Les anticonvulsivants en néonatologie
E SALIBA
INSERM U1253
Université François Rabelais Tours
Lyon Janvier 2019
GA (W) N° of births N° of cases Risk /1000 Live births
RR 95% CI
≤ 28 931 19 20.4 13.9 8.7,22.3
29-32 1358 10 7.4 5.1 2.7,9.6
33-36 7806 20 2.6 1.8 1.1,2.8
37-41 102 131 147 1.4 1 Ref
≥42 3078 8 2.6 1.8 0.9,3.7
Incidence des CNN en fonction de l’AG
Saliba et al Am J Epidemiol 1999
Fréquentes: 2,6/1000 naissances
Saliba et al Am J Epidemiol 1999
Distribution of seizures by day of life
Convulsions néonatales et patholgies sous- jacentes
délais de survenue:
36%: 24h 64%: 48h 83% : 1ère semaine
Ronen GM Journal Ped 1999
Questions
• Susceptibilité du cerveau immature aux convulsions ?
• Effets délétères des convulsions sur le cerveau immature?
• Quand traiter et quels AED utiliser?
• AED efficacité?
• Effets délétères des AED sur le cerveau?
• Quand arrêter les AED?
• a-Expressions élevés des NMDA r AMPA r
• b-Composition particulière des R
favorisent l’excitation
• c-Effets excitateurs des récepteurs inhibiteurs GABA
Susceptibilité accrue du cerveau immature
aux convulsions
b-Récepteurs au NMDA et développement
• Prédominance des sous unités: excitabilité
– NR2B potentiel
excitateur prolongé vs.
NR2A neurones matures – NR2C; NR2D; et NR3A:
réduisent la sensibilité des NMDARs au Mg++:
flux Ca++: seuil convulsivant
c-Récepteurs GABA et développement
Dépolarisation: excitation Hyperpolarisation: inhibiton
Hyperpolarisation: inhibiton
Phenobarbital Diazepam Phenobarbital Diazepam
Cl-
Mature Brain Immature brain
Dépolarisation: excitation
GABAR
Inversion du courant Cl-
Cerveau mature Cerveau immature
Cl-
Modèles animaux: convulsions aggravent les lésions cérébrales sous jacentes
• Increased hippocampal neuronal injury when seizures are superimposed on moderate
hypoxic ischemic brain injury.
Rat model of dual pathology:
delayed growth of the abnormal hemisphere (P22)
Thibeault-Eybalin MP et al; Pediatric Neurology 2009
Humain: effets des convulsions sur le cerveau
• Causes sous jacentes
• effets des délétères des convulsions
– Convulsions et EHI aggravation du
pronostic
– Retard
neurodéveloppement RR: 5.3
– Epilepsies RR: 18
– Holden KR et al Pediatrics 1982
– Glass HC et al; J Pediatr 2009
Convulsions interfèrent avec la plasticité cérébrale
• plasticité synaptique
hippocampe: déficits cognitifs
Coincidence detector NMDA r
Rakhade SN et al J Neurosci 2008 Cornejo BJ et al Ann Neurol 2007
Convulsions électriques et lésions cérébrales
HIE
Groupe A: EEG and/or clinical seizures treated Groupe B: clinical seizures treated
N=19 N= 14
Duration of seizures Brain lesions
Van Rooig LGM et al Pediatrics 2010
Quand traiter une crise convulsive?
• Les crises convulsives cliniques si elles durent plus de 3 minutes consécutives. Les crises cliniques
brèves mais répétées (2 ou plus par heure) (experts)
• Les crises convulsives électriques si elles durent plus de 3 minutes consécutives ou si elles sont brèves (minimum 30 secondes) mais
répétées plusieurs fois par heure (experts)
• EME: > 5 minutes; 1 épisode 50% tracé EEG 60 minutes
AED conventionnels arrêtent-ils les convulsions?
•
PB agoniste GABA; Phénytoïne bloque le canal Na
+•
55% : PB / Ph/
•
PB+Phénytoïne: arrêt des convulsion dans 62 % des cas
Painter MR, et al; New Engl J Med 1999
PB: Découplage électrico clinique
• GABA; inhibiteurs thalamus mais excitateurs néocortex. Cette différence persiste pendant les convulsions
• PB est plus efficace en diminuant l’activité épileptiforme thalamus que néocortex
• PB faible activité néocortex
• PB: découplage entre les crise électriques et cliniques qui dépendent des transmissions sous corticales
Pb: dissociation électrico-clinique
néocortex
thalamus PB
PB +Bumetanide
Pas d’effets synergé9ques Thalamus Effets Bumetanide EEG+++
Décharges cliniques Décharges électriques
Récepteurs GABA et développement
Dépolarisation: excitation Hyperpolarisation: inhibiton
[Cl-] plus faible thalamus vs. Cortex
Glukys J et al Neuron 2009
Pediatric Neurology 2012
Hannah C. Glass J Pediatr 2016
Glutamate
SV2A
AMPA
Na+
GABA
Neurone post synaptique Pré synapse
Cl-
Cl-
Dépolarisation
Neuronale: excitation
hyperpolarisation Neuronale: inhibition
GlurR1>GluR2
Phénobarbital Benzodiazépines Topiramate
Phénytoïne lidocaine
Bumetanide
glutamate
Na+
Dépolarisation
Neuronale: excitation
Levetiracetam
néocortex
thalamus PB PB +Bumetanide
Pas d’effets synergétiques Thalamus Effets Bumetanide EEG+++
AED Efficacité
PB 43-63%
Phénytoïne 45%
Levetiracetam 32%
Midazolam 0-100%
Lidocaine 20-91%
Topiramate ?
Bumétanide ?
Efficacité des AED
Efficacités des AED
• >50% convulsions EEG réfractaires aux AED de 1ère ligne
• Pas de différence entre les 3 AED les plus utilisés phénobarbital, levetiracetam,
fosphénytoïne.
• Ces 3 AED sont partiellement efficaces en cas de crises réfractaires
– Hannah C. Glass, J Pediatr 2016 – Boylan GB, Neurology 2004 – Painter MJ, N Engl J Med 1999
Anticonvulsant Drugs Suppress Postnatal Neurogenesis
Vanya G. Stefovska, et al Ann Neurol 2008
Conventional AEDs and neuronal apoptosis
Association PB:20 mg/kg; DPH:
20 mg/kg; diazepam 5 mg/kg
Effects of AED exposure on the developing brain: apoptosis
Bittigau P et al Ann. N.Y Acad Sci 2003
topiramate P8 rats
vehicle apoptotic cell death
apoptotic neurodegeneration, as seen in the brains of 8-day-old rats following administration of diazepam 24 h earlier Ikonomidou C; Epilepsy Research (2010)
AED Exposure
Long term Cognitive deficits
Levetiracetam even in high doses (up to 1,500 mg/kg) did not have PCD action
• Données limitées:
– 2ème 3ème ligne.
– Efficacité ≈ PB≈32%
• Peu d’effets secondaires
• animal (apoptoses) résultats contradictoires
• Pharmaco. non altérée par HT
• Pharmaco très peu étudiée: posologie????
Phénobarbital IV 20 mg/kg
Phénobarbital IV 10-20 mg/kg
Fosphénytoïne IV 20mg/kg
Levetiracetam IV 20-40 mg/kg
Clonazépam:
IV 100 μg/kg
Barbitémie efficace 40-50 mg/l 1-2 h post charge
Entretien: 3-5 mg/kg Convulsion clinique > 3 minutes Convulsions EEG ≥ 30-120 sec/h
Fosphénytoïne: + 5 mg/kg IV 10 mg/l - 1-2 h post charge Entretien 6-8 mg/kg/j q8H
Levetiracetam
Entretien: 40-60 mg/KG (q 8-12 h)
Levetiracetam IV 20 mg/kg
Midazolam EME 0.15 mg/kg IV 1 μg /min perf Poursuite cEEg 24h après fin des crises
Stabilisation IRM
vitaminothérapie
• crise réfractaires aux AE
• suspicion d’une maladie métabolique congénitale
• Rares: 600 cas: 2/3 vitaminothérapie aucun cas de déficits (Shellhaas RA, Neurology 2017)
• un test thérapeutique avec de la vitamine B6 (Bécilan® 50-100 mg/IVL puis PO), de l’acide folinique (Lederfolione© 10 mg/24 heures per
os) et de la biotine (Biotine® 10-50 mg /24 heures per os) doit être réalisé
Variables influençant la poursuite des AED à la sortie de l’hôpital
Après ajustement: équipe dépendante, étiologies des convulsions
Shellhaas RA J Pediatr 2017
Quand arrêter les AED?
• Récidives
– 25% épilepsies: réfractaires aux AED période néonatale (West..)
– HIE+HT: épilepsies rares; anomalies sévères du tracé de fond EEG
• Toxicité des AED
Récidives des convulsions
4-48 mois; 3/4 AED
Quand arrêter les AED?
• En cas d’examen neurologique normal et/ou
d’un EEG normal, les AE peuvent être arrêtés après une période de 72 heures sans convulsions
• En cas d’anomalies neurologiques modérées
(cliniques, EEG) les AE peuvent être arrêtées à la fin de l’hospitalisation
• En cas d’anomalies neurologiques sévères (encéphalopathie sévère, accident vasculaire ischémique étendu..) le traitement AE sera maintenu pour une période plus prolongée à discuter au cas par cas
Messages à prendre
• Susceptibilité accrue, particularités du
cerveau immature
• Convulsions souvent réfractaires aux AED conventionnels
• Traiter les crises
cliniques et électriques
• Toxicité des AED
• Nouvelles molécules:
levetiracetam,
briveracteam études phase II
• Etudes randomisées
• Utiliser de préférence 1 seul AED au maximum de sa posologe
• AED de mécanisme différent
Arrêt précoce des AED