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(32)
MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
DECEMBRE 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
DECEMBRE 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
JANVIER ET NOVEMBRE 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
DECEMBRE 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
JANVIER 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Dir. Hôp.Av.Marrakech
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale
OCTOBRE 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra *Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali *Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali *Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
DECEMBRE 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
MAI 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires FEVRIER 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
Enseignants Militaires
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018. Khaled Abdellah
Allah
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenu
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
À
FEU SA MAJESTE LE ROI
HASSAN II
À
SA MAJESTÉ LE ROI
MOHAMED VI
Chef Suprême et Chef d’Etat-Major Général
des Forces Armées Royales
Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale
À
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE HÉRITIER
MOULAY EL HASSAN
À
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE MOULAY RACHID
Que Dieu le protège.
À
A
Monsieur le Général de Corps d’Armée
Abdelfattah LOUARAK
Inspecteur Général des FAR et Commandant de la Zone Sud
En témoignage de notre grand respect
Notre profonde considération et sincère admiration
A
Monsieur le Médecin Général de Brigade
Abdelhamid HDA
Professeur en Cardiologie.
Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales
.
En témoignage de notre grand respect,
A
Monsieur le Médecin colonel major
El Mehdi ZBIR
Professeur en Cardiologie
Directeur de l’HMIMV –Rabat.
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Mohammed ABBAR
Professeur d’urologie
Directeur de l’HMMI-Meknès.
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Abdellatif BOULAHYA
Professeur de chirurgie cardio-vasculaire
Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech
En témoignant de notre grand respect et notre profonde
considération
A
Monsieur le Médecin
Colonel
Monsieur le Médecin
Colonel Toufik AMEZIANE
Professeur de médecine interne D
Directeur de l’E.R.S.S.M
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération.
Je dédie ce modeste travail:
A la mémoire de a ma grand mère chérie
À la personne la plus idéale dans ce monde,
la source de mes joies, secret de ma force, la personne qui m’a
accompagné par ses prières, sa douceur, j’aurais tant aimé
que tu sois présente. C’est vrai que tu n’es pas avec nous
pour récolter le fruit de tes sacrifices, mais,
tu reste toujours présente dans mon esprit et dans mon cœur.
Je t'aime tellement
Tu me manques
A MES CHERS PARENTS
Pour leur amour, leur tendresse, leur soutien et leurs prières tout au
long de mes études. Vous serez toujours le modèle
Papa dans ta détermination, ta force et ton honnêteté.
Maman dans ta bonté, ta patience et ton dévouement pour nous,
Depuis ma tendre enfance, tu es mon plus fort repère.Un être unique et
magnifique, la meilleure des mères
.Merci pour tout vous sacrifices pour que vos enfants grandissent et
prospèrent. Merci de trimer sans relâche. Merci d’être tout simplement
mes parents. Puisse le tout puissant vous donner santé, bonheur et
longue vie afin que je puisse vous combler à mon tour.
C’est à vous que je dois cette réussite
et je suis fière de vous l’offrir.
A mes chers frères
A mon cher frère HICHAM,
au cœur si grand, Rien n’est plus
beau dans la vie que d’avoir un frère comme toi.
Je te souhaite
un avenir plein de joie, de bonheur et de sérénité. Puissent nos
liens fraternels se consolider et se pérenniser encore plus.
A mon cher frère KHALID, en souvenir d’une enfance
dont nous avons partagé les meilleurs et les plus agréables
moments. Pour toute la complicité et l’entente qui nous unissent,
en gage de ma profonde estime pour l’aide que tu m’as apporté
Tu m’as soutenu, réconforté et encouragé.
Ce travail est un témoignage de mon
attachement et de mon amour.
A ma chère tante Malika
et sa famille
Notre aimable tante, un remerciement particulier
et sincère pour tous vos efforts fournis.
Vous avez toujours été présente.
Que se travail soit un témoignage de gratitude
et mon profond respect.
A mon cher oncle Mustapha
et sa famille
Mon conseiller, et ami fidèle, qui m’a assisté
dans les moments difficiles et m’a pris doucement
par la main pour traverser ensemble des épreuves pénibles….
Je vous suis très reconnaissante
et je ne vous remercierai jamais assez pour votre amabilité,
votre générosité et votre aide précieuse.
A ma chère tante Halima El MASGHoUNI
Je profite de la présente occasion pour vous remercier pour
tout le soutien, la sympathie et l’amour que vous m’accordez.
Que Dieu le tout puissant vous comble de santé, de bonheur et
A mon cher oncle Hamid
et sa famille
J’ai beaucoup de chance de vous avoir à mes cotés,
et je vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite.
Veuillez retrouver en ce travail l’expression de mon amour,
À mes chers oncles, tantes,
A mes chers cousins cousines
Vous m’avez toujours encouragé et supporté
dans toutes mes démarches et tout au long de mon parcours.
Merci pour votre affection et tous ces merveilleux souvenirs.
Vous savez combien vous comptez pour moi.
Veuillez trouver dans ce travail l’expression
de mon respect le plus profond et
mon affection la plus sincère.
A mes amis
Sim
ohammed, Alae, Sara, Lamyae, Oumayma, Douae
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer
mon affection et mes pensées, Vous êtes pour moi des personnes
très chères sur qui je peux toujours compter.
En témoignage de l’amitié qui nous unit et des souvenirs de tous
les moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce
travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
A notre maitre et President de jury
Monsieur le Professeur Colonel Lhousaine BALOUCH
Professeur de Biochimie-chimie
Vous m’avez accordé un immense honneur et un grand privilège
non seulement en acceptant la présidence du jury de cette thèse,
mais aussi en tant que meilleur oncle qui a occupé une place
prépondérante dans mon cœur. Aucune expression ne saurait
exprimer mon respect, mon amour éternel et ma considération
pour les sacrifices que vous avez consenti pour moi. Vous m’avez
comblé avec votre tendresse et affection tout au long de mon
parcours. Vous n’avez cessé de me soutenir et de m’encourager
durant toutes les années de mes études, vous avez toujours été
présent à mes cotés pour me consoler quand il fallait. En ce jour
mémorable, pour moi ainsi que pour vous, cher oncle, Que ce
modeste travail soit l’exaucement de vos vœux tant formulés, le
fruit de vos innombrables sacrifices, bien que je ne vous en
acquitterai jamais assez. Puisse Dieu, le Très Haut, vous
accorder santé, bonheur et longue vie et faire en sorte que jamais
A Notre maitre et rapporteur de these
Madame professeur Saida TELLAL
Professeur de biochimie
Je tiens à vous exprimer mes sincères remerciements pour
m’avoir donné l’opportunité d’effectuer cette thèse. Par votre
soutien au quotidien, votre disponibilité, et votre précieux
conseils, vous m’avez permis de réaliser ce travail et de
surmonter les différentes épreuves de mon doctorat. Je vous prie
de bien vouloir recevoir ma plus sincère gratitude
et mon profond respect.
A notre maitre et juge de these
Monsieur le professeur Yassine SEKHSOUKH
Professeur de microbiologie
Votre présence dans ce jury est un honneur pour moi.
Merci pour la qualité de la formation dont vous nous gratifiez.
Cela restera un grand regret pour moi de ne pas avoir
su profiter plus de la richesse de votre enseignement.
Veuillez bien recevoir ma respectueuse considération
A notre maitre et juge de these
Madame le professeur fatima JABOUIRIK
Professeur de pediatrie
Je vous remercie de me faire l’honneur de siéger
à ce jury de thèse.
Merci pour votre bienveillance et votre disponibilité
pour l’élaboration de ce travail.
A notre maitre et juge de these
Madame le Professeur Mouna NAZIH
Professeur d’hematologie
Vous me faites aujourd’hui un grand honneur
en acceptant de faire partie du jury de cette thèse.
Veuillez recevoir chère Maitre, l’expression
de ma profonde gratitude et grande estime
ABREVIATITION
5-CH3 THF : 5-Méthyltétrahydrofolate, 5-MeTHF 5-Méthyltétrahydrofolate
ABCD4: ATP-binding cassette transporter D4 adk : l’Adénosine kinase catalyse
ADMA : diméthylarginine asymétrique ADMA : le diméthylarginine asymétrique
ADN : Acide désoxyribonucléique AdoCbl Adénosylcobalamine ADP : Adénosine di phosphate
APC : protéine adenomatous polyposis coli
ARN : Acide ribonucléique
ATF-6 : Activating transcription factor 6 ATP : Adénosine triphosphate
Aβ : La-amyloïde BHMT : Bétaïne-homocystéine méthyltransférase Cbl : cobalamine CBS : Cystathionine β-synthase, CH : Chorée de Huntington CNCbl cyanocobalamine COMT : catéchol‐Ométhyltranséfrase DHF : l’acide dihydrofolique DHFR : Dihydrofolateréductase,
DNMT: ADN méthyltransférase
d-TMP : désoxy-thymidine monophosphate DTT : Dithiothréitol
d-UMP : désoxy-uratidylmonophosphate EDRF : d’endothelium-derived releasing factor EGF : epidermal growth factor
FAD : Flavine adénine Dinucléotide
FGCP: folylpolyglutamate carboxypeptidase FH4 : tétrahydrofolate FMG : monoglutamates de folate FMN: Flavine mononucléotide FPG : polyglutamates de folate FPGS : folylpolyglutamate synthase FR : récepteurs de folate
GCPII : glutamate carboxypeptidase II GGH : g-glutamyl hydrolase
GH : γ-glutamyl hydrolase GPX : glutathion peroxydase .
GRP78 : glucose regulated protein-78 GSH : glutathion
H2O2 : peroxyde d’hydrogène Hcy: homocystéine
HHcy : hyperhomocystéinémie hMLH1 : human mutL homologue 1
HTL : L’homocystéine thiolactone
ICAM-1 : intercellular adhesion molecule-1 IF : facteur intrinsèque
JNK : kinase-N- Terminal
KO : hétérozygote
LCR : liquide céphalo-rachidien
LMBD1: Nuclear Export Signal-Interacting Protein MA : maladie d’Alzheimer
MAT : Méthionine adénosyltransférase,
MCM : L-méthylmalonyl–coenzyme A mutase MCP -1 : monocyte chimio attractant protein 1
MeCbl : méthylcobalamine
Mht1 : S-méthylméthionine- homocystéine méthyltransférase MMA : Acide méthylmalonique
MMAA : methylmalonic aciduria type A
MMACHC méthylmalonyl aciduria and homocystinuria type C MMACoA : méthylmalonyl CoA
MMADHC: méthylmalonyl aciduria and homocystinuria type D MP : maladie de Parkinson MPTP : 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine MS : méthionine synthase MSR : méthionine synthase MTA : méthyl-thio-adénosine MTHFR : Méthylène-tétrahydrofolate réductase, MTR : la méthionine synthase
MTRR : méthionine synthase réductase MTX : Méthotréxate,
NADPH, nicotinamide adénine Dinucléotide phosphate NASH : stéatose hépatique non alcoolique
NF-kB : Necrosis Factor kappa B NO : l’oxyde nitrique
NR1 : Novel reductase 1 OHCbl : hydroxocobalamine pABA : acide p-aminobenzoique
PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1. PCFT1 transporteur de folate couplé au proton PEMT Phosphatidyléthanolamine méthyltransférase PL : Pyridoxal PLP : Pyridoxal5’-phosphate PM : Pyridoxamine PMP : Pyridoxamine 5’-phosphate PN : Pyridoxine, PNP : Pyridoxine 5’-phosphate
PPAR-α : Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha R : haptocorrine
RE : réticulum endoplasmique RFC transporteur de folate réduit RFC : Reduced Folate Carrier, RFC1 : Reduced Folate carrier SAH : S-adénosylhomocystine
SAHH : S‐adénosyl-homocystéine hydrolase SAM : S-adénosyl-méthionine
Sam4 : S-adenosylmethionine-homocysteine S-methyltransferase SHMT serine hydroxyméthyltransférase
SNP : single mucleotide polymorphism SOD : superoxyde dismutase
TC2 : transcobalamine II
TCII-Cbl: Trans-CobalamineII-Cobalamine, TCN : la transcobalamine
THF : Tétrahydrofolate,
TNF-α : tumor Necrosis factor- α
TPA : activateur tissulaire du plasminogène UPR : Unfolded protein response
VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1 VEGF : vascular endothelial growth factor
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Structure chimique de la méthionine ...4 Figure 2: Structure chimique de la SAM ...5 Figure 3 : La SAH est un inhibiteur des réactions de méthylation ...5 Figure 4: Structure chimique de l’homocystéine...6 Figure 5 : Le cycle de la méthionine ...8 Figure 6. Métabolisme de l’homocystéine ... 13 Figure 7: Voie de sauvetage de la méthionine ... 14 Figure 8: les différentes réactions de biosynthèse de la méthionine chez la levure. ... 15 Figure 9: Mode d’action de la méthionine synthase réductase ... 17 Figure 10: Structure de la méthionine synthase réductase ... 18 Figure 11: Différentes formes de l’homocystéine dans le plasma humain... 23 Figure 12: Structure chimique de l’acide folique et de quelques formes réduites des folates ... 29 Figure 13: Absorption et distribution des folates dans le foie et les tissus périphériques ... 31 Figure 14: Cycle de folates et de l’homocystéine ... 33 Figure 15 : Structure chimique de la vitamine B12 ... 35 Figure 16: Vue schématique de l’absorption et du métabolisme digestif de la vitamine B12 ... 39 Figure 17: Gènes des enzymes intervenant dans le métabolisme de l’homocystéine pour lequels des polymorphismes associés à une hyperhomocystéinémie ont été décrits ... 42
Figure 18: Défauts du métabolisme de la cobalamine. ... 48 Figure 19: Résumé des défauts cblG et cblE et leurs conséquences biochimiques ... 50 Figure 20 : Résumé des défauts cblA, cblB et leurs conséquences biochimiques ... 54 Figure 21: Résumé des défauts cblF, cblC et cblJ et leurs conséquences biochimiques .. 60 Figure 22 : Influence de l’homocystéine sur la coagulation du sang et la fibrinolyse ... 63 Figure 23 : Action de l’Hcy dans l’athérothrombose ... 66 Figure 24 : La formation de l’homocystéine-thiolactone ... 69 Figure 25: le Spina bifida ... 79 Figure 26 : Les différentes formes de spina-bifida ... 80 Figure 27: Niveau d’Hcy plasmatique chez les souris CBS KO âgées de 21 jours. ... 109
LISTE DES TABLEAUX
Tableau I : Valeurs normales et pathologiques d’homocystéine ... 24
Tableau II: Facteurs favorisant une hyperhomocystéinémie... 26
Tableau III. Apports nutritionnels conseillés (ANC) en folates (μg/j). ... 30
Tableau IV: Apports nutritionnels conseillés (ANC) en vitamine B12. ... 36
Tableau V : Les exemples et les conséquences de la protéine S-homocystéinylation . .... 68
Tableau VI : Le niveau de l’homocystéinémie chez les sujets atteints de MICI et les
SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE...1 Chapitre I : Donneurs de groupements methyles et homocysteine : ...3
I. LES SUBSTRATS ...4 1. La méthionine : ...4 2. La S-adénosylméthionine : ...4 3. La S-adénosylhomocystine :...5 4. Homocystéine ...6 II. METABOLISME DE L’HOMOCYSTEINE : ...7 1. La voie de méthylation (cycle de la méthionine)... 10 a) Homocystéine et potentiel de méthylation ... 11 b) Rapport SAM/SAH : point de contrôle du métabolisme de l’homocystéine ... 11 2. La voie de transsulfuration ... 12 3. Autres voies de la synthèse de la méthionine ... 13 a) Par la SAM décarboxylée ... 13 b) Par la SAM ... 15 4. Régulation du cycle de la méthionine ... 16 a) Le rapport SAM/SAH ... 16 b) LA METHYLTHIOADENOSINE ... 16 c) Régulation de la méthionine synthase ... 17 d) Maladies de dysfonctionnement de la méthionine synthase ... 20 III. L’HOMOCYSTEINE CIRCULANTE ... 22 1. Les différentes formes physicochimiques de l’homocystéine circulante ... 22 2. Régulation du taux plasmatique d’homocystéine ... 24 3. Facteurs favorisant une hyperhomocytéinémie ... 25 a) Les facteurs Environnementaux ... 25 b) Les facteurs nutritionnels ... 27 c) Les facteurs génétiques ... 42
Chapitre II. Classification des defauts genetiques affectant le metabolisme
intracellulaire de la vitamine b12 par le test de complementation ... 45
I. DEFAUTS GENETIQUES AFFECTANT SELECTIVEMENT DE LA
REMETHYLATION DE L’HOMOCYSTEINE EN METHIONINE ... 49 1. Les groupes de complémentation cblg et cblE ... 49 a) Etiologie/Pathophysiologie ... 49 b) Présentation clinique : ... 49 c) Causes génétiques des défauts cblG et de cblE : ... 50 d) Diagnostic ... 51 e) Traitement ... 51 2. Autres causes d’homocystinurie ... 52 II. DEFAUTS GENETIQUES AFFECTANT SELECTIVEMENT LA CONVERSION DE L’ACIDE METHYLMALONIQUE EN SUCCINYL-COENZYME A ... 53
1. Groupes de complémentation cblA, cblB et mut (méthylmalonyl-CoA mutase)... 53 a) Etiologie/Pathophysiologie ... 53 b) Présentation Clinique : ... 53 c) Causes génétiques des défauts cblA, cblB et mut ... 54 d) Diagnostic ... 55 e) Traitement des patients cblA, cblB et mut ... 55 III. DEFAUTS GENETIQUES AFFECTANT A LA FOIS LA SYNTHESE DE LA
METHYLCOBALAMINE ET DE L’ADENOSYCOBALAMINE ... 56 1. Le groupe de complémentation cblF :... 56 a) Etiologie/Pathophysiologie : ... 56 b) Présentation clinique : ... 56 c) Causes génétiques du défaut cblF : ... 56 d) Diagnostic : ... 57 2. Le groupe de complémentation cblJ : ... 57 a) Etiologie/Pathophysiologie : ... 57 b) Présentation clinique : ... 57 c) Causes génétiques du défaut cblJ : ... 58
d) Diagnostic : ... 58 3. Le groupe de complémentation cblC : ... 58 a) Etiologie/Pathophysiologie : ... 58 b) Présentation clinique : ... 58 c) Causes génétiques du défaut cblC : ... 59 d) Diagnostic : ... 59
Chapitre III : pathologies associees a l’homocysteine ... 61
I. HOMOCYSTEINE ET DYSFONCTION ENDOTHELIALE ... 62 1. L’effet de l’ homocystéine sur la fonction endothéliale... 62 a) Thromboses ... 62 b) La relaxation vasculaire ... 64 c) L’inflammation ... 65 d) L’apoptose ... 67 2. L’effet moléculaire de l’homocystéine sur l’endothélium ... 67 a) La modification de la protéine ... 67 b) Stress du Réticulum Endoplasmique et Unfolded protein respons... 71 c) Stress oxydant ... 71 d) Matrice extracellulaire ... 73 II. HOMOCYSTEINE ET INSULINORESISTANCE ... 74 III. HOMOCYSTEINE ET STEATOSE HEPATIQUE ... 76 IV. HOMOCYSTEINE ET PATHOLOGIES DU DEVELOPPEMENT ... 78 1. Pathologies gravidiques ... 78 2. Malformations du tube neural : le Spina bifida ... 79 3. Les fentes labio-maxilo-palatines ... 81 V. PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES LIEES AUX FOLATES ET A
L’HOMOCYSTEINE ... 84 1. Déficit en folates intracérébral ... 84 2. Troubles de la reméthylation ... 85
VI. IMPLICATION DES FOLATES ET HOMOCYSTEINE DANS LES PATHOLOGIES NEURODEGENERATIVES ET PSYCHIATRIQUES ... 86 1. Maladie d’Alzheimer ... 86 2. Maladie de Parkinson ... 88 3. Chorée de Huntington ... 89 4. Troubles psychiatriques ... 90 a) Dépression ... 90 b) Schizophrénie ... 90 VII. MICI ET HOMOCYSTEINE ... 91 1. Implication de l’homocystéine dans la pathogénie des MICI ... 91 a) Stress oxydant ... 91 b) Inflammation ... 91 c) Stress du Réticulum Endoplasmique ... 92 d) Hypométhylation ... 92 2. Hyperhomocystéinémie et thromboses au cours des MICI ... 95 VIII. FOLATES ET HOMOCYSTEINE DANS LA SCLEROSE LATERALE
AMYOTROPHIQUE ... 97 1. Première étude ... 97 2. Etudes in vitro, sur modèles animaux ... 97 3. Etudes chez l’Homme ... 101 4. Etudes génétiques ... 103 5. Etudes métabolomiques ... 104 6. Implication de la méthionine ... 105
Chapitre IV : Modeles experimentaux d’etude de L’homocysteine... 106 I. MODELES GENETIQUES ... 107
1. Modèles de souris cbs knockout ... 107 2. Autres modèles de souris transgéniques impliquant le cycle de reméthylation de
II. MODELES NUTRITIONNELS ... 112 1. Modèles nutritionnels déficients en précurseurs méthyles ... 112 2. Modèles nutritionnels conduisant à une hyperhomocytéinémie... 113 3. Modèles combinés cbs+/- et régimes hyperhomocystéinémiants... 115 4. Modèles Folbp1 +/- et Folbp1 -/-... 115
CONCLUSION ... 116 RESUMES ... 118 BIBLIOGRAPHIE ... 122
1
Introduction
générale
2
Le corps humain contient quasiment 20% de protéines qui jouent un rôle capital dans tout processus biologique, ces protéines sont constituées d’infimes molécules appelés acides aminés qu’on considère composant principal des cellules, et qui sont non seulement capables de conférer une structure aux cellules, mais aussi ont une importance vitale dans le transport et le stockage de nutriments de toutes sortes, et agissent sur les fonctions des organes, des glandes, des artères et des tendons. Ainsi, ils sont capables de lutter contre les déficiences associées à des troubles métaboliques.
Par ailleurs, la moitié des acides aminés chez les vertébrés sont bio synthétisés, tandis que les autres sont fournis par l’alimentation, ils sont dits soit acides aminés indispensables essentiels, telles que : la thréonine, la méthionine, la lysine, la valine, la leucine,
l'isoleucine, la phénylalanine et le tryptophane. Soit acides aminés semi-essentiels comme l'arginine et l'histidine puisqu’ils sont synthétisés en quantité insuffisante dans un organisme
en croissance.
La méthionine est un acide aminé protéinogénique, caractérisée par l’existence d'un atome de soufre engagé dans une fonction thioéthers, elle est le précurseur de la S-adénosylméthionine (SAM), métabolite essentiel à des réactions de transfert de méthyle dans la cellule ; cette transméthylation libère l’homocystéine qui reste susceptible à être retransformer en méthionine par une homocystéine méthyltransférase utilisant comme coenzyme la vitamine B12, ou bien condensée avec une sérine pour former la cystathionine aussitôt hydrolysée en cystéine et α-cétobutyrate.
Leprésent travail se propose d’étudier les troubles du métabolisme de la méthionine on déterminant la relation entre les taux plasmatiques de l'homocystéine (tHcy) avec quelques paramètres biochimiques génétiques et environnementaux mettant en question ce déséquilibre, avant de mettre en évidence les liens qui existent entre les hyperhomocystéinémies et de diverses pathologies à savoir : cardiovasculaire, système nerveux central, système digestif et gravidique.
3
Chapitre I : Donneurs
de groupements methyles
4
I. LES SUBSTRATS
1. La méthionine :
La méthionine est un acide aminé soufré essentiel, joue un rôle central dans le métabolisme des monocarbones, c’est un précurseur de la S-Adénosylméthionine (SAM), coenzyme donneur du groupe méthyle dans les réactions de méthylation. En présence d’ATP et la méthionine, la formation de SAM entraîne le départ des 3 groupes phosphates de l’ATP.
ATP+ Méthionine ---> S-Adénosylméthionie + PPi + Pi
Le depart de groupe méthyle active de SAM entraîne la formation de la S-Adénosylhomocystéine qui est hydrolysée en Adénosine et en homocystéine. Cette dernière peut être soit récupérée pour resynthétiser la méthionine par transfert d’un groupe méthyle. Ou bien servir de précurseur à la synthèse de la cystéine en se condensant à la L-sérine pour donner la cystathionine dont l’hydrolyse libère la cystéine et l’α -cétobutyrate. Le propionyl-CoA issu de l’oxydation de l’α -cétobutyrate est carboxylé pour donner le succinylpropionyl-CoA.
Figure 1: Structure chimique de la méthionine [Selhub et al 1999] [2]
2. La S-adénosylméthionine :
La S-adénosylméthionine (SAM) est un métabolite essentiellement produit et utilisé dans le foie. Elle est le principal donneur de groupements méthyles nécessaires à la méthylation de l’ADN, l’ARN, des protéines et des lipides. Ces réactions ont pour produit la S-Adénosylhomocystéine (SAH).
5
Figure 2: Structure chimique de la SAM [Selhub et al 1999] [2]
3. La S-adénosylhomocystine :
La S-adénosyl-L-homocystéine (SAH) est issue de la déméthylation de la SAM. C’est un intermédiaire de la synthèse de la cystéine et de l’adénosine. Cette réaction est catalysée par la SAH-hydrolase (SAHH) et le métabolisme rapide de ces deux métabolites est nécessaire pour empêcher l'accumulation de SAH. Il est important de noter que c’est la seule réaction réversible parmi toutes les réactions chimiques impliquées dans le métabolisme de l’Hcy [1]. Des concentrations intracellulaires élevées de ce métabolite accompagnent souvent toutes les formes d’hyperhomocystéinémie [2] puisque la SAH possède une forte capacité d’inhibition de la voie de méthylation et par la suite une accumulation de l’homocystéine au niveau intracellulaire.
Figure 3 : La SAH est un inhibiteur des réactions de méthylation.
[Selhub et al 1999] [2]
6
4. Homocystéine
L'homocystéine (acide 2-amino-4-mercaptobutyrique), a été synthétisée par Butz et Vigneaud en 1932, C’est un acide aminé soufré, formé par la déméthylation de la méthionine, synthétisé par toutes les cellules de l’organisme. Elle n’est pas incorporée dans la synthèse des protéines, son rôle est de servir comme intermédiaire dans le métabolisme de la méthionine.
Le métabolisme de Homocystéine est régulé par l’interaction entre des facteurs génétiques et nutritionnels et dépend largement de l'apport alimentaire en vitamines du groupe B: l’acide folique, la cobalamine, la pyridoxine, la riboflavine et dans une moindre mesure, la choline et la bétaïne. Une carence dans l'un de ces micronutriments peut conduire à des perturbations du métabolisme de l'Hcy.
Figure 4: Structure chimique de l’homocystéine
7
II. METABOLISME DE L’HOMOCYSTEINE :
L’homocystéine (Hcy) est un acide aminé soufré non protéinogénique, formé au niveau Intracellulaire à partir de la méthionine apportée par l’alimentation. Elle est synthétisée par toutes les cellules de l’organisme.
Le catabolisme de l’homocystéine se produit principalement dans le foie et dans les reins par deux voies: la voie de la reméthylation et la voie de la transsulfuration.
D’un point de vue métabolique, l’homocystéine est le substrat de plusieurs enzymes qui peuvent modifier la balance redox intracellulaire (Glutathion-homocystéine oxydoréductase, Paraoxonase), enclencher son catabolisme (Cystathionine β-synthase) ou au contraire l’utiliser comme précurseur de la méthionine (Méthionine synthase et Bétaïne-homocystéine méthyltransférase) (Figure 5).
8
CBS : Cystathionine β-synthase, MAT : Méthionine adénosyltransférase, THF : Tétrahydrofolate, DHF : Dihydrofolate, MTX : Méthotréxate, FAD : Flavine-Adénine-Dinucléotide, d-UMP : désoxy-uratidylmonophosphate DHFR : Dihydrofolateréductase, MTHFR : Méthylène-tétrahydrofolate réductase, RFC : Reduced Folate Carrier,
TCII-Cbl:
Trans-CobalamineII-Cobalamine,
5-CH3 THF : 5-Méthyltétrahydrofolate, ATP : Adénosine Tri-Phosphate,
d-TMP:désoxy-thymidine monophosphate
9
La reméthylation de l’homocystéine pour former de la méthionine est catalysée par une enzyme ubiquitaire: la méthionine synthase (MTR) dont le cofacteur est la vitamine B12. Le méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) catalyse la synthèse du Méthyltétrahydrofolate, qui est le donneur de groupements méthyles de la réaction précédente, cette enzyme utilise la flavine adénine Dinucléotide (FAD) comme cofacteur.
Comme la méthionine synthase, la Bétaïne-homocystéine méthyltransférase (BHMT) catalyse la reméthylation de l’homocystéine en méthionine, mais en utilisant la Bétaïne, et non le Méthyltétrahydrofolate comme donneur de méthyle. Chez l’homme, la BHMT est moins importante que la MTR car elle n’est exprimée qu’au niveau du foie et du rein [4].
La méthionine adénosyl transférase (MAT) est une transferase qui catalyse la synthèse de S-adénosyl-méthionine (SAM) à partir d’ATP et de méthionine. Tous les organismes possèdent une ou deux des trois isoformes de la MAT: MATI, MATII et MATIII [5].
La S-adénosyl-méthionine est le donneur universel de groupements méthyles nécessaires au maintien de la méthylation cellulaire: ADN, ARN, protéines, lipides... Ce transfert du groupement méthyle, qui est catalysé par des méthyltransférases, induit la synthèse de S-adénosylhomocystine (SAH).
La SAM joue aussi un rôle dans la régulation du métabolisme de l’homocystéine, c’est un effecteur allostérique de la cystathionine β-synthase (CBS), sa fixation sur le domaine de Régulation de la CBS pourrait ne pas être coopérative; cependant, cette liaison favorise un changement de conformation de l’enzyme, libérant le site actif.
Aussi la SAM est un inhibiteur allostérique de la MTHFR, son augmentation va provoquer un basculement du métabolisme de l’homocystéine vers son catabolisme c'est-à-dire l’activation de la voie de transsulfuration. Ainsi, elle va empêcher la reméthylation de l’homocystéine par une diminution de la synthèse de Méthyltétrahydrofolate.
La S-adénosylhomocystine hydrolase (SAHH) catalyse la réaction de conversion de la SAH en homocystéine et en adénosine. C’est la seule réaction réversible parmi toutes les réactions chimiques Impliquées dans le métabolisme de l’homocystéine. Elle est plus en faveur de la synthèse de SAH que de la synthèse de l’homocystéine.[6]
10
1. La voie de méthylation (cycle de la méthionine)
La reméthylation de l’homocystéine pour former la méthionine se fait selon deux réactions enzymatiques distinctes. La principale réaction fait intervenir deux enzymes : la 5,10- méthylène tétra-hydrofolate réductase (MTHFR), et la Méthionine Synthase (MTR) (ou MS). Cette dernière enzyme est présente dans tous les organismes cellulaires, mais chez les procaryotes, la MTR est cobalamine-indépendante. Chez les eucaryotes, en revanche, la MTR requiert pour son activité un cofacteur enzymatique, la méthylcobalamine (MeCbl), forme active de la vitamine B12. Ce transfert du groupe méthyle, qui permet la synthèse de la méthionine, n’est donc possible qu’en présence de méthylcobalamine ; d’où la synergie d’action entre la vitamine B9 et la vitamine B12 [7].
La deuxième réaction se déroule en grande partie au niveau du foie, elle est de faible activité et fait intervenir une enzyme hépatique : la Bétaïne-homocystéine méthyltransférase (BHMT), la Bétaïne étant la molécule donneuse de groupement méthyle.
Si la MTR est une enzyme ubiquitaire chez les mammifères, son expression n’est pas égale dans tous les tissus. En effet, des analyses par Northern blot, Chen et al. 1997,
Matthews et al. 2001 ont montré que la MTR est exprimée principalement dans le cœur, le
pancréas, le muscle squelettique, le thymus, la prostate, les testicules, les ovaires et l’intestin grêle. Elle est exprimée moyennement au niveau de la rate, du placenta et du cerveau, et faiblement dans les poumons, le foie, les reins et le colon. [8]
Ainsi, l’importance relative de ces deux voies de reméthylation varie en fonction du tissu considéré et du statut protéique. En cas d’apport protéique excessif, la voie de la transulfuration est favorisée ; à l’inverse, en cas de déficit protéique, la voie de la reméthylation est favorisée afin de maintenir un pool cellulaire suffisant en méthionine. [9]
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a) Homocystéine et potentiel de méthylation
Comme cela a été évoqué précédemment, l’homocystéine est un précurseur des réactions de méthylation qui débutent par la production de la méthionine pour aboutir finalement à la synthèse de SAM. L’homocystéine est un facteur limitant dans la synthèse de SAM et peut conditionner directement sa production. C’est donc un déterminant de la disponibilité en substrat méthylé pour les différentes méthyltransférases cellulaires (ADN méthyltransférases, Phosphatidyléthanolamine méthyltransférases, etc.) [10]
b) Rapport SAM/SAH : point de contrôle du métabolisme de l’homocystéine
En plus d’être le substrat des méthyltransférases SAM-dépendantes, la SAM joue aussi un rôle dans la régulation des activités des enzymes impliquées dans le métabolisme de l’homocystéine.
A l’inverse, la SAH dont la structure est très proche de la SAM, va jouer un rôle antagoniste en empêchant le positionnement correct de la SAM sur sa protéine cible. La SAM est un effecteur allostérique de la CBS, un homotétramère dont la vitesse de catalyse peut être décuplée en présence de SAM. L’augmentation de SAM, et donc du potentiel de méthylation, va se traduire par un basculement du métabolisme de l’homocystéine vers son catabolisme, c’est à dire l’activation de la voie de transsulfuration. [11]
Cette logique est corrélée au fait que la SAM est aussi un inhibiteur allostérique de la MTHFR, empêchant ainsi la reméthylation de l’homocystéine par une diminution de la synthèse de Méthyltétrahydrofolate. Ce dernier est le Co-substrat dans la réaction de transméthylation de l’homocystéine par la MTR et une diminution de la quantité de substrat va aboutir à une baisse de l’activité enzymatique. [12]
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2. La voie de transsulfuration
L’homocystéine est un élément indispensable au recyclage de la méthionine et des folates, mais dans des contextes nutritionnels particuliers (excédant de protéines alimentaires, déficience en folates ou vitamine B12), ce recyclage n’est plus assuré, elle est donc exportée dans le sang mais a tendance à s’accumuler, et puisque son élimination par les urines n’est pas suffisante et il est donc nécessaire de dégrader cet acide aminé. Cela permet dans le même temps de produire de la cystéine et ainsi de pallier les besoins immédiats.
Il n’existe qu’une seule voie de catabolisme de l’homocystéine chez les mammifères, c’est celle de la transsulfuration qui est amorcée de manière irréversible par la Cystathionine β-synthase (CBS), une enzyme cytosolique, PLP-dépendante (Phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine B6). Cette enzyme catalyse des réactions de β-replacement entre la L-sérine, la L-cystéine, des cystéines - thioéthers, ou d’autres a-L-acides aminés β-substitués, ainsi qu’une variété de mercaptans.
Biologiquement, la CBS est principalement impliquée dans les réactions de condensation de sérine sur l’homocystéine. Contrairement aux autres voies métaboliques, cette dernière est irréversible, ce qui a pour conséquence que la cystéine ne peut être un précurseur pour la synthèse de méthionine. Ce fait revêt surtout une importance dans le cadre de recommandations diététiques.
Et de ce fait l’activité de cette voie de transsulfuration, se distribue de façon hétérogène dans l’organisme ; elle est présente dans les tissus nécessitant une forte concentration en glutathion (régulateur intracellulaire du statut redox), comme le foie ou les neurones. [13]
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Figure 6. Métabolisme de l’homocystéine (Durand et al, 1998).
3. Autres voies de la synthèse de la méthionine
D’autres enzymes permettent la synthèse de la méthionine à partir de la SAM. Elles ont été montrées au début chez les bactéries et chez les levures comme S.cerevisiae [14;15]. Ensuite, elles ont été montrées dans les foies de rats et dans les lignées cellulaires humaines. [16;17;18]
a) Par la SAM décarboxylée
La SAM décarboxylée réagit avec la putrescine pour donner la 5’-méthyl-thio-adénosine (MTA) et la spermidine. La MTA permettra la synthèse ultérieurement de méthionine [14].