Thesis
Reference
Hypophysite induite par les anticorps monoclonaux anti-CTLA-4
JAAFAR, Jaafar
Abstract
A travers ce travail nous avons élucidé un cas clinique d'hypophysite induite par l'ipilimumab (un anticorps monoclonal anti-CTLA-4). L'ipilimumab a été utilisé chez notre patient pour traiter un mélanome métastatique. Nous avons effectué une revue de la littérature pour explorer la présentation clinique, biologique et radiologique ainsi que l'évolution à long terme de l'hypophysite induite par l'ipilimumab. Ainsi, nous avons résumé les études prospectives s'intéressant au traitement par les anticorps anti-CTLA-4 dans les stades avancés du mélanome et du cancer pulmonaire non à petites cellules. Ce qui nous a permis d'évaluer l'incidence, la présentation de l'hypophysite induite par les anti-CTLA-4, ainsi que sa prise en charge. Nous avons aussi résumé, sur la base de la littérature disponible, les mécanismes de cette complication. Les études rétrospectives évaluant l'évolution biologique et radiologique à long terme de l'hypophysite induite par les anticorps anti-CTLA-4, ont été aussi passé en revu. Finalement, Nous avons fait une proposition d'une prise en charge et de suivi.
JAAFAR, Jaafar. Hypophysite induite par les anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 . Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2019, no. Méd. 10923
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:113401 URN : urn:nbn:ch:unige-1134016
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:113401
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire
Département des spécialités de médecine Service d’Endocrinologie, Diabétologie, Hypertension et Nutrition.
Thèse préparée sous la direction du Professeur Jacques PHILIPPE
" Hypophysite induite par les anticorps monoclonaux anti- CLTA-4"
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Jaafar JAAFAR de Syrie
Thèse n° 10923 Genève 2018
Article publié :
Jaafar J, Philippe J. Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induced Hypophysitis: Case Report and Literature Review. Ann Clin Case Rep. 2017; 2: 1382.
ISSN: 2474-1655
Hypophysites induites par les anticorps monoclonaux anti- CTLA-4
Introduction
Les points de contrôle immunitaires (PCI) servent de « suppresseurs » ciblant les cellules T, dans un système étroitement régulé reposant sur la spécificité des antigènes et sur l'amplification des signaux pour modifier le comportement du système immunitaire en réponse aux différents antigènes(1). Les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) traitent et présentent les antigènes sur des complexes majeurs d'histocompatibilité (Major Histocompatibility Complexe, MHC) reconnus par des récepteurs des lymphocytes T (T-Cell Receptor, TCR). Le récepteur de lymphocyte T reconnaît donc et déclenche, en se liant à une combinaison (antigène-MHC), une cascade soit pour détruire la cellule exprimant le peptide (cellules T cytotoxiques), soit pour recruter d'autres composants de l'immunité afin d'associer immunité innée et adaptative (lymphocytes T auxiliaires). La réponse immunitaire globale est amplifiée et aboutit à la libération de cytokines, au recrutement de cellules effectrices immunitaires et au renforcement des interactions ultérieures des récepteurs du lymphocyte T (TCR)(1). Les PCI suppriment cette activation pour aider les cellules saines à s'échapper du système immunitaire. Les cellules cancéreuses exploitent le même mécanisme par le biais de l'expression des ligands inhibiteurs et des récepteurs qui suppriment la fonction effectrice des lymphocytes T; menant ainsi à une tolérance immunitaire à médiation cellulaire du cancer(1).
Les inhibiteurs des PCI aident à surmonter cette tolérance.
Le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), qui a été découvert dans les années 80s, est une molécule inhibitrice exprimée au niveau des cellules T régulatrices et activées. Cette molécule se lie à un récepteur apparenté sur une CPA et initie une cascade de signaux qui, au final, amortissent l’activation des cellules T(2). Par conséquent, le blocage de CTLA-4 conduit à la réactivation des cellules T. Cet aspect a été exploité dans l’immunothérapie des mélanomes avancés (3,4) et d’autres cancers. Ainsi, les anticorps
monoclonaux anti-CTLA-4, essentiellement l’ipilimumab, ont montré des effets positifs sur la survie globale ainsi que sur la survie sans progression dans certains cancers de stades avancés, notamment le mélanome et le carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ainsi que d’autres cancers solides et hématologiques. Cependant, l’utilisation des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 et notamment l’ipilimumab, n’est pas dépourvue d’effets secondaires. On dénombre plusieurs effets secondaires immuns qui touchent à plusieurs organes, comme la peau, le système digestif, cardiovasculaire, respiratoire, nerveux et endocrinien. À propos du système endocrinien, plusieurs effets immuns indésirables ont été décrits, comme l’hypophysite, les dysthyroïdies, la surrénalite et des pancréatites auto-immunes avec des rares cas de diabète fulminant. Ces effets secondaires sont liés au mécanisme d’action de ces anticorps qui ciblent des antigènes présents dans l’environnement tumoral et inhibent ainsi des PCI et par conséquent, activent la réponse immunitaire anti-tumorale. Cette dernière peut être non spécifique et cause des réactions immunitaires contre des tissus non tumoraux. Au vu de l’utilisation accrue des inhibiteurs de PCI, et en tenant compte de la fréquence non négligeable de leurs complications immunes, il est devenu primordial de reconnaitre à temps ces complications et de les prendre en charge rapidement afin que les patients puissent continuer à profiter des bienfaits de ces médicaments en souffrant le moindre de leurs effets indésirables.
L’hypophysite est décrite comme l’un des effets indésirables endocrinien le plus fréquent(5,6). L’hypophyse orchestre plusieurs fonctions vitales comme la croissance, la puberté, la reproduction, la lactation ainsi que les fonctions de la thyroïde et des surrénales. Dans sa partie postérieure, l’hormone antidiurétique, qui est sécrétée par l’hypothalamus, est stockée et libérée via des signaux émis par des barorécepteurs et des osmorécepteurs(7). Avant l’ère des inhibiteurs des PCI, l’hypophysite était considérée une pathologie assez rare définie comme une inflammation chronique de la glande pituitaire et caractérisée pathologiquement par une infiltration essentiellement lymphocytaire et d’une destruction des cellules endocrines(8).
L’objectif de cette thèse est de revoir la littérature concernant l’hypophysite induite par l’anti-CTLA-4, ipilimumab, afin de déterminer son incidence, sa présentation clinique, radiologique et biologique et d’explorer les mécanismes proposés ou prouvés à l’origine de cet effet indésirable. Elle a aussi pour but de
suggérer, sur la base de la littérature existante et les recommandations des sociétés savantes, une prise en charge et un suivi de l’hypophysite induite par les anti- CTLA-4.
Méthode
Dans ce travail nous nous sommes intéressés à l’hypophysite induite par les anticorps anti-CTLA-4 et notamment l’ipilimumab. Pour illustrer cette entité, nous avons présenté un cas clinique et effectué une revue de la littérature en analysant les études prospectives publiées jusqu’à octobre 2016 et en s’intéressant à l’incidence de l’hypophysite, sa relation avec la dose d’ipilimumab, le temps jusqu’à l’apparition de cette complication, le fait que l’ipilimumab soit utilisé en monothérapie ou en association avec d’autre traitement anti-tumoral, la présentation clinique lors du diagnostic et les résultats biologiques et radiologiques dans ce cas.
Suite à la revue des différentes prises en charges proposées de cette complication, nous avons suggéré une prise en charge basée sur les résultats de plusieurs études rétrospectives analysant la suite clinique, biologique et radiologique chez des patients ayant subi cette complication.
Finalement, nous avons revu les études rétrospectives en s’intéressant à la normalisation de différents axes hypophysaires après une hypophysite, le pourcentage et le temps jusqu'à cette éventuelle normalisation.
Résultats
Sans entrer dans les détails, qui sont développés dans l’article mis en annexe, l'incidence de l'hypophysite induite par l’ipilimumab (HII) oscillait entre 1,75% et 13% selon les 15 études prospectives analysées. Les symptômes présents étaient principalement des céphalées et de la fatigue. Sur le plan de l’imagerie, l'agrandissement de l'hypophyse était le signe radiologique principal sur l'IRM, sans qu’il soit obligatoire pour le diagnostic. Biologiquement, les axes thyréotrope et corticotrope ont été les plus fréquemment atteints, probablement parce qu’ils sont systémiquement évalués, suivis par les axes gonadotrope, somatotrope et lactotrope, respectivement. Le diabète insipide est extrêmement rare. Le moment de l'apparition de l'hypophysite variait entre 5 et 40 semaines après le début du traitement par l'ipilimumab.
Le taux d’arrêt de ce traitement à cause de l’hypophysite était largement variable. Enfin, en cas de récupération, les axes gonadotrope et thyréotrope se normalisent plus fréquemment par rapport à l’axe corticotrope qui ne se normalise que rarement.
Revue de la littérature
1. Les points de contrôle immunitaire PCI (immune check-points)
Les PCI sont de petites molécules présentes à la surface cellulaire des lymphocytes T. Ces petites molécules jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie immunitaire et de l'auto-tolérance, ainsi que dans la modulation de la durée et de l'amplitude des réponses immunitaires physiologiques. Certains points de contrôle immunitaires, tels que CD28, ICOS, CD137, OX40 et CD27, exercent des signaux stimulateurs pour améliorer l'activité des cellules T. D'autres, telles que CTLA-4, PD-1, LAG3, TIMs et BTLA, exercent des signaux inhibiteurs pour atténuer l'activité des lymphocytes T(1).
En ce qui concerne le CTLA-4, lorsqu’un lymphocyte T rencontre une cellule présentatrice d’antigène (CPA) ou une cellule tumorale (CT), une liaison se fait entre le TCR (T cell receptor) sur la surface du lymphocyte T et le MHC (major histocompatibility complexe) sur la surface de CPA ou de CT. Un autre signal activateur se met en route en établissant un lien entre la protéine membranaire CD28, exprimée sur la cellule T, et un membre de la superfamille B7, soit le B7.1 (CD80) ou le B7.2 (CD 86), présent sur la surface des CPA ou CT.
Ce lien active la cellule T et induit sa prolifération et la sécrétion de cytokines inflammatoires. Le CTLA-4 présent aussi sur la surface de la cellule T entre en compétition avec le CD 28 pour se lier aux membres B7 et inhibe la réaction immunologique de la cellule T. La cellule tumorale peut exploiter ce mécanisme pour déjouer la réponse immunitaire. Par ailleurs, l’inhibition de CTLA-4 réactive la réponse immunitaire contre la cellule tumorale (9,10).
D’autres points de contrôle immunitaire sont maintenant connus comme le PD-1 (programmed cell death - 1) qui est une autre protéine de surface exprimée dans les lymphocytes T et B, les cellules dendritiques, les myéloïdes et les monocytes ainsi que d’autres cellules du système immunitaire. En interagissant avec leurs
ligands PD-L1 (programmed death ligand 1) et PD-L2 (programmed death ligand 2), qui sont présents sur la surface des CPA ou des CT, elles inhibent la réponse immunitaire, ce qui profite aux cellules pathogènes ou tumorales. De nouveau, le fait d’inhiber cette voie, réactive la réponse immunitaire contre les cellules tumorales(5). Les anticorps anti PD-1 empêchent la liaison entre le PD-1 et ces ligands PD-L1 et PD-L2, tandis que les anticorps anti PD-L1 empêchent sa liaison avec PD-1 mais aussi avec B7.1 (CD80) sur la surface des lymphocytes T. De plus, la voie CTLA-4/B7 est plus impliquée dans la phase précoce d’activation des lymphocytes T alors que la voie PD1/PD-L1 est l’est plus dans une phase avancée engageant des cellules matures et effectrices en périphérie au sein des tumeurs et des tissus cibles(5).
2. Les Inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (PCI) :
L’illustration de l’opportunisme des cellules tumorales, qui exploitent l’immunotolérance via les voies inhibitrices de l’activation du système immunitaire, a motivé le développement des inhibiteurs de PCI. De ce fait, plusieurs anticorps monoclonaux ont été développés, à savoir : les anti-CTLA-4 comme l’ipilimumab et le tremelimumab ; les Anti PD-1 (programmed cell death 1) comme le nivolumab et le pembrolizumab ; et finalement les anti-PD-L1 (programmed death ligand 1) comme le durvalumab, l’avelumab et l’atezolizumab. Le tableau 1, résume les anticorps monoclonaux antitumoraux disponibles en Suisse et la figure 1 illustre leurs points d’action.
Anticorps Autre appellation
Nom commercial
Type Compagnie
Anticorps anti-CTLA-4
Ipilimumab BMS-734016 MDX010
YERVOY Anticorps monoclonal humain de type IgG1, dirigé contre CTLA-4
Bristol Myers Squibb
Anticorps anti -PD-1
Nivolumab BMS-936558, MDX-1106,
Opdivo Anticorps monoclonal anti PD-1 entièrement humain de type IgG4
Bristol-Myers Squibb
ONO-4538 Pembrolizumab MK-3475
Lambrolizumab
Keytruda Anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1) IgG4 d'isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc
Merck
Anticorps anti PD-L1
Atezolizumab MPDL3280A RG7446 RO5541267
Tecentriq Anticorps monoclonal anti- PD-1 humanisé de type (IgG1) à fragment Fc modifié
Roche
Avelumab MSB0010718C Bavencio Anticorps monoclonal anti- PD-1 entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1)
Merck
TABLEAU 1.LES INHIBITEURS DE POINTS DE CONTROLE IMMUNITAIRE DISPONIBLE EN SUISSE.
FIGURE 1.POINTS D’ACTION DES ICI.
ICI : inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ; PD-1 : programmed cell death-1 ; PD-L1 : programmed death ligand-1 ; PD-L2 : programmed death ligand-2 ; TCR : T-cell receptor ; CTLA-4 : cytotoxic T- lymphocyte-associated antigen- 4 ; CD 28 : Cluster of differentiation 28 ; CT : cellule tumorale ; CPA : cellule présentatrice d’antigène ; MHC : major histocompatibility complex ; B7 : membre de la superfamille B7- CD28.
3. L’hypophysite induite par les anticorps anti-CTLA-4
3. a. La gradation de l’hypophysite induite par les ICI :
Les effets indésirables immunologiques liés aux ICIs sont gradés selon le CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) en fonction de leur gravité de 1 à 5. Le grade 1 étant le plus léger et le grade 5
étant le décès(11). Les effets immunologiques indésirables endocrinologiques sont typiquement de grade 1-2 et rarement de grade 3-4(6). Les endocrinopathies induites par les ICIs, sont essentiellement l’hypophysite, les dysthyroïdies (thyroïdite, hyper et hypothyroïdie), les adrénalites avec insuffisance
surrénalienne et le diabète. L’hypophysite est la complication endocrinologique la plus fréquente des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4, tandis que les dysthyroïdies sont plus fréquentes chez les patients traités par les anticorps anti-PD-1 ou anti PD-L1. Le tableau 2, résume la gradation de l’hypophysite induite par les ICIs.
Terme CTCAE Grade
1
Grade
2
Grade
3
Grade
4
Grade
5
Hypophysite Asymptomatiques ou légers symptômes ; observations
cliniques seulement ; pas d’intervention indiquée
Modéré ; limite les activités quotidiennes adaptées à l’âge ; une intervention locale et non invasive peut être indiquée
Symptômes
sévères ou
médicalement significatifs mais ne mettent pas immédiatement la vie en danger, mais limitent les activités
quotidiennes. Une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation est indiquée ;
Conséquences éminemment mortelles ; intervention urgente indiquée
Décès
TABLEAU 2.GRADATION DE GRAVITE DE L’HYPOPHYSITE INDUITE PAR LES ICIS
3. b. Epidémiologie et clinique de l’hypophysite induite par les ICIs :
L’hypophysite avec hypopituitarisme est la complication endocrinologique la plus décrite des anti-CTLA-4, essentiellement l’ipilimumab et, à un degré moindre, des anti-PD-1/PD-L1. L’incidence de l’hypophysite
induite par l’ipilimumab est entre 0.5% et 17.2% en monothérapie et elle est plus élevée lorsque celui-ci est associé à d’autres ICI comme les anti-PD -1. Le temps jusqu’à l’apparition d’hypophysite après le début du traitement varie dans les études entre 3.7 et 40 semaines après le début des anti-CTLA-4 avec un taux rapporté d’arrêt d’ipilimumab entre 24% et 35% le cas échéant. Les symptômes les plus décrits sont les céphalées et la fatigue(12). Les autres signes et symptômes sont résumés dans le tableau 3.
Symptômes Signes
Céphalées Perte de poids
Fatigue Hypotension
Nausée / Vomissement Fièvre
Confusion et trouble de comportement Désorientation
Inconfort général Confusion
Perte d’appétit
Baisse ou absence de libido Bouffées de chaleur
Vision floue, diplopie et autres troubles visuels Léthargie
TABLEAU 3.SIGNES ET SYMPTOMES D’HYPOPHYSITE INDUITE PAR LES ICI.
3. c. Pathophysiologie de l’hypophysite induite par les anti- CTLA-4 :
De point de vue étiologique, on distingue deux formes d’hypophysite, primaire (idiopathique) et secondaire dont l’agent causal est connu comme le cas des hypophysites induites par les anticorps anti-CTLA-4(13).
Une recherche, relativement récente, a montré chez les souris que le CTLA-4 est exprimé dans les cellules hypophysaires, notamment celles qui sécrètent la TSH et la prolactine, et que le blocage de leur signal inhibiteur par des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 conduit à des dépôts hypophysaires de certaines composantes du complément (Cd3 et Cd4) et à une inflammation de l’hypophyse semblable à celle observée dans l'hypersensibilité de type II, avec aussi une formation des anticorps anti-hypophysaire (14).
La même équipe a cherché des anticorps anti-hypophysaire chez 20 patient ayant été traités par l’ipilimumab dans le cadre du traitement des mélanomes métastatiques ou des cancers métastatiques de
la prostate. Ces anticorps étaient présents chez les 7 patients qui ont développé une hypophysite mais absents chez les 13 qui ne l’ont pas développé. À noter que les 20 patients n’avaient pas d’anticorps anti- hypophyse avant l’administration des anti-CTLA-4(14). Ces données qualitatives ont été confirmées par une série d’autopsies publiée en 2016. Les auteurs ont procédé à un examen histologique des hypophyses des 6 patients ayant reçu un traitement par anti-CTLA-4, à savoir que le premier patient avait des évidences cliniques et histopathologiques d’hypophysite, le deuxième, une infiltration lymphocytaire modérée de l’hypophyse mais sans hypophysite clinique et les 4 autres patients n’avaient pas d’évidence clinique ou pathologique d’hypophysite avec des hypophyses de structure et fonction normales. En effet, les cellules endocriniennes de toutes les hypophyses exprimaient le CTLA-4 mais à des différents degrés. À noter que l’hypophyse du patient qui avait présenté une hypophysite sévère, était celle qui exprimait le plus le CTLA- 4. Cette étude ajoute une notion de taux d’expression de CTLA-4 comme facteur de risque de développement d’hypophysite induite par les anti-CTLA-4. Il est à noter que l’expression élevée de CTLA-4 dans l’hypophyse du patient ayant eu l’hypophysite sévère était associée à une infiltration de cellules T et à une fixation du complément dépendant des IgG et à une phagocytose. Ces réactions immunitaires induisent une destruction importante de l'architecture adénohypophysaire (15). Par ailleurs, cette même équipe a procédé à une étude de confirmation en examinant 37 tissus hypophysaires avec adénomes (source chirurgicale) et 11 hypophyses normales (4 chirurgicales, 7 autopsies). L’ensemble des hypophyses examinées exprimaient le CTLA-4(15). En résumé, l’hypophyse exprime à des degrés variables le CTLA-4, avec un risque de développer une hypophysite induite par les anti-CTLA-4 probablement proportionnel au taux d’expression hypophysaire de CTLA-4. A l’œuvre, des mécanismes immunitaires de type IV (dépendants des cellules T) et de type II (dépendants des IgG). La présence des anticorps anti-hypophysaires n’a pas été recherchée par la deuxième étude et leur rôle reste à clarifier dans la pathogénèse de l’hypophysite induite par les anti-CTLA-4, mais il semblerait que ces anticorps sont la conséquence de cette complication plutôt que sa cause. À cet égard, dans une étude de cohorte, la recherche des anticorps anti- hypophysaire était négative chez les 9 patients ayant eu une hypophysite parmi les 272 patients traités par l’ipilimumab dans le cadre du traitement des mélanomes ou des cancers de la prostate métastatiques(16)
3. d. Diagnostic et prise en charge de l’hypophysite induite par les anticorps anti-CTLA-4 :
Le diagnostic d’hypophysite induite par les anti-CTLA-4 repose sur la présence des symptômes et signes sus- décrits au tableau 3, des perturbations hormonales avec, mais pas toujours, une imagerie hypophysaire suggestive du diagnostic(17). Lorsque cela est possible, une évaluation matinale de la fonction hypophysaire sera effectuée avant de commencer la substitution des axes hypophysaires atteints. Cette évaluation comprend la mesure de la thyréostimuline (TSH), thyroxine libre (T4l), Tri-iodothyronine libre (T3l), adrénocorticotrophine (ACTH) et le cortisol. La testostérone ou l’estradiol (selon le sexe du patient) seront dosés avec l’hormone lutéinisante (LH) et l’hormone folliculostimulante (FSH). Un test de stimulation au Synacthène normal n'exclut pas une atteinte de l’axe corticotrope lorsque celle-ci est récente car les surrénales restent encore stimulables. Si le doute persiste, un test de stimulation à la CRH (corticotropin- releasing hormone) peut être effectué. Dans le cas où l’ACTH est élevée avec une cortisolémie basse,
l’atteinte sera surrénalienne et non pas hypophysaire. De la même façon, lorsque la TSH est élevée ou anormalement normale alors que la T4 libre est basse, l’atteinte dans ce cas sera primaire (thyroïdienne).
Finalement, il n’est pas rare d’avoir des toxicités gonadiques chez les patients oncologiques avec une baisse de testostérone ou d’estradiol (chez les patientes pré-ménopausées) accompagnée d’élévation de la LH et FSH. Les tests biologiques en cas de suspicion d’hypophysite induite par les inhibiteurs de PCI sont résumés dans le tableau 4 (17).
Tests biologiques de base en cas de suspicion d’hypophysite induite par les inhibiteurs de PCI
TSH, T4 libre et T3 libre
Cortisol et ACTH de préférence entre 8 et 9 heures, sinon aléatoire.
LH, FSH, testostérone chez l’homme, estradiol chez la femme pré-ménopausée IGF-1
Prolactine
BOITE 4: TESTS BIOLOGIQUES DE BASE EN CAS DE SUSPICION D’HYPOPHYSITE INDUITE PAR LES INHIBITEURS DE PCI
L’IRM hypophysaire n’est pas absolument nécessaire pour le diagnostic de l’hypophysite et elle est parfois normale. Néanmoins, lorsqu’elle est pathologique, elle montre un œdème de l’hypophyse qui peut être hétérogène avec la disparition du rehaussement de l’hypophyse postérieure (incidence sagittale) accompagné d’un épaississement de la tige pituitaire ; les images radiologiques montrent une ressemblance avec une poire dans l’incidence coronale de l’hypophyse(18). Le diagnostic différentiel reste une métastase hypophysaire. Récemment, un cas d’hypophysite de type kystique a été rapporté sous traitement par ipilimumab pour un mélanome métastatique. La présence du kyste a été expliquée par un possible saignement dans l’hypophyse richement vascularisée(19). Bien que le PET-CT au 18F- fluorodésoxyglucose (18F-FDG) ne soit pas recommandé pour le diagnostic de l’hypophysite, il peut montrer, lors du suivi oncologique, une hypercaptation pituitaire suggérant le diagnostic d’hypophysite versus une atteinte métastatique(20).
Concernant la prise en charge aigue de l’hypophysite induite par les ICI, les hautes doses de glucocorticoïdes ne sont plus conseillées d’emblée, et ceci en raison des rapports récents qui ont montré que cette thérapie n’améliore pas le devenir des hypophysites(21). Pire encore, cette thérapie selon une étude toute récente baisserait significativement la survie(22). Partant de ces faits, il est proposé de réserver les hautes doses de corticostéroïdes aux cas sévères avec atteinte du chiasma optique et d’anomalies du champ visuel ou des paralysies des nerfs crâniens et, dans certains cas, des céphalées persistantes(17). La dose suggérée dans ce contexte est de 1 mg/kg de prednisone par voie i.v. suivie d’une prise quotidienne d’une dose dégressive de prednisone par voie orale sur 4 semaines. À long terme, la substitution des glucocorticoïdes peut être obtenue en utilisant l'hydrocortisone entre 10 à 20 mg le matin et entre 5 à 10 mg au début de l'après-midi ou une dose unique de prednisone entre 5 mg à 7,5 mg le matin. Par ailleurs, lorsque l’atteinte est hypophysaire, il n’est pas nécessaire de substituer en minéralocorticoïde. Concernant l’axe thyréotrope, une dose journalière de lévothyroxine entre 1,2 à 1,8 µgr/kg sera à démarrer et quelques auteurs proposent de commencer par une dose fixe de 50 µgr/jour qui sera ensuite adaptée sur la base d’un dosage de T4 libre qui doit être dans la moitié supérieure de la référence normale. L’axe gonadotrope sera également à évaluer dans un deuxième temps au cas par cas. L’hormone de croissance est à proscrire chez les patients oncologiques(18).
Discussion :
Dans ce travail, nous avons essayé d’illustrer un cas typique d’hypophysite induite par ipilimumab (HII). La présentation clinique et le temps jusqu’au diagnostic de l’HII après le début de traitement ressemblent, dans notre case report, à la clinique des cas décrits par d’autres auteurs(23). De même, les résultats biologiques et radiologiques ainsi que la prise en charge et le suivi proposés étaient de concert avec les autres rapports publiés par des grands centres (3,16,23). Nous avons ensuite analysé 15 études prospectives et 11 études rétrospectives de suivi post-HII, en s’intéressant au pourcentage, au temps jusqu’au diagnostic d’HII après le début de traitement par l’ipilimumab, aux symptômes à la présentation et aux axes hypophysaires atteints. Selon cette analyse, l'incidence de l'HII se situait entre 1,75% et 13%(23,24). D’autres analyses publiées ont montré des chiffres proches entre 0.5% et 17.2%(23–27). Les symptômes présentés étaient essentiellement des maux de tête, de la fatigue, des changements de personnalité et des nausées. Lorsque l'IRM hypophysaire était réalisée, l'élargissement hypophysaire était le signe radiologique principal, mais n'était pas toujours présent(28). Aucun cas de diabète insipide n’a été rapporté dans toutes ces études (incluant 1636 patients). Les axes thyréotrope et corticotrope étaient les plus souvent affectés, probablement parce qu'ils avaient été évalués de manière systémique. Le retrait du traitement par ipilimumab en raison de l’hypophysite était largement variable, de 0% à 100%(13,29).
Cependant, Min et al n’ont pas noté d’impact de l’arrêt d’ipilimumab sur la fonction hypophysaire(21). Le délai d'apparition de l'hypophysite après le début du traitement par ipilimumab- variait également entre 5 et 40 semaines. Les axes thyréotrope et gonadotrope se sont rétablis plus fréquemment que d'autres axes de l'hypophyse antérieure, avec par contre, un faible taux de récupération de l’axe corticotrope. D’autres analyses s’intéressants aux effets indésirables auto-immuns des ICIs ont montré des résultats similaires aux nôtres (12,30). Des multiples analyses et rapports des cas d’HII ont été publiés entretemps(16,19,31) et tout récemment, l’endocrine society et la société européenne d’endocrinologie ont émis leurs recommandations concernant le diagnostic et la prise en charge des toxicités endocrines liées à l’utilisation des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire(17,32).
Conclusion
En dépit de leur effet anti-tumoral favorable, l’utilisation des ICIs peut se compliquer par des effets immunologiques indésirables touchant les systèmes respiratoire, cardiovasculaire, digestif, endocrinien et la peau. L’hypophysite est une complication fréquente du traitement par anticorps anti-CTLA-4, particulièrement l’ipilimumab. Elle survient typiquement dans quelques semaines à plusieurs mois après l’initiation des anticorps anti-CTLA-4. Les signes et symptômes de l’hypophysite induites par les anti-CTLA- 4 ne sont pas spécifiques. Radiologiquement, on peut voir un élargissement de l’hypophyse avec un épaississement de la tige pituitaire. Ces signes disparaissent après quelques semaines. Les axes hypophysaires les plus touchés sont les axes thyréotrope et corticotrope. Les insuffisances thyréotrope et gonadotrope peuvent se normaliser spontanément tandis que l’insuffisance corticotrope est plutôt permanente. Les mécanismes pathophysiologiques à l’origine de l’HII ne sont encore pas complétement compris. Le traitement implique généralement un soutien hémodynamique et une substitution hormonale.
Savoir prendre en charge ces complications requiert l’implication et la collaboration multidisciplinaire entre les spécialistes concernés et les médecins de premier recours qui sont parfois les premiers à y être confrontés.
Annexes
L’article suivant: (Jaafar J, Philippe J. Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induced Hypophysitis: Case Report and Literature Review. Ann Clin Case Rep. 2017; 2: 1382. ISSN: 2474-1655)
Références
1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252–64.
2. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, et al. A new
member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature. 1987 Jul 16;328(6127):267–
70.
3. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711–23.
4. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S, Weber J, Garbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun
30;364(26):2517–26.
5. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1974–82.
6. Sznol M, Postow MA, Davies MJ, Pavlick AC, Plimack ER, Shaheen M, et al. Endocrine- related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management. Cancer Treat Rev. 2017 Jul;58:70–6.
7. Perez-Castro C, Renner U, Haedo MR, Stalla GK, Arzt E. Cellular and molecular specificity of pituitary gland physiology. Physiol Rev. 2012 Jan;92(1):1–38.
8. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR. Autoimmune hypophysitis. Endocr Rev. 2005 Aug;26(5):599–614.
9. Linsley PS, Brady W, Urnes M, Grosmaire LS, Damle NK, Ledbetter JA. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med. 1991 Sep 1;174(3):561–9.
10. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995 Aug 1;182(2):459–65.
11. ctcae_4_with_lay_terms.pdf [Internet]. [cited 2017 Sep 24]. Available from:
https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_4_with_l ay_terms.pdf
12. Torino F, Corsello SM, Salvatori R. Endocrinological side-effects of immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol. 2016 Jul;28(4):278–87.
13. Blansfield JA, Beck KE, Tran K, Yang JC, Hughes MS, Kammula US, et al. Cytotoxic T- lymphocyte-associated antigen-4 blockage can induce autoimmune hypophysitis in patients with metastatic melanoma and renal cancer. J Immunother Hagerstown Md 1997. 2005 Dec;28(6):593–8.
14. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, Slovin SF, Wolchok JD, Caturegli P. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014 Apr 2;6(230):230ra45.
15. Caturegli P, Di Dalmazi G, Lombardi M, Grosso F, Larman HB, Larman T, et al.
Hypophysitis Secondary to Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Blockade: Insights
into Pathogenesis from an Autopsy Series. Am J Pathol. 2016 Dec;186(12):3225–35.
16. Brilli L, Danielli R, Ciuoli C, Calabrò L, Di Giacomo AM, Cerase A, et al. Prevalence of hypophysitis in a cohort of patients with metastatic melanoma and prostate cancer treated with ipilimumab. Endocrine. 2017 Apr 12;
17. Higham CE, Olsson-Brown A, Carroll P, Cooksley T, Larkin J, Lorigan P, et al. SOCIETY FOR ENDOCRINOLOGY ENDOCRINE EMERGENCY GUIDANCE: Acute management of the endocrine complications of checkpoint inhibitor therapy. Endocr Connect. 2018 Jul;7(7):G1–
7.
18. Jaafar J, Philippe J. Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induced Hypophysitis: Case Report and Literature Review. Ann Clin Case Rep. 2017 Jun 20;(2):1382.
19. Wallace J, Krupa M, Brennan J, Mihlon F. Ipilimumab cystic hypophysitis mimicking metastatic melanoma. Radiol Case Rep. 2018 Jun;13(3):740–2.
20. van der Hiel B, Blank CU, Haanen JBAG, Stokkel MPM. Detection of early onset of hypophysitis by (18)F-FDG PET-CT in a patient with advanced stage melanoma treated with ipilimumab. Clin Nucl Med. 2013 Apr;38(4):e182-184.
21. Min L, Hodi FS, Giobbie-Hurder A, Ott PA, Luke JJ, Donahue H, et al. Systemic high- dose corticosteroid treatment does not improve the outcome of ipilimumab-related
hypophysitis: a retrospective cohort study. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2015 Feb 15;21(4):749–55.
22. Faje AT, Lawrence D, Flaherty K, Freedman C, Fadden R, Rubin K, et al. High-dose glucocorticoids for the treatment of ipilimumab-induced hypophysitis is associated with reduced survival in patients with melanoma. Cancer. 2018 Jul 5;
23. Faje AT, Sullivan R, Lawrence D, Tritos NA, Fadden R, Klibanski A, et al. Ipilimumab- induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):4078–85.
24. Lam T, Chan MMK, Sweeting AN, De Sousa SMC, Clements A, Carlino MS, et al.
Ipilimumab-induced hypophysitis in melanoma patients: an Australian case series. Intern Med J. 2015 Oct;45(10):1066–73.
25. Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non- small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2046–54.
26. Maker AV, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Kammula US, Royal RE, et al. Intrapatient dose escalation of anti-CTLA-4 antibody in patients with metastatic melanoma. J
Immunother Hagerstown Md 1997. 2006 Aug;29(4):455–63.
27. Maker AV, Phan GQ, Attia P, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, et al. Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and interleukin 2: a phase I/II study. Ann Surg Oncol. 2005 Dec;12(12):1005–16.
28. Carpenter KJ, Murtagh RD, Lilienfeld H, Weber J, Murtagh FR. Ipilimumab-induced hypophysitis: MR imaging findings. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Oct;30(9):1751–3.
29. Attia P, Phan GQ, Maker AV, Robinson MR, Quezado MM, Yang JC, et al.
Autoimmunity Correlates With Tumor Regression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti–Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol.
2005 Sep 1;23(25):6043–53.
30. Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691–7.
31. Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, Krop IE, et al.
Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens. JAMA Oncol. 2018 Feb;4(2):173–82.
32. Chang L-S, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, Hodi FS, Kaiser UB, Min L. Endocrine toxicity
of cancer immunotherapy targeting immune checkpoints. Endocr Rev. 2018 Sep 3;
Annals of Clinical Case Reports
Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induced Hypophysitis: Case Report and Literature Review
OPEN ACCESS
*Correspondence:
Jaafar Jaafar, Division of Endocrinology and Diabetology, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Gabrielle-Perret-Gentil 4, Geneva, 1211, Switzerland, E-mail: Jaafar.jaafar@hcuge.ch Received Date: 15 May 2017 Accepted Date: 16 Jun 2017 Published Date: 20 Jun 2017
Citation:
Jaafar J, Philippe J. Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induced Hypophysitis: Case Report and Literature Review. Ann Clin Case Rep.
2017; 2: 1382.
ISSN: 2474-1655 Copyright © 2017 Jaafar Jaafar. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work
Case Report
Published: 20 Jun, 2017
Introduction
The emergence of new antitumor drugs called Immune Check-Points Inhibitors (ICIs) in the management of melanoma, Non-Small Cell Lung Cancers (NSCLC) and other cancers led to the development of new forms of adverse effects called Immune Related Adverse Effects (irAEs), as compared to conventional chemotherapy. These new multisystem adverse effects include dermatologic, gastrointestinal, pulmonary, and endocrine effects. Endocrinologists are increasingly facing the diagnosis and management of the endocrine irAEs on the thyroid, pituitary, adrenal glands and pancreas, which was, up until recently, not indexed in endocrine diseases. The nowadays admitted and used ICI are essentially anti-cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) antibodies, anti-programmed cell death-1 (PD-1) antibodies and anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L- 1) with other check-point inhibitors currently under investigation. Ipilimumab (Ipi-) is un anti- CTLA-4 antibody which showed a beneficial effect in advanced melanoma, but these beneficial effects are tainted by several undesirable effects including hypophysitis. Here we report a case of ipilimumab induced hypophysitis with a literature review of the incidence, diagnosis, treatment and follow-up of this condition.
Case Presentation
A 62-year-old Caucasian male patient diagnosed 6 years ago with non-metastatic right thigh melanoma was treated by tumour excision with inguinal lymph node dissection. His past medical history includes an ischemic stroke due to dissection of the left vertebral artery. Two years ago, he presented a metastatic relapse with a subcutaneous nodule on the anteromedial face of the right thigh with hepatic metastasis rapidly progressive within 2 months, bone metastasis and left adrenal metastasis, without adrenal insufficiency. The patient was started on intravenous (i.v) ipilimumab (Ipi-) 3mg/kg every 21 days. The patient underwent a pre-treatment thyroid assessment which was normal and subsequently serial TSH measurements before every Ipi- injection. Twenty days after the forth injection of Ipi- he presented a mild headache and fatigue. Biological tests showed central hypothyroidism with TSH at 0.1mU/l and free T4 at 11.7 pmol/l (N: 12-22pmol/l), low testosterone 1.27µg/l (N: 2.73-8.16µg/l) with low LH, a surprisingly high level of IGF-1 at 244 µg/l and a normal cosyntropin stimulation test. However, two months later, the cortisol level was reduced to 2µmol/l (Figure 1). A 18F-FDG PET scan showed a high pituitary uptake compared with a previous PET scan (Figure 2), and a Gadolinium-injected pituitary MRI done 10 days later showed hypertrophic and heterogenic pituitary with diminished spontaneous posterior pituitary intensity (Figure 3). The
Abstract
Treatment with Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies (mAb) has become a common choice in advanced melanoma and is under evaluation for many other types of cancer. These antibodies inhibit the interaction between CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen 4) receptors on the T cell surface and the antigen presenting cell surface molecules B7, leading to the activation or enhancement of T cell immune responses. The oncologic beneficial effects of Anti-CTLA-4 mAb are marred by many immune related adverse effects, including Ipilimumab-Induced Hypophysitis (IIH). We, herein, report an illustrative case with a literature review. Based on this research, the incidence of IIH was between 1.75% and 13%. Presenting symptoms were predominantly headache and fatigue. Pituitary enlargement was the main radiologic sign on MRI. The thyrotrophic and adrenocorticotropic axes were the most commonly affected followed by gonadotropic, somatotropic and lactotropic axes, respectively. Time to hypophysitis onset varied between 5 and 40 weeks after starting ipilimumab and treatment withdrawal due to hypophysitis was largely variable. Finally, thyrotropin and gonadotropin axes recovered more frequently than other anterior pituitary axes.
Jaafar Jaafar* and Jacques Philippe
Division of Endocrinology and Diabetology, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Switzerland
Jaafar Jaafar, et al., Annals of Clinical Case Reports - Endocrinology
patient was started on levothyroxine and high-dose prednisone with subsequent progressively decreasing doses, as well as replacement treatment with testosterone. The clinical course was rapidly favourable whereas biologically, he recovered the thyrotrophic axis within 52 weeks but till today, the patient needs corticosteroid and testosterone replacement therapy. Ipi- was stopped at the diagnosis of hypophysitis but the patient had already received 4 doses. A new treatment with pembrolizumab 2mg/kg i.v every 21 days was started 5 weeks after the last dose of Ipi- (2 weeks after the hypophysitis diagnosis) because of disease progression in the liver, internal and external right iliac lymph nodes along with a global increase in almost all known bone and left adrenal metastases.
Discussion
CTLA-4 immune check-point inhibition
The role of CTLA-4 was clearly evoked by Linsley et al. [1] in 1991 and 1992, who showed a suppression of T cell-dependent antibody responses to sheep erythrocytes or keyhole limpet hemocyanin, by CTLA4 Immunoglobulin (Ig) treatment in vivo. Simultaneously, Lenschow described a long-term survival of xenogenetic pancreas islet grafts using CTLA-4Ig, thus emphasizing the immunosuppressive role of this cell surface protein [2]. Chambers described in 2001 the CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses [3].
Lymphocyte T cell activation require recognition and binding of T
Cell Receptor (TCR) to antigen-bound Major Histocompatibility Complex (MHC) present on the Antigen-Presenting Cell (APC) with simultaneous co-stimulatory interaction between CD28 on the T cell and members of the B7 family on the APC [4]. This is followed by activation of pro-survival signals as well as the production of cytokines production and stimulation of cell expansion. CTLA-4, is a homologue of CD28 and functions as an inhibitory receptor for B7 co stimulatory molecules expressed on APCs with 20-fold higher affinity binding to B7 molecules than to CD28 [1]. T cell activation up regulates CTLA-4 which will compete with CD28 for binding to B7, thereby transmitting a suppressive signal for T cell activation [1,5]. In 1994, Walunas et al. [6] showed that the blockade of CTLA- 4 interaction with B7 enhances T cell activation in vitro, whereas antibodies that engage CTLA-4 signalling attenuate T cell activation.
In 1995, Krummel et al. [7] showed that cross-linking of CTLA-4 together with the TCR and CD28 strongly inhibits proliferation and IL-2 secretion by T cells, and that CD28 and CTLA-4 deliver opposing signals that appear to be used by the T cell to determine the response to activation. Given the inhibitory effect of CTLA-4 in the T cell response, it was proposed that blockade of CTLA-4 might overcome the CTLA-4-mediated suppression and enhance pre-existing or induced immune responses to cancer. This finding was clinically proven in two phase III studies [8-10]. This allowed Ipilimumab (Ipi-), which is a fully human IgG1 Monoclonal Antibody (mAb), to be approved by the Food and Drug Administration (FDA) and by the European Medicine Agency (EMA) in 2011 as the first anti- CTLA-4 mAb for the treatment of advanced malignant melanoma.
Ipilimumab is currently being assessed by several trials in lung, renal, prostate, pancreas, liver and ovarian cancer, in addition to lymphoma, leukaemia, and other haematological disorders and solid tumours [11].
Despite its clinical benefits, treatment with anti-CTLA-4 mAb is associated with multiple organs irAEs, which are different from conventional chemotherapy. These adverse effects include dermatological toxicities, colitis, diarrhoea, hepatotoxicity, as well as endocrine, ocular, renal and neurologic immune Adverse Events (AEs) [12]. Endocrine AEs (eAEs) were essentially hypophysitis or hypopituitarism, thyroiditis with hyper and hypothyroidism and adrenalitis. In general, eAEs occur in the first 6 months of treatment, especially during the induction period. In a phase III follow-up study
Figure 1: This chart shows the course of different pituitary axes from the moment of hypophysitis diagnosis to the last available laboratory results.
Levothyroxine and steroids were started on day 0, while testosterone was started on D7. Levothyroxine was discontinued after 52 weeks of treatment.
D: day; W: week; M: month; Nl: normal range.
Figure 2: Coronal view of the pituitary by reconstruction after fusion of PET scan with 18F-FDG and CT scan. Image (A) shows no pituitary uptake before hypophysitis, and image (B) shows a high pituitary uptake at the diagnosis of hypophysitis.
Figure 3: Pituitary MRI, Sagittal cut, T1 weighted without injection of gadolinium showing pituitary enlargement with attenuation of the posterior pituitary gland, at diagnosis of hypophysitis (left image) and normalization of the pituitary gland size five months after diagnosis of hypophysitis (right image).
Jaafar Jaafar, et al., Annals of Clinical Case Reports - Endocrinology
Study
phase Authors Pathology Treatment Number of patients All eAEs
Hypophysitis or hypopituitarism
Thyroiditis Hypo-thyroidism Hyper-thyroidism
Adrenalitis Diabetes
Note Grade1-2 Grade
3-5 Grade 1-2 Grade 3-5 Grade 1-2
Grade 3-5
Grade 1-2
Grade 3-5
I
Scott Antonia [18]
Advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)
Durvalumab (Anti- PD-L1) with anti- CTLA-4 antibody tremelimumab
102 0% 0%
18% 0% 0% 0%
0% 0%
RCT
I Wolchok [19]
Unresectable, stage III or IV melanoma
Nivolumab (PD- 1 checkpoint inhibitor) and ipilimumab (concurrent and sequenced treatment)
53 with concurrent and 33 with sequenced treat- ments
13% 2% 2%
4% hypo- thyroidism 6%
thyroiditis 4% hyper- thyroidism
0%
hypothyroidism 0% thyroiditis 0%
hyperthyroidism
4% 0% NR NR
Adverse effects reported for patients with concurrent treatment
I/II Maker [15]
Stade III- IV melanoma
CTLA-4 blockade + immune- activating stimulus, interleukin (IL)-2
36 17%
II Yang [20]
Metastatic renal cell cancer
3 mg/kg followed by 1 mg/kg or all doses at 3 mg/kg every 3 weeks
61
32.7%
(only grade≥3 reported)
3.27% 1.6%
Double arm open label study
II F.
Stephen Hodi [21]
Unresectable stage III or IV melanoma, at least 1 prior therapy
Ipilimumab,10mg/
kg, iv on day 1 plus sargramostim, 250 μgsc, on days 1 to 14 of a 21-day cycle (n = 123) Vs ipilimumab alone (n = 122).
123/122
3,4% Vs
7.5% NR 0% vs 3% NR 1% vs
2% RCT
II C. Lebbé
[22]
Advanced melanoma treated with ipilimumab in prior phase II studies
Ipilimumab retreatment, extended maintenance therapy, or follow- up for survival only.
248 15.8%
II
Evan M.
Hersh [23]
Unresectable, metastatic melanoma in chemotherapy- naïve patients
Ipilimumab at 3 mg/kg every 4 weeks for four doses either alone or with up to six 5-day courses of DTIC at 250 mg/
m2/day
72 (37 vs 35)
0% vs 2.8%
Phase II, randomized, multicentre, open-label study
II S. J.
O’Day, [24]
Previously treated, unresectable stage III/stage IV melanoma
10 mg/ kg ipilimumab every 3 weeks for four cycles (induction) followed by maintenance therapy every 3 months
155 5.8%
Phase II, open-label, single-arm multinational trial
II
Richard E. Royal [25]
Locally Advanced or Metastatic pancreatic adenocar- cinoma
Ipilimumab IV intravenous (3.0mg/kg every 3wk; 4 doses/
course) for a maximum of 2 courses
27 3.7% 3.7%
phase II, single arm trial
II S. F.
Slovin, [27]
Mmetastatic castration- resistant prostate cancer
Ipilimumab 10 mg/
kg +- radiotherapy
(8 Gy/lesion) 50 18%
2% hypo- physitis 6% hypo- pituitarism
4% hyper- thyroidism 4% hypo- thyroidism
2%
Phase I then expansion to phase II, non- randomized, open-label, multicentre study
II
Jeffrey Weber [27]
Previously treated and treatment- naïveunre- sectable Stage III or IV
Ipilimumab (10 mg/kg every 3 weeks for four doses) with daily blinded budesonide (group
115 9.5% 4%
Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled, Phase II Study Grade 3-4 Table 1: Phase I, II, III, IV trials of anti-CTLA-4-mAb, with essential endocrine AEs.
Jaafar Jaafar, et al., Annals of Clinical Case Reports - Endocrinology
of ipilimumab (with or without gp100) pre-treated patients with stage IV melanoma who progressed under treatment, retreatment with anti-CTLA-4 mAb (ipilimumab) did not confer new types of toxicity and most events were mild to moderate [13]. Table 1 shows the result of a data research that we did in October 2016 of phase I, II, III and IV human trials, available in full English text, with CTLA-4 blockade.
We found 139 studies. All abstracts were reviewed and studies with
≤20 patients were excluded. IIH incidence was between 2.76% [14]
and 17% [15]. This incidence was greater when Ipilimumab was associated with anti-PD-1 antibodies compared with ipilimumab alone [16,17].
CTLA-4-mAb induced hypophysitis
Hypophysitis is an inflammation of the pituitary gland characterized pathologically by mainly lymphocytic infiltration and destruction of endocrine cells. It could be primary (idiopathic) or secondary with clearly a traceable triggering cause. Since the arrival of anti-CTLA-4 mAb, hypophysitis had emerged as one of the numerous irAEs. One of the first cases was described in 2003 by Phan in a patient with advanced melanoma treated with ipilimumab [18].
Blansfield then reported 8 cases of hypophysitis out of 163 patients with advanced melanoma or renal cell cancer treated by anti-CTLA-4 mAb with an incidence of hypophysitis of 4.9% [19].
The incidence of Ipilimumab Induced Hypophysitis (IIH) was reported by recent studies to be between 0.5% and 17.2% when used alone in advanced melanoma, with a higher incidence when using high compared to low doses [14,20-22]. Time to onset varies between 3.6 and 40 weeks [20,22-24], and when hypophysitis occurs, Ipi- discontinuation is 24-35% [25]. Ipi-discontinuation did not appear to affect the outcome of hypophysitis [26]. The main symptoms were fatigue and headache [25]. In a phase II study comparing ipilimumab to placebo in add-on therapy to Paclitaxel and carboplatin in 204 patients with stage III/IV NSCLC, the incidence of hypophysitis and hypopituitarism in the active arm was 2.76 % [14]. The association of
ipilimumab with other ICIs like anti PD-1 was associated with 2%- 12% of all hypophysitis grades in advanced stage melanoma patients [25]. The relation between dose and immune toxicity of Anti–
CTLA-4-mAb in patients with metastatic melanoma was clearly demonstrated, with increasing grade III/IV irAEs incidence (35%) after a dose escalating of ipilimumab form 3 or 5 mg/kg to 9 mg/kg every 3 weeks [21] compared with an incidence of 25% in patients who received 3 mg/kg of antibody plus a peptide vaccine [27].
In a retrospective study of 154 adult patients with metastatic melanoma treated by ipilimumab, male gender and older age were risk factors for IIH, and pituitary enlargement on MRI was a sensitive and a specific sign for IIH, which can precede the clinical diagnosis and resolves rapidly under high steroid dose treatment. In this study, anterior pituitary function recovery was uncommon and the incidence of hypophysitis was positively correlated with improved survival (median survival 19.4 months with and 8.8 months without IIH) [20]. Male gender and older age were found by another team as predictors of hypophysitis in this setting [22]. Nevertheless they were not retained as predisposing factors for IIH in a recent retrospective study [23]. Hypophysitis with panhypopituitarism was described also for the first time in 2009 in two patients with prostate cancer treated with ipilimumab. In one patient, the onset of hypopituitarism was 4 weeks after initiation of Ipilimumab (10 mg weekly) with recovery of the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid (HPT) axis after 9 months.
The other patients presented hypopituitarism with Diabetes Insipidus (DI), with recovery after 3 days of high dose corticosteroids [11]. It is noteworthy that DI did not occur in large retrospective studies of IIH in patients with melanoma [19,20,24]. Hypophysitis induced by anti-CTLA-4-mAb could affect one, two or more pituitary axes, with typically gonadotrophic and thyrotrophic axes involvement first [28].
Table 2 summarizes several longitudinal studies (mainly retrospective in nature), that investigate the incidence, the clinical, biological and radiological presentation, and follow up of IIH.
II Postow MA [16]
Unresectable, previously untreated stage III or IV melanoma
Nivolumab (PD- 1 checkpoint inhibitor) and Ipilimumab versus Ipilimumab alone
142 34% vs
17,4% 10% vs 3% 2% vs 4%
Hypo- thyroidism 16% vs 15%
Hypothyroidism
0% vs 0% NR NR NR NR
Double- blinded randomised trial
II Lynch [14]
Stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer
Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment
204 (138 in ipilimumab arm)
2.76%
(only hypo- physitis and hypo- pituitarism are reported)
0% 2.76% 0 0 0 0 0 0
Randomized, double-blind, international, multicenter phase II study
III J. Larkin [17]
Previously untreated patients with unresectable stage III or IV melanoma
Nivolumab alone or Nivolumab and ipilimumab or ipilimumab alone
945 14.4%-
30%- 34%
0.3%-6.1%- 2%
0.3%- 1.6%- 1.9%
Hypo- thyroidism 8.6%- 14.7%- 4.2%
Hyper T:
4.2%- 8.9%- 1%
Hypothyroidism 0%-0.3%-0%
hyperT:
0%-1%-0%
NR NR NR NR
RCT, double blinded
III F.
Stephen Hodi [8]
Unresectable stage III or IV melanoma, whose disease had progressed while they were receiving therapy for metastatic disease
Ipilimumab plus gp100 (403 patients), ipilimumab alone (137), or gp100τalone (136)
676 0.8%-1.5%-
0%
1%- 3.1%- 0%
HyppT:
1.3%- 1.5%- 1.5%
hypoT:
0.3%-0%-0%
0.3%- 1.5%- 0%
0.5%- 0%- 0%
NR NR
Randomized, double-blind, phase 3 study, with patients of 125 centres in 13 countries RCT: randomized control trial;IV: intravenous
τ gp100: glycoprotein, is a cancer vaccine derived from the melanosomal protein.
