Résumé du protocole - Etude JUSTIFICATION DE L ETUDE

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Etude 1336-0011 – v 7.0 du 01 Décembre 2020 adapté du Protocole v 6.0 du 18 Novembre 2020

Boehringer Ingelheim France

4 rue Pierre Hadot - CS 20031- 51721 Reims cedex

abcd

Résumé du protocole - Etude 1336-0011

Titre de l’étude : Etude de phase Ib, en ouvert, du BI 836880 en association avec le BI 754091 pour évaluer

la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’efficacité chez des patients atteints de cancer bronchique non épidermoïde non à petites cellules (CBNPC) métastatique ou localement avancé et d’autres tumeurs solides.

N° EudraCT : 2017-001378-41

JUSTIFICATION DE L’ETUDE

L'inhibition des check point (PD-1 et PD-L1) et l’inhibition de l'angiogenèse (VEGF, Ang-2) ont montré une activité antitumorale avec un bénéfice clinique dans plusieurs types de tumeurs. Malgré ces résultats, un nombre important de patients ne répondent pas à ces traitements ; la plupart de ces patients rechuteront et mourront de leur maladie. Il est donc nécessaire de définir une nouvelle stratégie thérapeutique pour améliorer la survie et développer de nouveaux traitements pour ces patients.

Il est bien établi que des facteurs pro-angiogéniques (par exemple VEGF-A) ont un effet immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. Les données précliniques ont montré une modulation des cellules immunosuppressives par un traitement anti-VEGF et une amélioration de l'effet antitumoral de la combinaison de l'inhibition du VEGF et du PD-1. De plus, les données précliniques concernant le BI836880 ont montré un effet additif de l'inhibition de l'angiopoïétine en plus de l'inhibition du VEGF et du PD-1.

Ce rationnel scientifique et les données précliniques justifient l’intérêt d’évaluer cette combinaison (BI836880 + BI754091) dans cet essai, en particulier l'effet de la triple inhibition VEGF, de l'Ang-2 et du PD-1 en terme de tolérance et d’efficacité dans 2 populations de patients atteints CBNPC, selon le traitement inhibiteur antérieur PD-1/PD-L1. Cette association sera également évaluée dans d’autres indications correspondant à des besoins non satisfaits, sous forme de cohortes d’expansion exploratoires dans lesquelles des taux initiaux élevés d’Ang-2 ou une augmentation des taux d’Ang-2 lors d’une récidive ont été décrits. L’Ang-2 et le VEGF ont été décrits comme des facteurs prédictifs indépendants de survie chez les patients ayant un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé.

De même, l’Ang-2 et le VEGF ont également été décrits comme des facteurs prédictifs de résultat de certains traitements par inhibiteurs de « checkpoint » (CPI, checkpoint inhibitor) dans le mélanome métastatique et corroborant une approche rationnelle de traitement d’association pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

Ces éléments permettront de décider du développement de cette association chez les patients atteints de CBNPC et des études de phase II/III.

CALENDRIER RECRUTEMENT

Partie 1 :

Début des inclusions : 3 mai 2018 (en France) Durée du recrutement : 30 Novembre 2019 Partie 2 :

Début des inclusions : 20 Février 2019 Durée du recrutement : 21 Juin 2021

Partie 1 :

• Nombre de pays participants : 2 (France, Allemagne)

• Nombre de centres prévus : 8 dont 4 en France

• Nombre de patients prévus : 12-18 dont ~10 en France Partie 2 :

• Nombre de pays participants : 13 (France, Allemagne, USA, Espagne, Australie, Taiwan, Corée, , Pologne, Russie, Ukraine, UK, Hong-Kong, Japon)

• Nombre de centres prévus : 55 dont ~7 en France

• Nombre de patients prévus : environ 230 dont ~ 25 en France

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Coordinateur national :

Prof Nicolas GIRARD (Institut Curie-Paris)

OBJECTIFS

PARTIE 1

Objectif principal :

- Phase d’escalade de dose : déterminer la dose recommandée pour la phase II (RP2D) de BI 836880 en association avec le BI 754091.

Objectifs secondaires :

- Obtenir des données de sécurité et de tolérance

- Evaluer la pharmacocinétique (PK) de BI 836880 et BI 754091 au cours après le premier et le quatrième cycle de traitement.

Autres objectifs :

- Évaluer les changements pharmacodynamiques (PD) dans les biomarqueurs exploratoires et dans la tumeur par des biopsies et la DCE-MRI

- Evaluer l'activité anti-tumorale de BI 836880 + BI754091

- Si possible, les paramètres PK suivants seront calculés en plus pour BI 836880 et BI 754091, respectivement : ratio d'accumulation basé sur AUC (RA, AUC0-504h) et Cmax (RA, Cmax) après le 4^ème cycle de traitement.

PARTIE 2

Objectif principal :

- Phase d’extension : évaluer l'activité anti-tumorale de BI 836880 en combinaison avec BI 754091.

Objectifs secondaires :

- Collecter des données sur l'innocuité et approfondir l'étude de l'efficacité clinique, y compris le contrôle de la maladie (DC), la durée de la réponse objective (DoR), la survie sans progression (SSP) et la réduction de la taille de la tumeur.

- Evaluer la PK de BI 836880 et BI 754091 (après le premier cycle de traitement).

Autres objectifs :

- Évaluer les changements PD dans les biomarqueurs exploratoires

- Calculer d'autres paramètres PK d'intérêt pour cette combinaison sur plusieurs cycles de traitement.

- Etudier la réponse immunogène systémique du BI 836880 et BI 754091.

- Evaluer l’activité anti-tumorale par iRANO pour le glioblastome et iRECIST pour les autres cohortes.

- Evaluer les marqueurs potentiels de sélection des patients dans le sang et les biopsies tumorales.

METHODOLOGIE

PARTIE 1

o

Phase d’escalade de dose :

L’escalade de dose sera guidée par un modèle de régression logistique bayésienne (voir section 7 du protocole).

La première dose utilisée sera 360 mg de BI836880 + 240 mg de BI754091. Pour la première cohorte 2 patients seront inclus. Pour la cohorte suivante (500 mg), il est prévu d’inclure 3 patients puis 6 patients supplémentaires. De même pour la 3^ème cohorte (720 mg), 9 patients au total seront inclus. A chaque cohorte, le nombre de DLT sera évalué lorsque le dernier patient inclus aura complété 1cycle de traitement (3 semaines). La décision de poursuivre le recrutement (escalade de la dose, diminution de dose ou extension de la cohorte) sera prise par le comité (SMC : Safety Monitoring Committee) sur la base de l’analyse des données de sécurité recueillies ainsi, le calcul du risque de surdosage (EWOC, section 4.1.3 du protocole) et des données par exemple données de PK, PD) disponibles.

Une fois la dose recommandée (RP2D) déterminée dans la partie 1, l’étude se poursuivra avec la partie 2 après soumission du dossier et autorisation obtenues des autorités (ANSM/CPP).

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PARTIE 2

o

Phase d’extension :

Pour évaluer l'efficacité et la tolérance de BI 836880 en association avec BI 754091 chez ces patients, Il est prévu d'inclure jusqu’à 230 patients majeurs (≥ 18 ans) à la sélection dans 6 indications :.

 Cohorte A (CBNPC) :

Patient présentant un CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique confirmé par l’anatomo- pathologie, avec progression de la maladie pendant ou après une monothérapie par inhibiteur de check-point. Le patient doit également avoir reçu un traitement standard de chimiothérapie à base de platine et avoir progressé, ou y être intolérant ou inéligible, conformément aux pratiques locales en vigueur.

 Cohorte B (CBNPC) :

Patient présentant un CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique confirmé par l’anatomo-

pathologie, avec progression de la maladie pendant ou après un traitement d’association par chimiothérapie à base de platine et inhibiteur de check-point (CPI) en traitement anticancéreux le plus récent.

 Cohorte C (CBPC) :

Patient présentant un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) localement avancé ou métastatique confirmé par l’anatomo-pathologie avec une intolérance documentée à la chimiothérapie à base de platine ou réfractaire à la chimiothérapie à base de platine (progression pendant le traitement ou pendant <90 jours après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine). Les patients qui sont sensibles aux platines (progression ≥ 90 jours après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine) doivent également avoir reçu une ligne supplémentaire antérieure de chimiothérapie à base de platine, si éligible, avec ou sans association à un CPI, conformément aux pratiques locales en vigueur.

 Cohorte D (glioblastome) :

Patient présentant un glioblastome récidivant confirmé histologiquement avec au maximum deux lignes antérieure de chimiothérapie (une chimiothérapie à base de témozolomide concomitante et adjuvante, y compris en association à un autre agent à l’étude est considérée comme une ligne de chimiothérapie).

 Cohorte E (mélanome) :

Patient présentant un mélanome métastatique de stade IV inopérable confirmé histologiquement avec progression de la maladie pendant ou après un traitement à base de CPI. . Les patients porteurs d'une mutation BRAF doivent avoir reçu un traitement par thérapie ciblée ou ne pas y être éligibles, avec un inhibiteur de BRAF et de MEK,

conformément aux pratiques locales en vigueur.

 Cohorte F (2^ème ligne carcinome hépatocellulaire) :

Patient présentant un carcinome hépatocellulaire (CHC) localement avancé ou métastatique et/ou inopérable avec intolérance ou progression de la maladie pendant ou après un traitement en première ligne par sorafénib ou lenvatinib ;

 Cohorte G (1ère ligne carcinome hépatocellulaire) :

Patient présentant un carcinome hépatocellulaire (CHC) localement avancé ou métastatique et/ou inopérable sans traitement systémique préalable. Cela ne sera mis en œuvre que dans les pays Royaume-Uni, Corée, Taïwan, Hong Kong, Pologne, Ukraine, Russie, Espagne, États-Unis et Australie.

Les cohortes seront constituées en parallèle, non de manière séquentielle.

L’administration de BI 836880 + BI 754091 sera répétée toutes les 3 semaines (cycle de 3 semaines). Les patients seront traités jusqu’à progression, toxicité intolérable ou retrait du consentement.

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Schéma de l’étude

:

CRITERES D'ELIGIBILITE



Critères d'inclusion

Pour la PARTIE 1 :

1. Age ≥ 18 ans.

2. CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique, confirmé pathologiquement avec expression de PDL1 disponible et > 1% par IHC (selon le test de diagnostic compagnon de Pembrolizumab, déterminé par un laboratoire de pathologie local qualifié).

3. Aucun traitement antérieur avec un inhibiteur de check point ou patients traités avec un inhibiteur de check point comme dernier traitement avant d’entrer dans l’étude.

4. Progression documentée de la maladie ou rechute (basée sur l'évaluation de l'investigateur) pendant ou après au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de platine en première ligne du CBNPC non épidermoïde de stade IIIB / IV (patients naïfs d’un inhibiteur de check point) ou pendant ou après au moins 2 cycles de

chimiothérapie à base de platine et un traitement avec un inhibiteur de check point (patients en rechute après traitement par un inhibiteur de check point) (en monothérapie ou en combinaison avec une chimiothérapie).

Cela inclut les patients rechutant dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie/inhibiteur de check point ou chimio radiothérapie (néo) adjuvante / curative.

5. Au moins une lésion cible (en dehors du cerveau) pouvant être mesurée avec précision selon les critères d'évaluation RECIST version 1.1.

6. Lésion avec un diamètre ≥ 2 cm évaluée par le radiologue comme étant approprié pour l'évaluation DCE-MRI (Partie I seulement)

7. Indice de performance (ECOG) ≤ 1.

8. Espérance de vie ≥ 3 mois après le début du traitement selon l'avis de l'investigateur

9. Les toxicités liées à une thérapie anticancéreuse précédente doivent être revenues à leurs valeurs de baseline ou être de grade CTCAE 1, à l’exception de l’alopécie (tout grade) et de la neuropathie sensorielle

périphérique qui peut être de grade ≤ 2 ou considérée non cliniquement significative.

10. Signature du formulaire de consentement selon la réglementation ICH-GCP et réglementation locale 11. Disponibilité et volonté d’accepter une biopsie fraîche de tissu tumoral : une avant le début du traitement et

une seconde à la fin du 2^ème cycle de traitement.

12. Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques normales (tous les examens doivent être effectués dans les 10 jours avant début du traitement) avec :

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13. Pour les femmes en âge de procréer et les hommes capables d’avoir un enfant, doivent être prêts et capable d’utiliser une méthode de contraception efficace selon les critères ICH M3 (R2) qui donne un taux d’échec de moins de 1% par an lorsque celle-ci est prise correctement, en commençant dès la visite de sélection et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de traitement BI 836880 et BI 754091. Une liste des méthodes de contraception qui correspondent à ces critères est donnée dans le formulaire d’information patient. Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise des traitements durant la période de screening. A la visite suivante, en accord avec le calendrier des visites, un test urinaire et/ou sérique est requis. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de

grossesse sérique sera nécessaire. Le test de grossesse sérique doit être négatif pour que le patient soit éligible.

Pour la PARTIE 2 :

Principaux critères d’inclusion pour toutes les cohortes : 1. Patient majeur (≥ 18 ans) à la sélection

2. Au moins une lésion cible mesurable en dehors du cerveau (à l’exception des patients atteints de glioblastome pour lesquels les lésions cérébrales sont autorisées) qui peut être mesurée avec précision selon RECIST v1.1 ou RANO.

3. Indice de performance ECOG ≤ 1 (pour la cohorte glioblastome, l’indice de Karnofsky est applicable, voir ci- dessous).

4. Fonction organique appropriée d’après tous les éléments suivants (toutes les analyses biologiques doivent être effectuées dans un laboratoire local dans les approximativement 72 heures avant le début du traitement) :

Fonctions Paramètre biologique

Hématologique Numération absolue des neutrophiles (NAN)

≥ 1,5 x 10⁹/l.

Plaquettes ≥ 75 x 10⁹/l.

Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l.

Rénale Créatinine OU

Clairance de la créatinine mesurée ou calculée^a (taux de filtration glomérulaire

≤ 1,5 x LNS OU

≥ 50 ml/min pour les patients ayant une créatinine

> 1,5 x LNS.

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Etude 1336-0011 – v 7.0 du 01 Décembre 2020 adapté du Protocole v 6.0 du 18 Novembre 2020 (DFG) peut aussi être

utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) Hépatique

Bilirubine totale ≤ 1,5 × LNS.

ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT)

≤ 2,5 x LNS OU ≤ 5 x LNS chez les patients présentant des métastases hépatiques.

Coagulation

• INR (International Normalised Ratio) ou temps de prothrombine (TP)

• ≤ 1,5 x LNS sauf si patient sous traitement

anticoagulant, tant que le TP/INR est compris dans la plage thérapeutique de l’utilisation prévue des anticoagulants.

• Temps de céphaline activé (TCA)

• ≤ 1,5 x LSN sauf si patient sous traitement

anticoagulant, tant que le TCA est compris dans la plage thérapeutique de l’utilisation prévue des anticoagulants.

a La clairance de la créatinine doit être calculée selon les normes standards.

5. Disponibilité et volonté de fournir une biopsie fraîche de tissu tumoral prélevé après récidive ou progression pendant ou après le traitement précédent. Pour la Partie 2, s’il n’est pas possible d’obtenir une biopsie fraîche (par exemple, lésions inaccessibles ou problèmes de sécurité du patient), un échantillon archivé obtenu jusqu’à 6 mois avant la visite 1 du cycle 1 (C1V1) pourra être présenté si aucun traitement anticancéreux systémique n’a été administré entre la biopsie et C1V1 (sauf pour la cohorte D). Pour les cohortes E, F et G, une biopsie fraîche obtenue sous traitement est obligatoire à C3J1, si possible à partir de la même lésion que pour la biopsie effectuée avant le traitement.

6. Espérance de vie ≥ 3 mois après le début du traitement selon l’avis de l’investigateur.

7. Les toxicités liées à une thérapie anticancéreuse précédente doivent être revenues à leurs valeurs de baseline ou être de grade CTCAE 1, à l’exception de l’alopécie (tout grade) et la neuropathie sensorielle périphérique qui peut être d’un grade CTCAE ≤ 2 ou considérée comme cliniquement non significatif.

8. Consentement éclairé écrit daté et signé selon la réglementation ICF-GCP et la réglementation locale.

9. Les femmes en âge de procréer et les hommes capable d’avoir un enfant doivent accepter et être capables

d’utiliser des moyens de contraception hautement efficaces conformément aux directives ICH M3 (R2), ayant un taux d’échec inférieur à 1 % par an pour une utilisation constante et correcte, pour toute la durée du traitement à l’étude et pour 6 mois après la dernière dose de traitement à l’étude. Une liste des moyens de contraception répondant à ces critères est fournie dans la lettre d’information au patient. Pour plus de détails, se reporter à la Section 4.2.2,3 du protocole.

Remarque : Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif dans les 72 heures durant la période de screening. A la visite suivante, en accord avec le calendrier des visites, un test urinaire et/ou sérique est requis. Si le test urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sanguin sera nécessaire. Pour permettre à la patiente d’être éligible, le test sanguin de grossesse doit être négatif.

Critères d’inclusion pour : Cohorte A (CBNPC) :

- CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV localement avancé ou métastatique confirmé par l’anatomo-pathologie

- Traitement antérieur par inhibiteur de check-point en monothérapie en traitement de 1^e ou 2^e ligne Le patient doit également avoir reçu un traitement standard de chimiothérapie à base de platine et avoir progressé, ou y être intolérant ou inéligible, conformément aux pratiques locales en vigueur.

- Environ 10 patients seront recrutés comme ayant une résistance primaire à un traitement à base de CPI, définis comme étant des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV avancé ou métastatique ayant reçu précédemment au moins 2 cycles de traitement par CPI et progressé sans obtenir d’effet bénéfique (RECIST v1.1 Maladie Stable (MS) < 4 mois ou progression de la maladie < 4 mois).

- Environ 30 patients seront recrutés comme ayant une résistance secondaire à un traitement à base de CPI, définis comme étant des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV avancé ou métastatique ayant une durée minimum documentée d’effets bénéfiques (minimum de Maladie Stable) de 4 mois et une durée minimum de traitement de 2 cycles sous traitement par CPI antérieur sans progression de la maladie pendant cette période.

- Les patients atteints de CBNPC connus pour porter un réarrangement ALK ou une mutation

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EGFR . ou d'autres aberrations génomiques (par exemple réarrangement ROS, mutation BRAF V600E) ne sont éligibles qu’après progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou intolérance à. un traitement ciblé approuvé pour les aberrations génomiques respectives, conformément aux pratiques locales en vigueur.

- Au maximum une ligne de thérapie ciblée ou de chimiothérapie est autorisée.

- Cohorte B (CBNPC) :

- CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV localement avancé ou métastatique confirmé par l’anatomo-pathologie

- Traitement d’association de 1^ère ligne par chimiothérapie à base de platine et inhibiteur de check-point comme traitement le plus récent avant l’entrée dans l’étude

- Environ 10 patients seront recrutés comme ayant une résistance primaire à un traitement d’association, définis comme étant des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV avancé ou métastatique ayant reçu précédemment au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de platine et traitement par CPI et progressé sans obtenir d’effet bénéfique (RECIST v1.1 MS < 4 mois ou progression de la maladie < 4 mois).

- Environ 30 patients seront recrutés comme ayant une résistance secondaire à un traitement à base de CPI, définis comme étant des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV avancé ou métastatique ayant une durée minimum documentée d’effets bénéfiques (minimum de Maladie Stable) de 4 mois et une durée minimum de traitement d’au moins 2 cycles de traitement par CPI et chimiothérapie à base de platine en première ligne sans progression de la maladie durant cette période.

- Les patients atteints de CBNPC connus pour porter un réarrangement ALK ou une mutation EGFR mutation . ou d'autres aberrations génomiques (par exemple réarrangement ROS, mutation BRAF V600E) ne sont éligibles qu’après progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou intolérance à un traitement ciblé approuvé pour les aberrations génomiques respectives, conformément aux pratiques locales en vigueur..

- Au maximum une ligne de thérapie ciblée est autorisée.

Cohorte C (CBPC) :

- CBPC localement avancé ou métastatique confirmé par l’anatomo-pathologie

- Intolérance documentée à la chimiothérapie à base de platine ou réfractaire à la chimiothérapie à base de platine (progression pendant le traitement ou pendant <90 jours après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine). Les patients qui sont sensibles aux platines (progression ≥ 90 jours après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine) doivent également avoir reçu une ligne supplémentaire antérieure de chimiothérapie à base de platine, si éligible, avec ou sans association à un CPI, conformément aux pratiques locales en vigueur.

Cohorte D (glioblastome récidivant) :

- Glioblastome de novo (primitif) confirmé histologiquement lors de la première ou de la

deuxième récidive après un traitement standard, contrôle ou expérimental initial comprenant une radiothérapie (RT) minimale.

- Preuve sans équivoque d'une progression de la maladie sur le scanner ou l'IRM cérébrale tel que défini par les critères RANO, ou un glioblastome récurrent documenté sur une biopsie

diagnostique

- Au maximum deux lignes antérieure de chimiothérapie (une chimiothérapie à base de témozolomide concomitante et adjuvante, y compris en association à un autre traitement investigationnel est considérée comme une ligne de chimiothérapie).

- Seules les premières et deuxièmes récurrences de glioblastome sont éligibles.

- Intervalle d’au moins 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du médicament à l’étude, sauf si nouvelle zone de rehaussement corroborant une récidive tumorale en dehors du champ d’irradiation ou confirmation histologique non équivoque d’une progression tumorale - Le patient peut avoir été opéré pour récidive. En cas d’opération : un bilan de la maladie

résiduelle et mesurable après la chirurgie est exigé ; le site chirurgical doit être cicatrisé de manière appropriée, sans écoulement ou cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit sembler intacte au moment de la randomisation

- Indice performance de Karnofsky ≥ 70

- IRM dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude.

- Les patients doivent être immunocompétents (c'est-à-dire pas de traitement concomitant par

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dexaméthasone (ou équivalent), ou recevoir des niveaux de stéroïdes stables / décroissants ne dépassant pas 2 mg / jour de dexaméthasone (ou équivalent) au cours des 3 derniers jours avant le screening clinique; pas de lymphopénie sévère.

Cohorte E (mélanome) :

- Mélanome métastatique de stade IV inopérable, confirmé histologiquement

- Les patients porteurs d'une mutation BRAF doivent avoir reçu un traitement par thérapie ciblée ou n’y sont pas éligibles, avec un inhibiteur de BRAF et de MEK, conformément aux pratiques locales en vigueur. Dans ce cas, au maximum une ligne de thérapie ciblée est autorisée.

- Au moins une ligne de traitement à base de CPI de tout type comme dernier traitement avant l’entrée dans l’étude

- Progression documentée pendant ou après le traitement à base de CPI

Cohorte F (2^ème ligne carcinome hépatocellulaire) :

- Diagnostic de carcinome hépatocellulaire avancé, histologiquement confirmé, localement avancé ou métastatique et/ou inopérable, non éligible à un traitement chirurgical et/ou locorégional - Progression de la maladie durant ou après une première ligne de traitement par sorafénib ou

lenvatinib ou arrêt du traitement de sorafénib ou lenvatinib pour intolérance après avoir reçu au moins 2 semaines de traitement. La raison de l’arrêt du traitement doit être documentée. Statut virologique documenté d’hépatite, confirmés par les taux d’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs), anticorps dirigés contre l’antigène du noyau central du virus de

l’hépatite B (anti-HBc), ADN du virus de l’hépatite B,anticorps anti-virus de l’hépatite C (anti- VHC), ARN du virus de l’hépatite C (si applicable) mesurés à la sélection

- Classe A du score de Child-Pugh

- Traitement antiviral en conformité avec la norme de soins locale si virus actif de l’hépatite B (VHB). L'ADN du VHB doit être <500 UI / ml et les patients sous traitement anti-VHB pendant> 4 semaines avant d'entrer dans l'étude

Cohorte G (1ère ligne carcinome hépatocellulaire) : mise en œuvre que dans les pays Royaume- Uni, Corée, Taïwan, Hong Kong, Pologne, Ukraine, Russie, Espagne, États-Unis, Australie et Japon.

- Diagnostic de carcinome hépatocellulaire avancé, histologiquement confirmé, localement avancé ou métastatique et/ou inopérable, non éligible à un traitement curatif (par exemple, greffe, chirurgie ou thérapie d’ablation) ou locorégional (par exemple, TACE).

- Pas de traitement systémique préalable pour le carcinome hépatocellulaire. L'utilisation antérieure de plantes médicinales / médicaments traditionnels chinois avec une activité anti- cancer incluse sur l'étiquette est autorisée, à condition que ces médicaments soient arrêtés avant la randomisation.

- Classe A du score de Child-Pugh.

- Statut virologique documenté d’hépatite, confirmés par les taux d’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs), anticorps dirigés contre l’antigène du noyau central du virus de l’hépatite B (anti-HBc), ADN du virus de l’hépatite B, anticorps anti-virus de l’hépatite C (anti- VHC), ARN du virus de l’hépatite C (si applicable) mesurés à la sélection

- Traitement antiviral en conformité avec la norme de soins locale si virus actif de l’hépatite B (VHB). L'ADN du VHB doit être <500 UI / ml et les patients sous traitement anti-VHB pendant> 4 semaines avant d'entrer dans l'étude



Critères d’exclusion :

Pour la PARTIE 1 :

1. Hypersensibilité connue aux médicaments expérimentaux ou à leurs excipients ou risque d'allergie

de réaction anaphylactique au traitement selon le jugement de l’investigateur (par ex. patient ayant des antécédents de réaction anaphylactique ou maladie auto-immune non contrôlée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens, de corticostéroïdes inhalés ou l'équivalent de prednisone ≤ 10 mg / jour ).

2. Infection par le virus de l'immunodéficience connue ou infection active par le virus de l'hépatite B ou C 3. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux (mAbs).

4. Les doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent) dans les 4 semaines avant la première administration du traitement de l’étude.

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5. Traitement anticancéreux en cours ou dans les 28 jours (ou équivalents de 5 demie- vies) avant le début du traitement de l’étude

6. Toute maladie concomitante grave pouvant affecter la compliance à l'essai ou pouvant impacter l'évaluation de l’efficacité ou de l’innocuité du traitement à l'essai, telles que les maladies neurologiques, psychiatriques, infectieuses ou les ulcères actifs (au niveau du tractus gastro-intestinal, de la peau) ou une anomalie d’un paramètre de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’essai ou à l’administration du traitement, et qui, selon l'investigateur, rendrait le patient non éligible à l’essai.

7. Blessures graves et / ou chirurgie ou fracture osseuse dans les 4 semaines suivant le début du traitement, ou interventions chirurgicales planifiées pendant la période d'essai.

8. Antécédents personnels ou familiaux de prolongation du QT et / ou de syndrome long du QT, ou prolongation de l’intervalle QTcF > 480 ms à la baseline.

9. Maladies cardio-vasculaires / cérébro-vasculaires importantes (par exemple hypertension non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II).

L’hypertension non contrôlée étant définie comme étant au repos ≥ 140 mmHg pour la pression systolique ou

≥ 90 mmHg pour la diastolique (avec ou sans traitement), mesurée conformément à la section 5.3.4 et à l'annexe 10.2.

10. Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) < 50%.

11. Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique grave au cours des 12 derniers mois (à l'exception de la thrombose veineuse centrale sur cathéter et la thrombose veineuse profonde périphérique).

12. Prédisposition héréditaire connue au saignement ou à la thrombose selon l'avis de l’investigateur.

13. Patient avec des métastases cérébrales symptomatiques et/ou nécessitant un traitement.

14. Patients nécessitant un traitement curatif par anticoagulant (conformément aux recommandations locales).

Les anti-vitamines K et autres anticoagulants ne sont pas autorisés; L’héparine de bas poids moléculaire autorisée seulement en traitement préventif et non curatif.

15. Antécédents de pneumonie au cours des 5 dernières années.

16. Patients sous protection judiciaire et patients légalement placés en institution.

17. Patients incapables ou non disposés à se conformer au protocole.

18. Participation antérieure à cet essai (Partie 1 ou Partie 2).

19. Abus chronique d'alcool ou de drogue ou toute condition qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner un manque de fiabilité et de compliance pour terminer l’essai.

20. Femmes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l’étude.

Pour la PARTIE 2 :

1. Hypersensibilité connue aux médicaments à l’étude ou à leurs excipients ou risque de réaction allergique ou anaphylactique au médicament à l’étude selon le jugement de l’investigateur (par exemple, patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique ou de maladie auto-immune non contrôlée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes inhalés ou l’équivalent de ≤ 10 mg/jour de prednisone).

2. Au maximum un traitement à base de CPI avant l’entrée dans l’étude (par exemple, anticorps anti-récepteur-1 de mort cellulaire programmée (PD-1, Programmed Death receptor-1), anti-ligand 1 de récepteur de mort cellulaire programmée (PD-L1, Programmed Death-1 ligand-1), anti-PD-L2, ou anti-antigène-4 associé au lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4)). Dans les cas d’une combinaison de CPIs, celle-ci doit être approuvée par les autorités réglementaires locales; par exemple, pour la cohorte mélanome (Cohorte E).

3. Infection par le virus du VIH connue.

4. Infection active par le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C (exception pour les patients descohortes CHC ; cohortes F et G).

5. Antécédents de réaction d’hypersensibilité sévère à d’autres anticorps monoclonaux.

6. Doses immunosuppressives de corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) dans les 4 semaines avant la première administration de médicament à l’étude, à l’exception du contrôle de l’œdème cérébral en cas de glioblastome récidivant (cohorte D)

7. Traitement anticancéreux systémique (incluant radiothérapie) en cours ou dans les 28 jours ou équivalent d’un minimum de 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement.

8. Toute maladie concomitante grave, notamment celles affectant la compliance à l’essai ou pouvant impacter l’évaluation de l’efficacité ou de l’innocuité du traitement à l’étude, telles que les pathologies neurologiques, psychiatriques, infectieuses ou les ulcères actifs (au niveau du tractus gastro-intestinal ou de la peau), ou une anomalie d’un paramètre biologique pouvant augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du médicament à l’étude, et qui, selon l’investigateur, rendrait inappropriée la participation du patient à l’étude.

(10)

9. Blessures graves et/ou interventions chirurgicales ou fractures osseuses dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou interventions chirurgicales planifiées pendant la période d’essai.

10. Antécédents personnels ou familiaux d’allongement du QT et/ou de syndrome long du QT, ou intervalle QTcF prolongé à l’inclusion (> 480 ms).

11. Maladies cardiovasculaires/cérébro-vasculaires importantes (par exemple hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II). L’hypertension artérielle non contrôlée est définie comme étant la pression artérielle au repos >= 140 mmHg pour la pression systolique ou >= 90 mmHg pour la diastolique (avec ou sans traitement), mesurée conformément à l’Annexe 10.2 du protocole.

12. FEVG < 50 %

13. Antécédents d’événement hémorragique ou thrombo-embolique grave au cours des 12 derniers mois (à l’exception de la thrombose du cathéter veineux central et la thrombose veineuse profonde périphérique).

14. Prédisposition héréditaire connue au saignement ou à la thrombose, selon l’avis de l’investigateur.

15. Métastases cérébrales symptomatiques et/ou nécessitant un traitement.

16. Patients nécessitant un traitement curatif par anticoagulant (selon les recommandations locales).

Aucune antagoniste de la vitamine K ou autre anticoagulation n’est autorisée ; l’héparine de bas poids moléculaire autorisée uniquement en traitement préventif et non curatif.

17. Antécédents de pneumonie (non infectieuse) au cours des 5 dernières années.

18. Patients sous protection judiciaire ou légalement placés en institution.

19. Patients incapables ou non disposés à se conformer au protocole.

20. Participation antérieure à cet essai.

21. Alcoolisme chronique ou toxicomanie ou toute situation qui, selon l’avis de l’investigateur, rend indésirable la participation à l’étude pour le patient ou pourrait entraîner un manque de fiabilité ou de compliance pour terminer l’essai.

22. Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceinte pendant l’étude.

23. Épanchement pleural, péricardique ou ascite symptomatique.

24. Antécédents de traitement anti-angiogénique (par exemple, bévacizumab, cediranib, aflibercept, vandétanib, XL- 184, sunitinib, etc.) sauf en ce qui concerne le sorafénib et le lenvatinib dans la cohorte 2^ème ligne CHC (Cohorte F).

25. Administration d’un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de médicament à l’étude.

26. Deuxième cancer actif connu autre qu’un cancer cutané non mélanomateux, un cancer de la prostate non métastatique, un cancer cervical in situ, un carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein. Les patients ne sont pas considérés comme ayant un cancer actif en cours s’ils ont terminé un traitement anticancéreux et sont exempts de maladie depuis plus de 2 ans avant la sélection.

Autres critères d’exclusion :

Critères d’exclusion pour la cohorte glioblastome (cohorte D) :

1. Tumeur principalement localisée dans le tronc cérébral ou la moelle épinière.

2. Présence d’atteinte leptoméningée diffuse ou d’atteinte extracrânienne.

3. Est connu pour avoir un type de glioblastome récidivant avec mutation IDH.

4. Tout traitement antérieur avec prolifeprospan 20 avec implant de carmustine.

5. Tout traitement antérieur avec un agent intracérébral

Critères d’exclusion pour la cohorte mélanome (cohorte E):

1. Mélanome uvéal ou oculaire.

Critères d’exclusion pour les cohortes CHC (cohortes F et G) :

1. Co-infection par le virus de l’hépatite B et de l’hépatite C ou co-infection par le virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite D.

2. Présence connue d’un CHC fibrolamellaire, d’un CHC sarcomatoïde ou d’un cholangiocarcinome avec CHC.

3. Virus de l’hépatite B (VHB) actif non traité.

4. Antécédents d’encéphalopathie hépatique.

5. Présence de varices non traitées ou traitées de manière incomplète avec hémorragies ou risque hémorragique élevé 6. Traitement antiviral contre le virus de l’hépatite C dans les 4 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.

(11)

CRITERES DE SORTIE D’ETUDE

 Le patient devra arrêter définitivement le traitement à l’étude, dans les cas suivants :

• retrait du consentement.

• nécessité de prendre des médicaments concomitants ou d'autres traitements expérimentaux pouvant interférer avec le produit expérimental.

• Autres raisons médicales (chirurgie, des événements indésirables, d'autres maladies ou une grossesse).

• le patient ne peut plus être traité suite à un événement indésirable d’un CTCAE grade 4 relié au traitement.

• le patient ne peut plus être traité après une DLT qui n’est pas revenue à un niveau CTCAE grade 1 ou à la valeur de baseline dans les 2 semaines.

• l’investigateur peut aussi décider d’arrêter la participation du patient s’il n’est plus en mesure de respecter les visites ou les procédures requises par l’essai.

 Boehringer Ingelheim se réserve le droit de clôturer l’ensemble de l’étude ou un centre pour l’une des raisons suivantes :

• non atteinte du recrutement au niveau global ou au niveau d’un centre en particulier,

• nouvelle information sur l'efficacité/la sécurité impactant le rapport bénéfice/ risque, et pouvant affecter de manière significative la poursuite de l'étude,

• violations des BPC, du protocole de l'étude ou des termes du contrat, entravant le bon déroulement de l'essai,

• décision du promoteur d’arrêter le développement de ces produits.

CRITERES D’EVALUATION

 Critère d'évaluation principal :

•

Partie 1 :

Evaluer le nombre de patients avec une DTL observée au cours du 1^er cycle de traitement (les premiers 21 jours), afin d’atteindre l’objectif de détermination de la DMT de la combinaison BI 836880 et BI 754091.

•

Partie 2 :

le critère d'évaluation principal est l’estimateur de diminution tumorale de la réponse objective (RO) basée sur un modèle bayésien hiérarchique (BHM). La réponse objective (RO) est définie par :

la meilleure réponse globale (RECIST1.1) de la réponse complète (RC) ou partielle (RP) depuis de la 1^ère administration du traitement jusqu'à la 1^ère progression observée de la maladie, le décès ou la dernière évaluation tumorale réalisée avant le début d’un nouveau traitement, le perdu de vue, le retrait du consentement. En cas de glioblastome récidivant, l'évaluation sera basée sur les critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology).

 Critères d'évaluation secondaires :

•

Partie 1:

- Les effets indésirables liés au traitement entraînant une réduction de dose ou l’arrêt du traitement.

- Les paramètres PK Cmax, tmax, AUC0-504h après le 1^er et le 4^ème cycle de traitement.

•

Partie 2 :

- Les effets indésirables liés au traitement entraînant une réduction de dose ou l’arrêt du traitement.

- Contrôle de la maladie (CD), défini comme étant la meilleure réponse globale de la RC, la RP, ou la maladie stable (MS) (RANO pour la cohorte glioblastome et RECIST1.1 pour les autres cohortes) de la 1^ère

administration du traitement jusqu'à la 1^ère progression de la maladie, le décès ou la dernière évaluation de la tumeur avant le début d’un nouveau traitement, perdu de vue ou retrait du consentement.

- Durée de la réponse objective (DRO), définie par le temps depuis la 1^ère RC ou RP documentée (RANO pour la cohorte glioblastome et RECIST1.1 pour les autres cohortes) jusqu'à la 1^ère progression de la maladie ou le décès

- Survie sans progression (SSP) (RANO pour la cohorte glioblastome et RECIST1.1 pour les autres cohortes), définie par le temps écoulé entre la première administration du traitement et la progression de la maladie ou le décès quel que soit la cause,

- Diminution de la taille de la tumeur (en millimètres), définie comme étant la différence entre la taille minimale observée après le début du traitement (la somme des diamètres des lésions cibles (plus grand axe pour les lésions, l’axe court pour ganglions) et la taille de la tumeur (mêmes lésions cibles), mesurée à la

(12)

baseline. Dans le glioblastome, en utilisant les critères RANO, le rétrécissement de la tumeur sera calculé sur la base de la différence entre les mesures post-baseline et baseline de la somme du produit des plus grandes mesures bidimensionnelles pour toutes les lésions cibles

- Les paramètres PK Cmax, tmax, AUC0-504h après le 1^er cycle de traitement.

 Autres critères d’évaluation :

•

Partie 1 & Partie 2 :

- D'autres paramètres PK d'intérêt peuvent être calculés, tels que t1 / 2 AUC0-tz, et AUCt1-t2 après le 1^er (Partie 1 et 2) et le 4^ème cycle de traitement (Partie 1), si approprié.

- La réponse immunogène vis-à-vis du BI 836880 et du BI 754091 (ADA préexistant, anticorps anti – traitements (ADA) sera évaluée au cours du traitement (sélection, confirmation, titre).

•

Partie 1:

- Contrôle de la maladie (CD)

- Durée de la réponse objective (DRO) - Survie sans progression (SSP) (RECIST1.1)

- Diminution de la taille de la tumeur (en millimètres).

•

Partie 2:

- D'autres paramètres PK d'intérêt peuvent être calculés, tels que t1 / 2 AUC0-tz, et AUCt1-t2 après le 1^er et le 4^ème cycle de traitement, si approprié.

- La survie sans progression (PFS) à 6 mois pour les patients atteints de glioblastome.

- La réponse immunogène vis-à-vis du BI 836880 et du BI 754091 (ADA préexistant, anticorps anti – traitements (ADA) sera évaluée au cours du traitement (sélection, confirmation, titre).

- Réponse objective (RO) - iRC et iRP confirmés selon iRECIST/iRANO, le cas échéant, évalué par l'investigateur pendant tout le traitement.

- La durée de la réponse est la durée à partir de la date du premier iPR ou iCR documenté d'après

l'iRECIST/iRANO, s'il y a lieu, selon l'investigateur à la date de la progression de la maladie ou le décès.

- Contrôle de la maladie (iRC, iRP ou iDS selon iRECIST) selon l’évaluation par l’investigateur.

Volume tumoral:

o Changement relatif (baseline versus traitement) du volume tumoral mesuré par scanner ou IRM o

TRAITEMENTS DE L’ETUDE



BI 836880

- Solution pour perfusion

- Chaque flacon contient 100 mg de BI836880 avec une concentration de 10 mg / ml

Dans cette étude, une nouvelle formulation du BI 836880 qui est dilué dans une solution standard de

Glucose/Dextrose 5% remplacera l’ancienne formulation préparée avec un diluant spécifique du BI 836880. Cette nouvelle formulation sera disponible au plus tard avant l’expiration de l’ancienne formulation.



BI 754091

- Solution pour perfusion

- Chaque flacon contient 300 mg de BI754091 avec une concentration de 20 mg / ml

Les fiches d’instruction concernant les traitements à l’étude (description, préparation et conservation) seront fournies aux investigateurs/pharmaciens.



Posologie

: BI754091 et BI 836880 seront administrés toutes les 3 semaines sous forme de 2 perfusions intra veineuses consécutives séparées. Le BI 754091 sera administré en premier puis, 15 min plus tard, le BI836880 sera administré.

Lorsqu’au moins 6 patients auront reçu au moins 1 cycle au niveau de dose maximum dans la partie 1, une évaluation de la tolérance sera effectuée chez tous les patients traités dans la Partie 1. Sur la base de ces données disponibles, le Comité de surveillance de la sécurité (SMC) pourra approuver la dose sélectionnée de BI 836880 (DRP2, dose recommandée pour la phase 2) à utiliser en association au BI 754091 pour la Partie 2 de l’étude. L’évaluation de la DRP2 sera corroborée par les analyses PK et PD d’au moins 3 patients dans chaque cohorte de dose.

(13)

Mise à jour suite à la décision du comité de surveillance SMC (Safety Monitoring Committee) :

Le SMC a sélectionné la dose de 720 mg pour le BI 836880 et de 240 mg pour le BI 754091 comme dose pour la partie 2 de cet essai.

Le temps de perfusion est de 60 minutes pour les deux produits (BI 754091 et BI 836880) avec 15 min de délai entre ces 2 perfusions.

- En cas de problèmes techniques ou de complications pendant la perfusion : le temps de perfusion total pour le BI 836880 (incluant les interruptions et le rinçage) ne doit pas dépasser 360 min et le temps de perfusion total pour le BI 754091 (incluant les interruptions) ne doit pas dépasser 180 min..

- En cas de réaction liée à la perfusion de grade ≤ 2 : le débit de perfusion peut être diminué de 50% ou arrêtée temporairement jusqu’à résolution de l’évènement et ré-initié à 50% du débit initial jusqu’à la fin de la perfusion . Chez les patients présentant une réaction liée à la perfusion de grade ≤ 2, les perfusions ultérieures peuvent être administrées à 50% du débit initial. Si une réaction liée à la perfusion est d’un grade ≥ 3 à tout moment de l’étude, le traitement avec le BI 754091 doit être arrêté définitivement.

Ces 2 produits doivent être conservés au réfrigérateur (entre 2 et 8 ° C) et ne doivent pas être congelés. Les flacons doivent être conservés dans leur emballage extérieur à l’abri de la lumière.



Prémédication:

aucune prémédication requise.

Si un patient a présenté des signes de réaction liée à la perfusion, une prémédication sera envisagée pour toutes les perfusions suivantes (la posologie et fréquence selon la décision de l'investigateur).

Cette prémédication devra inclure:

- Acétaminophène / paracétamol 650 mg - 1000 mg p.o, ou équivalent - Antihistaminique p.o. ou i.v, équivalent à 50 mg de diphenhydramine i.v



Traitement d’urgence :

Les effets indésirables potentiels de BI 836880 ou BI 754091 doivent être traités symptomatiquement.

Il n'y a pas de procédure d'urgence spéciale à suivre.



Critères de poursuite du traitement de l’étude après le premier cycle dans la partie 1 :

Afin d’être éligible pour continuer le traitement dans les autres cycles, les critères suivant doivent être assurés : - Absence d’hypertension non contrôlée (selon critère d’exclusion n°9)

- QTcF ≤ 480 ms (selon critère d’exclusion n°8)

- Tolérance acceptable (en cas d’évènement indésirable (EI) au début d’un cycle de traitement, le patient peut continuer le traitement uniquement après résolution de cet EI à un niveau permettant la reprise du traitement;

c’est à dire à un niveau CTCAE grade 1 ou à la valeur de baseline ou considéré non cliniquement significatif).

Dans le cas où l'un des critères mentionnés ci-dessus n'est pas observé, le patient devra être réévalué jusqu'à 2 semaines. Tout retard dans les cycles de traitement devra être communiqué à Boehringer Ingelheim, la décision de poursuivre le traitement sera prise au cas par cas selon le rapport bénéfice/risque des traitements de l’étude.

Un nouveau screening n’est généralement pas autorisé. Dans certains cas, le re-screening peut être considéré en accord avec le sponsor.



Critères de poursuite du traitement de l’étude après le premier cycle dans la partie 2 :

Afin d’être éligible pour continuer le traitement dans les cycles suivants, les critères suivants doivent être assurés : - La tension artérielle systolique avant la perfusion doit être <160 mmHg et la tension artérielle diastolique

avant la perfusion doit être <100 mmHg; l'administration des deux médicaments à l'étude doit être temporairement retardée jusqu'à BP <160/100. Veuillez consulter le tableau 10.2.1: 1 de l'annexe 10.2.1 du protocole, qui explique la gestion de la PA et l'administration du médicament à l'étude.

- QTcF ≤ 480 ms (selon critère d’exclusion n°8)

(14)

- Échocardiographie si cliniquement indiquée (selon l’investigateur) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50%

- Tolérance acceptable (en cas d’évènement indésirable (EI) au début d’un cycle de traitement, le patient peut continuer le traitement uniquement après résolution de cet EI à un niveau permettant la reprise du traitement;

selon l’avis de l’investigateur

Dans le cas où l'un des critères 2, 3 et 4 mentionnés ci-dessus n'est pas observé, le patient devra être réévalué si nécessaire. Tout retard dans les cycles de traitement devra être communiqué à Boehringer Ingelheim, la décision de poursuivre le traitement sera prise au cas par cas selon le rapport bénéfice/risque des traitements de l’étude.



Réduction de dose :

Partie 1 :

Le traitement devra être temporairement arrêté en cas de DLT (voir section 5.2.6.1)

Le patient pourra poursuivre son traitement après résolution de la DLT, la nouvelle dose sera discutée entre l’investigateur et le sponsor.

Les réductions de doses des traitements de l’étude sont résumées dans les tableaux ci-dessous : Dose de BI 836880 administrée Dose réduite de BI 836880

720 mg 500 mg

500 mg 360 mg

360 mg Arrêt du BI 836880

Dose de BI 754091 administrée Dose réduite de BI 754091

240 mg 80 mg

Une seule réduction de dose sera autorisée par patient.

Partie 2:

Des augmentations de la posologie du BI 836880 ou du BI 754091 chez un patient ne sont pas autorisées.

Des réductions de la posologie du BI754091 chez un patient ne sont pas autorisés.

Dans l’étude d’expansion de dose, uniquement les réductions de doses sont autorisées pour le BI836880.

Les recommandations de réduction de dose pour le BI836880 dans la partie 2 sont dans le tableau ci-dessous : Dose de BI 836880 administrée Dose réduite de BI 836880

720 mg 480 mg

Une réduction de la dose de BI 836880 de 720 mg à 480 mg, est autorisée, si l'investigateur peut attribuer l’EI sans équivoque au BI 836880 (par exemple, hypertension). Si la dose réduite est toujours intolérable, la dose peut être retardée (voir ci-dessus). Dans l’intérêt du patient, l'investigateur peut recommencer à la dose initialement attribuée de 720 mg de BI 836880, si ceci est cliniquement approprié.

 Retard de traitement :

Pendant le traitement d’association, en cas de suspension ou d’arrêt du traitement en raison d’EI, le BI 836880 et le BI 754091 seront suspendus ou arrêtés ensemble. Si le traitement doit être réinstauré après résolution (≤ Grade 1 ou valeurs initiales) de l’EI, le BI 836880 et le BI 754091 doivent être réinstaurés ensemble.

(15)

TRAITEMENTS CONCOMITANTS - RESTRICTIONS



Traitements concomitants autorisés / non autorisés:

- Le traitement anticancéreux antérieur doit avoir été interrompu avant la première administration du médicament à l'étude et le patient doit avoir guéri de toutes les toxicités réversibles cliniquement pertinentes (voir la section 3.3.3 Critères d'exclusion pour plus de détails).

- Aucun traitement anticancéreux concomitant n'est autorisé pendant toute la durée de l’étude.

La radiothérapie pour le traitement de symptômes locaux des lésions « non cibles » (non target lesions) peut être autorisée après accord du promoteur. La radiothérapie palliative ne sera autorisée pendant le premier cycle pour aucune lésion. La radiothérapie palliative n'est autorisée que pour les lésions non cibles, après discussion avec le chef de projet de Boehringer Ingelheim (BI), à condition que la raison de la radiothérapie ne reflète une progression de la maladie et n'interfère pas avec l'évaluation de la réponse. Les lésions qui ont été exposées à la radiothérapie ne sont plus évaluables et ne peuvent pas être incluses dans l'évaluation des lésions non cibles et dans l'évaluation globale. A l’exception d’une situation d'urgence, le chef de projet BI doit être contacté avant l'administration de radiothérapie palliative en phase d'expansion.

- Les médicaments immunosuppresseurs y compris, notamment, corticoïdes systémiques à des doses

supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou d’équivalent, méthotrexate, azathioprine et inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) sont interdits. L’utilisation de médicaments immunosuppresseurs pour la prise en charge des EI liés au(x) médicament(s) à l’étude ou chez les patients ayant une allergie au produit de contraste est acceptable, et ne nécessite pas obligatoirement d’arrêt immédiat du traitement. En outre,

l’utilisation de corticoïdes inhalés, topiques, intranasaux ou en injections locales (par exemple, injection intra- articulaire) est autorisée. Les utilisations temporaires de corticoïdes pour maladies concomitantes (par exemple, allergies alimentaires, hypersensibilité au produit de contraste de tomodensitométrie (TDM)) sont acceptables après discussion avec le moniteur médical. Pour les patients dans la cohorte D (Glioblastome), des doses plus élevées de corticoïdes peuvent être autorisées comme défini dans les critères d’éligibilité

spécifiques de la cohorte.

- Les vaccins vivants atténués sont interdits pendant l’étude jusqu’à 30 jours après la dernière administration du médicament à l’étude.

- Les préparations/remèdes de phytothérapie ne sont pas autorisées pendant l’étude sauf accord de

l’investigateur principal. Ces produits de phytothérapie incluent notamment : millepertuis, kava, éphédra (ma huang), gingko biloba, déhydroépiandrostérone (DHEA), yohimbe, palmier nain et ginseng. Si l’investigateur principal le demande, les patients devront arrêter l’utilisation de ces produits de phytothérapie 7 jours avant la première dose de traitement à l’étude.

- Les anticoagulants (selon les directives locales) avec anti-vitamine K et d'autres anticoagulants ne sont pas autorisés pendant la durée de l’étude; L’héparine de bas poids moléculaire n'est autorisée qu’en préventif et non curatif.

- Les chirurgies planifiées ne sont pas autorisées (voir la section 3.3.3 Critères d'exclusion pour plus de détails).

Les chirurgies non prévues doivent être reportées dans la mesure du possible à 4 semaines après l'arrêt du traitement. Pour les interventions urgentes, les patients doivent interrompre le traitement de l’étude et doivent faire l'objet d'un suivi intensif concernant la cicatrisation et les complications post-opératoires.



Restrictions sur l’alimentation et le style de vie :

pas de restriction particulière.



Restrictions relatives aux femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser les moyens de contraception décrits dans la lettre d’information au patient. En raison du stade avancé de la maladie dans les populations de patients de l’étude de phase I et du besoin médical élevé, les femmes en âge de procréer peuvent être incluses dans cette étude à condition d’accepter l’utilisation d’un moyen de contraception hautement efficace. Il s’agit de moyens de contraception selon les directives ICH M3 (R2), ayant un taux d’échec inférieur à 1 % par an pour une utilisation constante et correcte.

Les moyens de contraception hautement efficaces sont les suivants :

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, orale, intravaginale, transdermique

• Contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation: orale, injectable, implantable

• Dispositif intra-utérin

• Système de libération d'hormones intra-utérines

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• Occlusion tubaire bilatérale

• Partenaire vasectomisé ou à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'essai (femme en âge de procréer) et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale de la réussite de sa chirurgie.

• Abstinence sexuelle - définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période (indiquée ci-dessus) de risques associés aux traitements à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du style de vie habituel du patient.

Ces méthodes de contraception sont détaillées dans la lettre d’information au patient. Les femmes en âge de procréer doivent suivre ces méthodes pendant l’étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l’étude. Même si l’utilisation d’un contraceptif oral est considérée comme un moyen de contraception hautement efficace, les femmes en âge de procréer prenant un contraceptif oral devront utiliser une méthode mécanique (« barrière ») supplémentaire pendant toute la durée du traitement à l’étude et pendant 6 mois après la fin de la prise du traitement à l’étude.

(17)

CALENDRIER DES VISITES ET DES EXAMENS A REALISER (PARTIE 1)

Période d’étude Sélection Cycles de traitements EoT EoR FU/EoFU

Cycle 1, 2, 3, 4 5, 6 7 et suivant

Semaine 1 2 3 1 2 1

Visite 1 2 3 1 2 1

Jour -21 à -1 1 2 3

(+1j) (1,2)*

8

(-1/+2j) 15

(-1/+2j) 1 8

(-1 /+2j) 1 EoT (si

définie)

Dernière admin

+42j (+3j)

Toutes les 6 semaines

(+/-3j) jusqu’à PD

Consentement / appel IRT X

Démographie X

Antécédents médicaux X

Revue des critères

inclusion/exclusion X

Taille X

Poids X X X X X

ECOG X X X X X

Température corporelle X X X (1,2)* X X X

Pression sanguine, pouls ¹ X X X X X X X X X X X

ECG ² X X X (1,2)* X X X

Echocardiographie ³ X Si cliniquement indiqué X

Examens de laboratoire ⁴ X X X X X X X X X

Test de grossesse sérique X X X X X

Traitements concomitants X X X X X X X X X X X

Examen physique ⁵ X X X X X X X X X X X

Evènements indésirables ⁶ X X X X X X X X X X X X

Eligibilité au traitement/appel IRT ⁷ X X X

Administration du

BI 836880/ BI 754091 X X X

Evaluation de la réponse

(clinique/imagerie) ⁸ X X X (EoC 8,

10…)* X X X

Pharmacocinétique ⁹ X X (1,4)* X (1,4)* X (1,4)* X X (7-12)* X X X (FU1)*

ADA ¹⁰ X X X (7-12)* X X X (FU1)*

Biomarqueurs (VEGF-A et Ang2

libre/total) ¹¹ X X (1)* X (1)* X (1)*

X X (7-12)* X X X (FU1)*

Echantillons de sang pour PBMC

(MDSD…) analyse du flux X (1,2,) X (1) X (1) X