• Aucun résultat trouvé

Les anticonvulsivants en néonatologie. E SALIBA INSERM U1253 Université François Rabelais Tours

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Partager "Les anticonvulsivants en néonatologie. E SALIBA INSERM U1253 Université François Rabelais Tours"

Copied!
39
0
0

Texte intégral

(1)

Les anticonvulsivants en néonatologie

E SALIBA

INSERM U1253

Université François Rabelais Tours

Lyon Janvier 2019

(2)

GA (W) N° of births N° of cases Risk /1000 Live births

RR 95% CI

≤ 28 931 19 20.4 13.9 8.7,22.3

29-32 1358 10 7.4 5.1 2.7,9.6

33-36 7806 20 2.6 1.8 1.1,2.8

37-41 102 131 147 1.4 1 Ref

≥42 3078 8 2.6 1.8 0.9,3.7

Incidence des CNN en fonction de l’AG

Saliba et al Am J Epidemiol 1999

Fréquentes: 2,6/1000 naissances

(3)

Saliba et al Am J Epidemiol 1999

Distribution of seizures by day of life

(4)

Convulsions néonatales et patholgies sous- jacentes

délais de survenue:

36%: 24h 64%: 48h 83% : 1ère semaine

Ronen GM Journal Ped 1999

(5)
(6)

Questions

• Susceptibilité du cerveau immature aux convulsions ?

• Effets délétères des convulsions sur le cerveau immature?

• Quand traiter et quels AED utiliser?

• AED efficacité?

• Effets délétères des AED sur le cerveau?

• Quand arrêter les AED?

(7)

a-Expressions élevés des NMDA r AMPA r

b-Composition particulière des R

favorisent l’excitation

c-Effets excitateurs des récepteurs inhibiteurs GABA

Susceptibilité accrue du cerveau immature

aux convulsions

(8)

b-Récepteurs au NMDA et développement

Prédominance des sous unités: excitabilité

NR2B potentiel

excitateur prolongé vs.

NR2A neurones matures NR2C; NR2D; et NR3A:

réduisent la sensibilité des NMDARs au Mg++:

 flux Ca++: seuil convulsivant

(9)

c-Récepteurs GABA et développement

Dépolarisation: excitation Hyperpolarisation: inhibiton

(10)

Hyperpolarisation: inhibiton

Phenobarbital Diazepam Phenobarbital Diazepam

Cl-

Mature Brain Immature brain

Dépolarisation: excitation

GABAR

Inversion du courant Cl-

Cerveau mature Cerveau immature

Cl-

(11)

Modèles animaux: convulsions aggravent les lésions cérébrales sous jacentes

• Increased hippocampal neuronal injury when seizures are superimposed on moderate

hypoxic ischemic brain injury.

Rat model of dual pathology:

delayed growth of the abnormal hemisphere (P22)

Thibeault-Eybalin MP et al; Pediatric Neurology 2009

(12)

Humain: effets des convulsions sur le cerveau

• Causes sous jacentes

• effets des délétères des convulsions

Convulsions et EHI aggravation du

pronostic

Retard

neurodéveloppement RR: 5.3

Epilepsies RR: 18

Holden KR et al Pediatrics 1982

Glass HC et al; J Pediatr 2009

(13)

Convulsions interfèrent avec la plasticité cérébrale

plasticité synaptique

hippocampe: déficits cognitifs

Coincidence detector NMDA r

Rakhade SN et al J Neurosci 2008 Cornejo BJ et al Ann Neurol 2007

(14)

Convulsions électriques et lésions cérébrales

HIE

Groupe A: EEG and/or clinical seizures treated Groupe B: clinical seizures treated

N=19 N= 14

 Duration of seizures  Brain lesions

Van Rooig LGM et al Pediatrics 2010

(15)

Quand traiter une crise convulsive?

Les crises convulsives cliniques si elles durent plus de 3 minutes consécutives. Les crises cliniques

brèves mais répétées (2 ou plus par heure) (experts)

Les crises convulsives électriques si elles durent plus de 3 minutes consécutives ou si elles sont brèves (minimum 30 secondes) mais

répétées plusieurs fois par heure (experts)

EME: > 5 minutes; 1 épisode 50% tracé EEG 60 minutes

(16)

AED conventionnels arrêtent-ils les convulsions?

PB agoniste GABA; Phénytoïne bloque le canal Na

+

55% : PB / Ph/

PB+Phénytoïne: arrêt des convulsion dans 62 % des cas

Painter MR, et al; New Engl J Med 1999

(17)

PB: Découplage électrico clinique

• GABA; inhibiteurs thalamus mais excitateurs néocortex. Cette différence persiste pendant les convulsions

• PB est plus efficace en diminuant l’activité épileptiforme thalamus que néocortex

• PB faible activité néocortex

• PB: découplage entre les crise électriques et cliniques qui dépendent des transmissions sous corticales

(18)

Pb: dissociation électrico-clinique

néocortex

thalamus PB

PB +Bumetanide

Pas d’effets synergé9ques Thalamus Effets Bumetanide EEG+++

Décharges cliniques Décharges électriques

(19)

Récepteurs GABA et développement

Dépolarisation: excitation Hyperpolarisation: inhibiton

(20)

[Cl-] plus faible thalamus vs. Cortex

Glukys J et al Neuron 2009

(21)

Pediatric Neurology 2012

(22)

Hannah C. Glass J Pediatr 2016

(23)

Glutamate

SV2A

AMPA

Na+

GABA

Neurone post synaptique Pré synapse

Cl-

Cl-

Dépolarisation

Neuronale: excitation

hyperpolarisation Neuronale: inhibition

GlurR1>GluR2

Phénobarbital Benzodiazépines Topiramate

Phénytoïne lidocaine

Bumetanide

glutamate

Na+

Dépolarisation

Neuronale: excitation

Levetiracetam

(24)

néocortex

thalamus PB PB +Bumetanide

Pas d’effets synergétiques Thalamus Effets Bumetanide EEG+++

(25)

AED Efficacité

PB 43-63%

Phénytoïne 45%

Levetiracetam 32%

Midazolam 0-100%

Lidocaine 20-91%

Topiramate ?

Bumétanide ?

Efficacité des AED

(26)

Efficacités des AED

• >50% convulsions EEG réfractaires aux AED de 1ère ligne

• Pas de différence entre les 3 AED les plus utilisés phénobarbital, levetiracetam,

fosphénytoïne.

• Ces 3 AED sont partiellement efficaces en cas de crises réfractaires

Hannah C. Glass, J Pediatr 2016 Boylan GB, Neurology 2004 Painter MJ, N Engl J Med 1999

(27)

Anticonvulsant Drugs Suppress Postnatal Neurogenesis

Vanya G. Stefovska, et al Ann Neurol 2008

(28)

Conventional AEDs and neuronal apoptosis

Association PB:20 mg/kg; DPH:

20 mg/kg; diazepam 5 mg/kg

Effects of AED exposure on the developing brain: apoptosis

Bittigau P et al Ann. N.Y Acad Sci 2003

(29)

topiramate P8 rats

vehicle apoptotic cell death

apoptotic neurodegeneration, as seen in the brains of 8-day-old rats following administration of diazepam 24 h earlier Ikonomidou C; Epilepsy Research (2010)

(30)

AED Exposure

Long term Cognitive deficits

(31)

Levetiracetam even in high doses (up to 1,500 mg/kg) did not have PCD action

(32)

• Données limitées:

2ème 3ème ligne.

Efficacité ≈ PB≈32%

• Peu d’effets secondaires

• animal (apoptoses) résultats contradictoires

• Pharmaco. non altérée par HT

• Pharmaco très peu étudiée: posologie????

(33)

Phénobarbital IV 20 mg/kg

Phénobarbital IV 10-20 mg/kg

Fosphénytoïne IV 20mg/kg

Levetiracetam IV 20-40 mg/kg

Clonazépam:

IV 100 μg/kg

Barbitémie efficace 40-50 mg/l 1-2 h post charge

Entretien: 3-5 mg/kg Convulsion clinique > 3 minutes Convulsions EEG ≥ 30-120 sec/h

Fosphénytoïne: + 5 mg/kg IV 10 mg/l - 1-2 h post charge Entretien 6-8 mg/kg/j q8H

Levetiracetam

Entretien: 40-60 mg/KG (q 8-12 h)

Levetiracetam IV 20 mg/kg

Midazolam EME 0.15 mg/kg IV 1 μg /min perf Poursuite cEEg 24h après fin des crises

Stabilisation IRM

(34)

vitaminothérapie

crise réfractaires aux AE

suspicion d’une maladie métabolique congénitale

Rares: 600 cas: 2/3 vitaminothérapie aucun cas de déficits (Shellhaas RA, Neurology 2017)

un test thérapeutique avec de la vitamine B6 (Bécilan® 50-100 mg/IVL puis PO), de l’acide folinique (Lederfolione© 10 mg/24 heures per

os) et de la biotine (Biotine® 10-50 mg /24 heures per os) doit être réalisé

(35)

Variables influençant la poursuite des AED à la sortie de l’hôpital

Après ajustement: équipe dépendante, étiologies des convulsions

Shellhaas RA J Pediatr 2017

(36)

Quand arrêter les AED?

• Récidives

25% épilepsies: réfractaires aux AED période néonatale (West..)

HIE+HT: épilepsies rares; anomalies sévères du tracé de fond EEG

• Toxicité des AED

(37)

Récidives des convulsions

4-48 mois; 3/4 AED

(38)

Quand arrêter les AED?

En cas d’examen neurologique normal et/ou

d’un EEG normal, les AE peuvent être arrêtés après une période de 72 heures sans convulsions

En cas d’anomalies neurologiques modérées

(cliniques, EEG) les AE peuvent être arrêtées à la fin de l’hospitalisation

En cas d’anomalies neurologiques sévères (encéphalopathie sévère, accident vasculaire ischémique étendu..) le traitement AE sera maintenu pour une période plus prolongée à discuter au cas par cas

(39)

Messages à prendre

Susceptibilité accrue, particularités du

cerveau immature

Convulsions souvent réfractaires aux AED conventionnels

Traiter les crises

cliniques et électriques

Toxicité des AED

Nouvelles molécules:

levetiracetam,

briveracteam études phase II

Etudes randomisées

Utiliser de préférence 1 seul AED au maximum de sa posologe

AED de mécanisme différent

Arrêt précoce des AED

Références

Documents relatifs

Échanger avec les professionnels paramédicaux, les soignants, le personnel éducatif sur la pratique et les comportements des personnes... Nous l'avons vu, les

5 A titre d’exemple, nous vous relatons la petite histoire de Mme P., atteinte de la maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère, qui ne parle que par onomatopées et

      La  deuxième  classe  relatait  les  expressions  verbales  concernant  le  fonctionnement  du   dépistage  organisé  des  cancers  et  l’intérêt  de

Il est nécessaire de caractériser les ESV pour savoir si elles sont physiologiques ou si, à l’inverse, elles sont les premiers signes d’une Dysplasie Ventriculaire Droite

Notre étude avait donc pour but de rechercher les facteurs prédictifs d’hypocalcémie clinique et/ou biologique, en plus de la décroissance de la PTHi, ces facteurs devant

Plusieurs équipes ont montré une amélioration de la tolérance à l'effort des patients ayant une DCPT par l’utilisation de vasodilatateurs pulmonaires afin de diminuer les

Il apparaît que dans leur ensemble, les médecins généralistes ont adopté l’e-cigarette dans leur arsenal d’aide au sevrage ; plus de 4 médecins sur 10 disent même avoir

question concernant l’information sur laquelle s’appuyait le praticien pour la décision en salle de naissance (4 propositions, plusieurs réponses possibles : les données de