adénosylméthionine (SAM) est un métabolite essentiellement produit et utilisé dans le foie. Elle est le principal donneur de groupements méthyles nécessaires à la méthylation de l’ADN, l’ARN, des protéines et des lipides. Ces réactions ont pour produit la S-Adénosylhomocystéine (SAH).

(61)

5

Figure 2: Structure chimique de la SAM [Selhub et al 1999] [2]

3. La S-adénosylhomocystine :

La S-adénosyl-L-homocystéine (SAH) est issue de la déméthylation de la SAM. C’est un intermédiaire de la synthèse de la cystéine et de l’adénosine. Cette réaction est catalysée par la SAH-hydrolase (SAHH) et le métabolisme rapide de ces deux métabolites est nécessaire pour empêcher l'accumulation de SAH. Il est important de noter que c’est la seule réaction réversible parmi toutes les réactions chimiques impliquées dans le métabolisme de l’Hcy [1]. Des concentrations intracellulaires élevées de ce métabolite accompagnent souvent toutes les formes d’hyperhomocystéinémie [2] puisque la SAH possède une forte capacité d’inhibition de la voie de méthylation et par la suite une accumulation de l’homocystéine au niveau intracellulaire.

Figure 3 : La SAH est un inhibiteur des réactions de méthylation.

[Selhub et al 1999] [2]

(62)

6

4. Homocystéine

L'homocystéine (acide 2-amino-4-mercaptobutyrique), a été synthétisée par Butz et Vigneaud en 1932, C’est un acide aminé soufré, formé par la déméthylation de la méthionine, synthétisé par toutes les cellules de l’organisme. Elle n’est pas incorporée dans la synthèse des protéines, son rôle est de servir comme intermédiaire dans le métabolisme de la méthionine.

Le métabolisme de Homocystéine est régulé par l’interaction entre des facteurs génétiques et nutritionnels et dépend largement de l'apport alimentaire en vitamines du groupe B: l’acide folique, la cobalamine, la pyridoxine, la riboflavine et dans une moindre mesure, la choline et la bétaïne. Une carence dans l'un de ces micronutriments peut conduire à des perturbations du métabolisme de l'Hcy.

Figure 4: Structure chimique de l’homocystéine

(63)

7

II. METABOLISME DE L’HOMOCYSTEINE :

L’homocystéine (Hcy) est un acide aminé soufré non protéinogénique, formé au niveau Intracellulaire à partir de la méthionine apportée par l’alimentation. Elle est synthétisée par toutes les cellules de l’organisme.

Le catabolisme de l’homocystéine se produit principalement dans le foie et dans les reins par deux voies: la voie de la reméthylation et la voie de la transsulfuration.

D’un point de vue métabolique, l’homocystéine est le substrat de plusieurs enzymes qui peuvent modifier la balance redox intracellulaire (Glutathion-homocystéine oxydoréductase, Paraoxonase), enclencher son catabolisme (Cystathionine β-synthase) ou au contraire l’utiliser comme précurseur de la méthionine (Méthionine synthase et Bétaïne-homocystéine méthyltransférase) (Figure 5).

(64)

8

CBS : Cystathionine β-synthase, MAT : Méthionine adénosyltransférase, THF : Tétrahydrofolate, DHF : Dihydrofolate, MTX : Méthotréxate, FAD : Flavine-Adénine-Dinucléotide, d-UMP : désoxy-uratidylmonophosphate DHFR : Dihydrofolateréductase, MTHFR : Méthylène-tétrahydrofolate réductase, RFC : Reduced Folate Carrier,

TCII-Cbl:

Trans-CobalamineII-Cobalamine,

5-CH3 THF : 5-Méthyltétrahydrofolate, ATP : Adénosine Tri-Phosphate,

d-TMP:désoxy-thymidine monophosphate

(65)

9

La reméthylation de l’homocystéine pour former de la méthionine est catalysée par une enzyme ubiquitaire: la méthionine synthase (MTR) dont le cofacteur est la vitamine B12. Le méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) catalyse la synthèse du Méthyltétrahydrofolate, qui est le donneur de groupements méthyles de la réaction précédente, cette enzyme utilise la flavine adénine Dinucléotide (FAD) comme cofacteur.

Comme la méthionine synthase, la Bétaïne-homocystéine méthyltransférase (BHMT) catalyse la reméthylation de l’homocystéine en méthionine, mais en utilisant la Bétaïne, et non le Méthyltétrahydrofolate comme donneur de méthyle. Chez l’homme, la BHMT est moins importante que la MTR car elle n’est exprimée qu’au niveau du foie et du rein [4].

La méthionine adénosyl transférase (MAT) est une transferase qui catalyse la synthèse de S-adénosyl-méthionine (SAM) à partir d’ATP et de méthionine. Tous les organismes possèdent une ou deux des trois isoformes de la MAT: MATI, MATII et MATIII [5].

La S-adénosyl-méthionine est le donneur universel de groupements méthyles nécessaires au maintien de la méthylation cellulaire: ADN, ARN, protéines, lipides... Ce transfert du groupement méthyle, qui est catalysé par des méthyltransférases, induit la synthèse de S-adénosylhomocystine (SAH).

La SAM joue aussi un rôle dans la régulation du métabolisme de l’homocystéine, c’est un effecteur allostérique de la cystathionine β-synthase (CBS), sa fixation sur le domaine de Régulation de la CBS pourrait ne pas être coopérative; cependant, cette liaison favorise un changement de conformation de l’enzyme, libérant le site actif.

Aussi la SAM est un inhibiteur allostérique de la MTHFR, son augmentation va provoquer un basculement du métabolisme de l’homocystéine vers son catabolisme c'est-à-dire l’activation de la voie de transsulfuration. Ainsi, elle va empêcher la reméthylation de l’homocystéine par une diminution de la synthèse de Méthyltétrahydrofolate.

La S-adénosylhomocystine hydrolase (SAHH) catalyse la réaction de conversion de la SAH en homocystéine et en adénosine. C’est la seule réaction réversible parmi toutes les réactions chimiques Impliquées dans le métabolisme de l’homocystéine. Elle est plus en faveur de la synthèse de SAH que de la synthèse de l’homocystéine.[6]

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1. La voie de méthylation (cycle de la méthionine)

La reméthylation de l’homocystéine pour former la méthionine se fait selon deux réactions enzymatiques distinctes. La principale réaction fait intervenir deux enzymes : la 5,10- méthylène tétra-hydrofolate réductase (MTHFR), et la Méthionine Synthase (MTR) (ou MS). Cette dernière enzyme est présente dans tous les organismes cellulaires, mais chez les procaryotes, la MTR est cobalamine-indépendante. Chez les eucaryotes, en revanche, la MTR requiert pour son activité un cofacteur enzymatique, la méthylcobalamine (MeCbl), forme active de la vitamine B12. Ce transfert du groupe méthyle, qui permet la synthèse de la méthionine, n’est donc possible qu’en présence de méthylcobalamine ; d’où la synergie d’action entre la vitamine B9 et la vitamine B12 [7].

La deuxième réaction se déroule en grande partie au niveau du foie, elle est de faible activité et fait intervenir une enzyme hépatique : la Bétaïne-homocystéine méthyltransférase (BHMT), la Bétaïne étant la molécule donneuse de groupement méthyle.

Si la MTR est une enzyme ubiquitaire chez les mammifères, son expression n’est pas égale dans tous les tissus. En effet, des analyses par Northern blot, Chen et al. 1997,

Matthews et al. 2001 ont montré que la MTR est exprimée principalement dans le cœur, le

pancréas, le muscle squelettique, le thymus, la prostate, les testicules, les ovaires et l’intestin grêle. Elle est exprimée moyennement au niveau de la rate, du placenta et du cerveau, et faiblement dans les poumons, le foie, les reins et le colon. [8]

Ainsi, l’importance relative de ces deux voies de reméthylation varie en fonction du tissu considéré et du statut protéique. En cas d’apport protéique excessif, la voie de la transulfuration est favorisée ; à l’inverse, en cas de déficit protéique, la voie de la reméthylation est favorisée afin de maintenir un pool cellulaire suffisant en méthionine. [9]

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a) Homocystéine et potentiel de méthylation

Comme cela a été évoqué précédemment, l’homocystéine est un précurseur des réactions de méthylation qui débutent par la production de la méthionine pour aboutir finalement à la synthèse de SAM. L’homocystéine est un facteur limitant dans la synthèse de SAM et peut conditionner directement sa production. C’est donc un déterminant de la disponibilité en substrat méthylé pour les différentes méthyltransférases cellulaires (ADN méthyltransférases, Phosphatidyléthanolamine méthyltransférases, etc.) [10]

b) Rapport SAM/SAH : point de contrôle du métabolisme de l’homocystéine

En plus d’être le substrat des méthyltransférases SAM-dépendantes, la SAM joue aussi un rôle dans la régulation des activités des enzymes impliquées dans le métabolisme de l’homocystéine.

A l’inverse, la SAH dont la structure est très proche de la SAM, va jouer un rôle antagoniste en empêchant le positionnement correct de la SAM sur sa protéine cible. La SAM est un effecteur allostérique de la CBS, un homotétramère dont la vitesse de catalyse peut être décuplée en présence de SAM. L’augmentation de SAM, et donc du potentiel de méthylation, va se traduire par un basculement du métabolisme de l’homocystéine vers son catabolisme, c’est à dire l’activation de la voie de transsulfuration. [11]

Cette logique est corrélée au fait que la SAM est aussi un inhibiteur allostérique de la MTHFR, empêchant ainsi la reméthylation de l’homocystéine par une diminution de la synthèse de Méthyltétrahydrofolate. Ce dernier est le Co-substrat dans la réaction de transméthylation de l’homocystéine par la MTR et une diminution de la quantité de substrat va aboutir à une baisse de l’activité enzymatique. [12]

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2. La voie de transsulfuration

L’homocystéine est un élément indispensable au recyclage de la méthionine et des folates, mais dans des contextes nutritionnels particuliers (excédant de protéines alimentaires, déficience en folates ou vitamine B12), ce recyclage n’est plus assuré, elle est donc exportée dans le sang mais a tendance à s’accumuler, et puisque son élimination par les urines n’est pas suffisante et il est donc nécessaire de dégrader cet acide aminé. Cela permet dans le même temps de produire de la cystéine et ainsi de pallier les besoins immédiats.

Il n’existe qu’une seule voie de catabolisme de l’homocystéine chez les mammifères, c’est celle de la transsulfuration qui est amorcée de manière irréversible par la Cystathionine β-synthase (CBS), une enzyme cytosolique, PLP-dépendante (Phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine B6). Cette enzyme catalyse des réactions de β-replacement entre la L-sérine, la L-cystéine, des cystéines - thioéthers, ou d’autres a-L-acides aminés β-substitués, ainsi qu’une variété de mercaptans.

Biologiquement, la CBS est principalement impliquée dans les réactions de condensation de sérine sur l’homocystéine. Contrairement aux autres voies métaboliques, cette dernière est irréversible, ce qui a pour conséquence que la cystéine ne peut être un précurseur pour la synthèse de méthionine. Ce fait revêt surtout une importance dans le cadre de recommandations diététiques.

Et de ce fait l’activité de cette voie de transsulfuration, se distribue de façon hétérogène dans l’organisme ; elle est présente dans les tissus nécessitant une forte concentration en glutathion (régulateur intracellulaire du statut redox), comme le foie ou les neurones. [13]

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Figure 6. Métabolisme de l’homocystéine (Durand et al, 1998).

3. Autres voies de la synthèse de la méthionine

D’autres enzymes permettent la synthèse de la méthionine à partir de la SAM. Elles ont été montrées au début chez les bactéries et chez les levures comme S.cerevisiae [14;15]. Ensuite, elles ont été montrées dans les foies de rats et dans les lignées cellulaires humaines. [16;17;18]

a) Par la SAM décarboxylée

La SAM décarboxylée réagit avec la putrescine pour donner la 5’-méthyl-thio-adénosine (MTA) et la spermidine. La MTA permettra la synthèse ultérieurement de méthionine [14].

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