Infections pulmonaires dues aux mycobactéries non tuberculeuses

C. Chuard V. Erard

introduction

Les mycobactéries sont des germes aérobes, non motiles, pos- sédant une paroi cellulaire épaisse et hydrophobe qui leur donne la propriété d’être résistants à la décoloration par l’acide et l’alcool (bacilles acido-alcoolo-résistants). Ces microorga- nismes sont répartis en trois groupes : le complexe Mycobacterium tuberculosis (essentiellement Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium bovis), Mycobacterium leprae et les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) ou atypiques. Il existe plus de 120 espèces de MNT,¹ mais seules quelques-unes sont impliquées dans des infec- tions pulmonaires (tableau 1). La présence de ces bactéries dans les prélève- ments cliniques peut faire suite à une contamination (par exemple : bronchoscope mal nettoyé), peut refléter un portage asymptomatique ou peut correspondre à une situation pathologique. Les personnes immunocompétentes, avec ou sans maladie pulmonaire sous-jacente, et les patients immunodéficients sont concer- nés. Les diagnostics d’infection par MNT sont en augmentation grâce à une amé- lioration des méthodes d’investigation (imagerie par CT-scan en haute résolution, microbiologie moléculaire) et probablement suite à une progression de l’inci- dence de la maladie.^2,3 Les standards diagnostiques sont complexes et ont été précisés par l’American thoracic society⁴ et par la British thoracic society.⁵

L’intérêt pour le sujet est attesté par la publication de plusieurs revues au cours des cinq dernières années.^1,4,6-10

En plus des pathologies pulmonaires, les MNT sont responsables d’infections de la peau et des tissus mous, de lymphadénites et, chez les patients sévère- ment immunodéficients, de maladie disséminée.

épidémiologie

Les MNT sont des bactéries environnementales ubiquitaires présentes dans l’eau et le sol. Elles sont intrinsèquement résistantes au chlore et aux autres bio- cides. De nombreuses espèces peuvent survivre à des températures supérieures à 50° C. Elles parviennent dans les poumons suite à une aérosolisation. La trans- Nontuberculous mycobacterial lung

infections

Diagnosis of nontuberculous mycobacterial infection, which most often cause pulmonary disease, are increasing. Only a few of the nume- rous mycobacteria species are clearly patho- genic. Patients, either immunocompetent or immunocompromised, with or without under- lying disease, are contaminated from the envi- ronment. Diagnosis, according to standardi zed criteria, is based on clinical picture, radiologi- cal exams and positive microbiological sam- ples, usually on more than one occasion (slow growing culture and PCR). There are several typical presentations, such as tuberculosis- like disease and lung nodules associated with bronchiectasis. Treatment combines several antimicrobials, is long (occasionally more than one year) and is not always successful.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1982-7

Les diagnostics d’infection par mycobactéries non tubercu- leuses, qui concernent le plus souvent le poumon, sont en aug- mentation. Seules quelques-unes des nombreuses espèces connues ont un pouvoir pathogène significatif. La contamina- tion des patients, immunocompétents ou immunodéprimés, avec ou sans pathologie pulmonaire sous-jacente, se fait à partir de l’environnement. Le diagnostic, qui repose sur des critères stan- dardisés, est basé sur les manifestations cliniques, la radiologie et des examens microbiologiques positifs, de préférence à plus d’une reprise (cultures de croissance lente et polymerase chain reaction). Il existe plusieurs tableaux caractéristiques, qui res- semblent notamment à la tuberculose ou combinent nodules et bronchiectasies. Le traitement associe plusieurs antibioti- ques, est très long (parfois plus d’une année) et n’est pas tou- jours couronné de succès.

Infections pulmonaires dues

aux mycobactéries non tuberculeuses

revue

Drs Christian Chuard et Véronique Erard

Clinique de médecine et Unité de prévention et contrôle de l’infection Hôpital fribourgeois

1708 Fribourg chuardc@h-fr.ch erardv@h-fr.ch

Revue Médicale Suisse

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1983

mission interhumaine des MNT ou la transmission entre les animaux et les humains n’a jamais été démontrée. Les tests cutanés de sensibilisation et les études sérologiques montrent que les infections à MNT sont communes, mais elles n’ont que rarement une expression clinique.

Parce que les maladies dues aux MNT ne doivent pas être déclarées aux autorités de santé publique, l’essentiel des connaissances épidémiologiques repose sur des extra- polations à partie de séries de cas et de bases de données de laboratoire. Elles varient selon les régions où les études ont été faites. Aux Etats-Unis, en 1999, une sensibilisation à Mycobacterium intracellulare a été constatée chez 16,6% des sujets dans une étude de population.¹¹ Les isolats les plus fréquents dans ce pays sont le complexe Mycobacterium avium-intracellulare (MAC), suivi des mycobactéries à crois- sance rapide et de Mycobacterium kansasii. Dans la plupart des pays industrialisés, l’incidence des maladies pulmonaires à MNT varie entre 1 et 1,8 cas pour 100 000 personnes.⁴ En France, chez les personnes VIH-négatives, l’incidence de MNT a été récemment estimée à 0,73 cas pour 100 000 habi- tants, avec aux trois premières places MAC, Mycobacterium xenopi et M. kansasii.¹²

microbiologie

La classification traditionnelle des MNT repose sur leur production de pigments et leur vitesse de croissance. On dis- tingue ainsi les mycobactéries à croissance lente (groupes I- III selon Runyon) et les mycobactéries à croissance rapide (groupe IV) (tableau 1). Pour les MNT à croissance lente, comme pour M. tuberculosis, la culture en milieu liquide per- met généralement une détection en une à trois semaines, alors que la culture en milieu solide, qui permet l’étude de la morphologie, la distinction d’espèces multiples et la se- mi-quantification, est positive après trois à huit semaines.

Les MNT à croissance rapide sont détectables en quelques jours. La caractérisation de l’espèce et l’obtention d’un anti- biogramme demandent plusieurs semaines supplémen- taires de culture.

L’utilisation des techniques moléculaires a révolutionné l’approche diagnostique des mycobactéries. La polymerase chain reaction peut se faire directement sur les prélève- ments cliniques, permettant de distinguer M. tuberculosis des mycobactéries atypiques. Cet examen n’a toutefois une sen- sibilité intéressante que lorsque l’examen direct est positif.

La culture reste le gold standard. Le séquençage de l’ADN bactérien pour l’identification de l’espèce peut être obtenu rapidement après la croissance des germes en culture et a remplacé les techniques d’identification phénotypiques.

La chromatographie en couche fine et celle à haute per- formance en phase liquide ont été longtemps utilisées par les laboratoires de référence mais ont perdu en impor- tance depuis le perfectionnement des techniques molé- culaires.

pathogenèse

La compréhension de la pathogenèse des infections à MNT est incomplète car leurs facteurs de virulence sont mal caractérisés. On ne sait pas pourquoi, chez des patients apparemment immunocompétents, certains ont une mala- die progressive et on ignore pour l’essentiel ce qui déter- mine la présentation clinique.

Plusieurs pathologies pulmonaires sont associées aux infections à MNT : pneumoconioses, silicose, tuberculose, protéinose alvéolaire et mucoviscidose.¹³ Les études de prévalence chez les patients atteints de mucoviscidose ont montré que 4 à 20% d’entre eux étaient touchés.⁷ Les infec- tions à MNT sont plus fréquentes chez les personnes souf- frant de bronchiectasies, mais elles peuvent elles-mêmes être à l’origine de dilatations bronchiques.

Chez les patients VIH-positifs, les infections à MAC sont fréquentes lorsque le compte de lymphocytes CD4 des- cend au-dessous de 50/µl, mais il s’agit d’infections dissémi- nées dans lesquelles l’atteinte pulmonaire est inhabituelle.

Les personnes qui ont une immunodépression moindre font plus volontiers des infections à M. kansasii de présentation classique. Lors de la remontée des lymphocytes CD4 sous traitement antiviral, il faut savoir détecter un syndrome de reconstitution immunitaire.

Les transplantés d’organes sont des sujets à risque. La prévalence d’infection chez les transplantés du cœur et des poumons s’élève à 9%.¹⁴

présentation clinique

Chez les patients immunocompétents, on décrit trois formes prototypes d’infection à MNT : la forme fibrocavitaire, la forme nodulaire bronchiectasique et la pneumonie d’hyper- sensibilité (tableau 2). On a également décrit des nodules pulmonaires isolés. Ces formes classiques ont été définies sur la base de l’observation des infections causées par MAC, mais les autres espèces peuvent s’intégrer dans ce schéma avec une fréquence qui reflète leur prévalence et leur virulence.

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géographique Croissance lente

Complexe +++ Ubiquitaire

M. avium-intracellulare

M. kansasii +++ Etats-Unis, Europe,

Afrique du Sud

M. malmoense ++ Europe du Nord,

Grande-Bretagne

M. xenopi ++ Europe, Amérique du

Nord (surtout Canada)

M. szulgai + Ubiquitaire

M. scrofulaceum + Ubiquitaire

Croissance rapide

M. abcessus +++ Ubiquitaire

M. fortuitum + Ubiquitaire

M. chelonae + Ubiquitaire

Tableau 1. Mycobactéries non tuberculeuses impli- quées dans les infections pulmonaires

trent un processus alvéolo-interstitiel avec infiltrats en verre dépoli diffus ou multifocaux et nodules centrolobulaires, dont l’intensité peut varier rapidement en fonction de l’exposi- tion.^1,6,10 Très rarement, cette pathologie peut survenir après une simple exposition à l’eau d’une douche.¹⁶

Chez les patients immunosupprimés, on rencontre un large spectre d’espèces et de présentations cliniques et radiologiques. Comme mentionné précédemment, les pa- tients infectés par le VIH font rarement des infections pul- monaires.

diagnostic

Le pouvoir pathogène des MNT est très variable. Alors que certaines espèces, comme M. kansasii, sont générale- ment associées à une infection assez agressive, d’autres sont à l’origine de pathologies indolentes, voire ne sont le plus souvent responsables que d’une colonisation des voies aériennes. Le simple fait de détecter une MNT ne suffit pas pour poser un diagnostic d’infection et décider d’une thé- rapie. Les examens radiologiques donnent des arguments précieux, souvent très évocateurs, mais manquant de spéci- ficité. Afin de standardiser et de faciliter la prise en charge des patients suspectés de souffrir d’une infection à MNT, l’American thoracic society, en collaboration avec l’Infec- tious diseases society of America, a développé des critères diagnostiques (tableau 3).⁴

L’évaluation des patients devrait inclure les éléments sui- vants : la caractérisation des symptômes pulmonaires ; une radiographie standard du thorax ou, en l’absence de cavita- tion, un CT-scan en haute résolution ; au moins trois sputa pour culture ; l’exclusion d’autres maladies pulmonaires comme la tuberculose et les néoplasies. Un lavage broncho- alvéolaire ou une biopsie pulmonaire ne sont pas requis et ne sont le plus souvent pas nécessaires.

Chez un patient symptomatique, le bilan radiologique doit montrer des opacités nodulaires ou cavitaires ou des bronchiectasies multifocales accompagnées de petits no- dules multiples. Il faut de plus : deux cultures d’expectora- tion positives ou un lavage broncho-alvéolaire positif ou une biopsie montrant une image histopathologique évocatrice (granulomes ou BAAR) associée à un examen microbiolo- gique positif.

Un diagnostic d’infection à MNT, posé grâce aux critères cliniques, radiologiques et microbiologiques de l’American Les maladies à MNT se présentent avec des symptômes

pulmonaires non spécifiques, tels que la toux et la dyspnée, plus rarement des douleurs thoraciques et une hémopty- sie. Les symptômes généraux comme la fièvre, les suda- tions, l’asthénie et la perte de poids surviennent lorsque la pathologie est avancée et sont moins fréquents que dans la tuberculose.

La forme fibrocavitaire ressemble à la tuberculose, touchant le plus souvent les lobes supérieurs. On la trouve chez des hommes âgés, fumeurs, souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive ou de pneumoconiose. Les caver- nes ont des parois épaisses et ne montrent pas de niveau hydro-aérique. L’épanchement pleural et l’agrandissement des ganglions lymphatiques sont plus rares que dans la tuber culose. C’est le MAC et M. kansasii qu’on trouve le plus souvent à l’origine de cette présentation clinique, mais M. malmoense, M. xenopi et beaucoup plus rarement les myco- bactéries à croissance rapide y sont également associées.^1,6,10 La forme nodulaire bronchiectasique, manifestation la plus fré- quente, touche préférentiellement des femmes âgées, non fumeuses, sans pathologie pulmonaire préexistante. On pense que le lobe moyen et la lingula accumulent des sé- crétions colonisées par MAC ou par des mycobactéries à croissance rapide chez des patientes qui inhibent leur ré- flexe de toux. Cette présentation particulière a été appe- lée syndrome de Lady Windermere (d’après une pièce d’Oscar Wilde dont le personnage principal est une femme de l’ère victorienne, époque à laquelle la bienséance interdisait aux femmes de cracher).¹⁵ Le symptôme cardinal de la forme nodulaire bronchiectasique est une toux indolente persis- tante. Les symptômes généraux sont tardifs et peuvent être constatés à un stade où les dégâts pulmonaires sont déjà majeurs. Le CT-scan montre des nodules d’un diamètre infé- rieur à 5 mm avec ou plus rarement sans bronchiectasies, réalisant un aspect d’arbre en bourgeons (tree-in-bud). M. ab- cessus, la seule mycobactérie à croissance rapide communé- ment associée aux pathologies pulmonaires, est surtout iso- lée dans ce tableau clinique.^1,6,10

La pneumonie d’hypersensibilité se rencontre chez des pa- tients sans pathologie pulmonaire sous-jacente qui ont été exposés de manière répétée à des concentrations élevées de MNT aérosolisées à partir d’eau contaminée, par exemple dans des bains à remous (hot tube lung). Les symptômes as- socient toux, dyspnée et fièvre transitoire et réapparaissent en cas de réexposition. Les examens radiologiques mon-

Présentation caractéristique Patient-type Radiologie

Forme fibrocavitaire Homme âgé, fumeur, avec maladie • Cavernes à parois épaisses, sans niveau pulmonaire sous-jacente hydro-aérique

• Ressemble à la tuberculose

Forme nodulaire bronchiectasique Femme âgée, non fumeuse, Nodules inférieurs à 5 mm, avec ou sans sans pathologie pulmonaire préexistante bronchiectasies

Pneumonie d’hypersensibilité Exposition à des aérosols contaminés • Infiltrats en verre dépoli diffus ou multifocaux

(hot tube lung) et nodules centrolobulaires

• Variation en fonction de l’exposition

Nodule pulmonaire isolé – Nodule solitaire

Tableau 2. Présentations cliniques classiques des infections pulmonaires dues aux mycobactéries non tuberculeuses

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thoracic society, ne pose pas d’emblée l’indication à un traitement antibiotique. Parce que les situations ne sont pas toujours claires et que la plupart des infections à MNT n’évoluent que lentement, il peut s’avérer judicieux de s’accorder une période d’évaluation prolongée, avec répé- tition de l’imagerie, avant de prendre une décision, surtout chez les patients âgés, peu symptomatiques et dans les cas où l’antibiothérapie risque d’être mal supportée ou est connue pour donner des résultats aléatoires. Un avis spé- cialisé (infectiologue, pneumologue) est nécessaire.

Les tests cutanés de sensibilisation par les MNT (l’équi- valent du test de Mantoux) sont peu spécifiques et ne sont pas disponibles en routine. Il n’existe pas de tests sanguins comme ceux qui ont été développés récemment pour la tu- berculose (tests de production d’interféron gamma).

traitement

Le traitement des infections à MNT est complexe (asso- ciation de plusieurs antibiotiques dont le choix n’est pas toujours clairement guidé par l’évidence), long (jusqu’à douze mois après négativation des cultures), souvent mal supporté et cher. Le traitement du MAC dépend de la pré- sentation clinique et associe un macrolide (clarithromycine ou azithromycine), l’éthambutol, la rifampicine et parfois un aminoglycoside en administration quotidienne ou pluri-heb- domadaire ; les échecs ne sont pas rares. M. kansasii répond bien à une thérapie d’isoniazide, de rifampicine et d’étham- butol. Le traitement de Mycobacterium abcessus associe géné- ralement un macrolide, l’amikacine et l’imipénem (ou la cé- foxitine), une chirurgie additionnelle étant souvent néces- saire. Mycobacterium chelonae et M. fortuitum sont traitées selon

antibiogramme. L’isoniazide, la rifampicine, l’éthambutol associés ou non à un macrolide ou à une quinolone sont proposés pour M. malmoense. Le traitement de M. xenopi est controversé et peut associer l’isoniazide, la rifampicine, l’éthambutol et un macrolide, avec adjonction possible de streptomycine durant les premiers mois de traitement (tableau 4).^4,6,8,10

Complexe Macrolide (clarithromycine ou M. avium-intracellulare azithromycine) + rifampicine +

éthambutol

Adjonction optionnelle d’un amino- glycoside pour maladie extensive ou cavitaire

M. kansasii Isoniazide + rifampicine + étham- butol

M. malmoense Isoniazide + rifampicine + étham- butol

Adjonction optionnelle d’un macro- lide et/ou d’une quinolone

M. xenopi Régime mal défini pouvant combiner isoniazide, rifampicine, éthambutol, macrolide et streptomycine M. abcessus Macrolide + amikacine + imipénem

(ou céfoxitine)

Tableau 4. Traitement antibiotique des infections pulmonaires dues aux mycobactéries non tuber- culeuses

Critères cliniques et radiologiques (tous les critères requis) 1. Symptômes pulmonaires

2. Opacités nodulaires ou cavitaires sur la radiographie du tho- rax standard ou bronchiectasies multifocales avec petits nodules sur le CT-scan thoracique en haute résolution 3. Exclusion appropriée d’un autre diagnostic

Critères microbiologiques (un critère requis) 1. Culture positive d’au moins deux sputa

2. Culture positive d’au moins une aspiration bronchique ou un lavage broncho-alvéolaire

3. Biopsie transbronchique ou transthoracique montrant une inflammation granulomateuse ou des bacilles acido-alcoolo- résistants et culture du tissu positive

ou

Biopsie transbronchique ou transthoracique montrant une inflammation granulomateuse ou des bacilles acido-alcoolo- résistants et culture positive d’au moins un sputum ou une aspiration bronchique ou un lavage broncho-alvéolaire

Tableau 3. Critères diagnostiques des infections pulmonaires dues aux mycobactéries non tuber- culeuses selon l’American thoracic society et l’Infectious diseases society of America

La corrélation entre le résultat de l’antibiogramme et celui du traitement n’est pas toujours satisfaisante. Pour le MAC, c’est le résultat de l’étude à la sensibilité de la cla- rithromycine qui est le plus important. Pour M. kansasii, on s’intéresse surtout à la rifampicine.

Certaines atteintes focales peuvent bénéficier d’une ap- proche chirurgicale associée au traitement médical, spécia- lement si les mycobactéries impliquées sont connues pour leur réponse peu satisfaisante aux antibiotiques.

La pneumonie d’hypersensibilité répond à l’éviction du facteur déclenchant et aux corticostéroïdes. L’utilité d’un traitement antibiotique est douteuse.

L’avis d’un expert est requis pour le choix des antibio- tiques chez les patients infectés par des MNT rares, lorsqu’il y a une résistance in vitro, une mauvaise réponse thérapeu- tique ou une indication potentielle à un geste opératoire.

conclusion

Les infections à MNT sont des pathologies peu fré- quentes mais non exceptionnelles que le médecin de premier recours doit inclure dans son diagnostic diffé- rentiel devant certains tableaux cliniques ou radiolo- giques caractéristiques. Il demandera alors des examens microbiologiques à la recherche de mycobactéries, suivis ou accompagnés d’un avis spécialisé par un pneumolo- gue ou un infectiologue. Il pourra être impliqué dans la supervision d’une antibiothérapie le plus souvent com- plexe et longue.

Implications pratiques

Les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) sont des germes de l’environnement qui sont occasionnellement à l’origine d’in- fections pulmonaires le plus souvent chroniques chez des pa- tients prédisposés (maladie pulmonaire sous-jacente, immuno- dépression) ou non

Comme Mycobacterium tuberculosis, la plupart croissent très lentement et peuvent être mises en évidence ou caractéri- sées en utilisant des techniques de biologie moléculaire Le complexe M. avium-intracellulare (MAC), Mycobacterium kan- sasii et les mycobactéries à croissance rapide (surtout Myco- bacterium abcessus) sont les MNT pathogènes les plus souvent isolées

Les tableaux cliniques classiques chez les patients immuno- compétents sont la forme fibrocavitaire, la forme nodulaire bron- chiectasique et la pneumonie d’hypersensibilité

Le diagnostic d’infection à MNT est généralement posé en utilisant les critères de l’American thoracic society

Le traitement est souvent difficile, long et repose sur des as- sociations d’antibiotiques. L’indication au traitement dépend de plusieurs considérations et l’antibiothérapie n’est pas sys- tématiquement couronnée de succès

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