UE11 cours 4 Ronéo 9 Page 1 sur 10 22/03/2109 à 13h30
Ronéotypeur : Pierrik Faure Ronéoficheuse : Hui Ren
Cours 4 : Survie et Pronostic
*IMPORTANT : ce cours a été donné en partant du principe que nous avions appris le premier document du cours 4 donné dans moodle. Je ne doute pas un seul instant que vous l’ayez fait ;) , mais je vous invite quand même à le lire (il fait pour ainsi dire partie du cours) et comme je suis sympa je vous ai fait un petit résumé au début de cette ronéo de tout ce qui n’a pas été repris par la suite par le prof (par contre c’est sans explications du prof, c’est tel que je l’ai compris et donc soumis à erreur potentielle, si vous voulez être surs allez voir le vrai support sur moodle.)
*De la même façon le cours était présenté sous forme de QCM auxquels nous répondions avant d’avoir une explication plus détaillée, puisque l’on était sensé déjà avoir des connaissances permettant de répondre. Mais, pour cette ronéo, on va partir du principe que 99% de la promo n’a PAS lu le support moodle, et n’a pas de connaissances sur le sujet, donc je vous donne les définitions des termes trop compliqués AVANT les QCM.
*⚠ = Question de CC 2017-2018 en rapport avec la ligne
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0 ) Résumé du support de cours présent sur moodle
a) pronostic versus diagnostic
b) Facteur pronostique vs facteur de risque c) Courbes de survie
1) Définitions
QCM1
Les données de survie
2) Analyse de données
Données censurées QCM2
Estimation de Kaplan Meier QCM 3
QCM4
Comparaison des données de survie
3) Modèles de régression
Modèle de Cox QCM 5
4) Risque relatif et Hazard Ratio
QCM 6
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0. Résumé du support de cours présent sur moodle
a) Pronostic versus diagnostic
Le pronostic* d’un patient, c’est la prédiction de son avenir. C’est donc une supposition sur l’évolution de la maladie et en partie de sa gravité.
Le diagnostic* définit la reconnaissance/ la distinction, d’un symptôme ou d’une maladie par exemple.
Tout comme nous utilisons des tests diagnostiques pour savoir si un patient est malade, nous utiliserons des tests pronostiques pour évaluer leur devenir. Ces tests cherchent donc à « deviner » l’avenir, en prenant en compte la survenue ou non d’évènements aléatoires.
Selon la nature des évènements pris en compte, plusieurs types de tests peuvent exister : le plus évident pour comprendre est l’évènement de décès.
- Soit on s’attache de façon binaire à savoir si les patients sont vivants ou non à la fin d’une étude. On évalue donc la survie. C’est assez simple
- Soit on s’attache à évaluer le moment de survenue du décès et pas seulement à l’issue elle- même. Ce genre d’estimation est plus compliquée puisqu’en règle générale, dans chaque étude, une partie des patients a un délai de survie plus long que la durée de l’étude. Les données sont donc manquantes, on dit qu’elles sont censurées (Cf plus loin)
b) Facteur pronostique vs facteur de risque
Facteur pronostique* : facteur associé au devenir d’un malade Facteur de risque* : facteur associé à la survenue de la maladie
Les facteurs pronostiques s’appliquent donc à des patients malades (cadre = recherche clinique), alors que les facteurs de risques s’appliquent à des sujets sains (cadre = épidémiologie)
NB : ⚠un critère peut être à la fois un facteur pronostique ou de risque. Par exemple, concernant l’infarctus du myocarde, l’âge est un facteur de risque de la population saine ET un facteur de mauvais pronostic une fois qu’il est survenu.
⚠ : Un facteur pronostique est mesuré AVANT le devenir. En effet, s’il est mesuré au moment de l’évènement évolutif il devient un facteur diagnostique.
c) Courbes de survies
Ce sont des courbes utilisées pour décrire les délais de survie, c’est-à-dire qu’elles décrivent la proportion de sujets vivants au cours du temps.
L’estimation de la distribution de ces délais de survie repose en général sur la méthode de Kaplan Meier (vue plus loin)
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1. Définitions
Il ne faut pas confondre le pronostic et le diagnostic.
- Diagnostic* : identification de la maladie
- Pronostic* : prévision de l’évolution de la maladie
Le pronostic est donc utilisé pour caractériser le devenir du patient, que l’on peut également évaluer en termes de survie.
NB : La survie sous-entend une définition en « tout ou rien », et surtout nécessite de décider QUAND mesure-t-on cette survie. Puisqu’évidemment à long terme nous serons tous morts…
QCM1 :
Le pronostic d’une maladie peut être défini par :
A. La distinction entre les malades guéris et les non guéris B. Le diagnostic des malades guéris
C. La prédiction de la guérison d’un malade D. La guérison du malade
E. La chance de guérison d’un patient
Réponses C et E
Les données de survie :
Ce sont des données qui servent à mesurer le passage d’un état 0 à un état 1. Le cas typique est le passage de l’état vivant à l’état mort, mais en français, c’est devenu un terme générique qui s’applique également à tout évènement binaire caractérisant un passage d’un état à un autre.
* Notez que l’analyse de mortalité (vivants/décédés) s’interprète comme des mesures de prévalence. Cela ne tient donc pas compte du délai de survenu du décès. En revanche, cela nécessite de pouvoir suivre les patients toujours sur la même durée !
*⚠ Les données de survie ont en général une distribution TRES asymétrique. De ce fait, l’utilisation de la moyenne pour décrire leur distribution n’est pas très indicative et on lui préfèrera l’utilisation de la médiane.
*⚠ Pour obtenir ces données de survie sur un délai fixe, il nous faut disposer de dates : de début de suivi et de survenu d’évènement. Le modèle d’étude le plus adapté pour cela sera l’étude de cohorte.
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2. Analyse de données
⚠ Données censurées* : Ce sont les données qui ne sont pas observées dans la population étudiée durant la période de l’étude, mais qui peuvent survenir néanmoins : soit avant, soit après. En pratique cela arrive principalement quand les patients sont encore vivants à la fin d’une étude, ou ont été perdus de vue.
- Si l’évènement survient AVANT la période étudiée on parle de données censurées à gauche.
- Si l’évènement survient APRES la période étudiée on parle de données censurées à droite
QCM2 :
Sur une boite de 258 chocolats, 191 ont été mangés sur une période d’observation maximale de 6h. Que pouvez-vous dire ?
A. Il s’agit de données non censurées car la durée d’observation est fixe
B. Il s’agit de données non censurées car tous les chocolats n’ont pas été mangés C. Il s’agit de données censurées car tous les chocolats n’ont pas été mangés D. Le temps de survie médian d’un chocolat est estimé sur les seuls chocolats mangés E. Le délai de survie du chocolat est aussi son délai de mort
Réponses : C, E
C : vrai. C’est la définition d’une donnée censurée
D : faux. Relativement logique pour établir un délai de survie général de ne pas prendre en compte que les morts
E : Vrai. Ces deux délais sont logiquement les mêmes.
⚠Estimation de Kaplan Meier* : Méthode utilisée pour mesurer la fraction de patients en vie après une certaine durée. Elle permet de construire une courbe de survie en fonction du temps, en estimant la probabilité de survie à chaque instant t si l’on est encore vivant à t-1. Cet outil d’estimation présente l’avantage de prendre en compte les données censurées.
NB : L’estimation de Kaplan Meier est un modèle non paramétrique, il n’y a donc pas de prévision possible avec ce genre de modèle, et donc aucune estimation après l’arret du suivi du dernier patient.
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Exemple de courbe d’estimation de Kaplan Meier
NB : les données censurées sont représentées graphiquement par les petits tirets verticaux
Si on prend par exemple la courbe et le tableau correspondant suivants :
On peut noter qu’il n’y a que 2 marches, puisqu’il n’y a que 2 évènements, le A et le E, et que tous les autres sont des évènements censurés.
Dans ce modèle on calcule la probabilité de survie S(t) à chaque moment, donc ici :
- La probabilité de survie après le temps 1 : P (T>1) = 1, puisque aucun évènement n’a eu lieu.
- La probabilité de survie après le temps 4 : P (T>4) = 4/5 = 0,8 puisqu’après le temps 4 l’évènement E aura eu lieu.
- Un peu plus dur : P (T>5) est égal à la probabilité de survivre juste après le temps 5 (P (T>5)) si l’on est encore vivant à ce moment-là (P (T>4)) => mathématiquement on écrit : P (T>5) = P (T>5 │ T>4) x P (T>4) = 1x 4/5 = 0,8
- P (T>7) = P (T>7 │ T>5) x P (T>5) = 2/3 x 4/5 = 0,53 - P (T>8) = 0,53
- P (T> 10) = 0,53
NB : L’aire sous la courbe de cette méthode correspond à la moyenne de survie, et c’est ainsi que sont majoritairement calculées ces moyennes. Notons également, que l’aire sous la courbe ne prend pas en compte les données censurées et que cela amène donc des biais dans le calcul si elles sont trop nombreuses.
UE11 cours 4 Ronéo 9 Page 7 sur 10 QCM 3 : Que peut-on dire de cette courbe ?
A. Il s’agit d’une estimation de Kaplan Meier du délai de survie d’un chocolat
B. Chaque marche d’escalier indique une censure
C. A 2h, il reste 47 chocolats dans la boite des roses
D. Le délai médian de survie est d’environ 2h E. A 4h, 40% des quality street ont été mangés
Réponses : A, C et D
A. Vrai
B. Faux. Il s’agit de la survenu d’un évènement C. Vrai
D. Vrai. On voit que si l’on reporte 50% de survie en ordonnés, on tombe approximativement sur 120 minutes soit 2h. (c’est approximatif on est d’accord mais on va dire que c’est bon)
E. Faux, il RESTE 40% des quality street
Remarques : Si la courbe de survie tombe sur 0 : - soit tout le monde est mort,
- soit le dernier suivi est mort => On pourrait croire que c’est pareil, mais non ! Car dans le deuxième cas, le dernier suivi à mourir n’est peut-être pas le dernier vivant, puisque vous pouvez avoir des données censurées dans lesquelles certains patients sont vivants (un patient qui en aurait eu marre de l’étude serait parti et donc perdu de vue par exemple)
QCM 4 : soit les données du tableau suivant :
Quelles sont les propositions correctes :
A) La survie médiane des chocolats est de 96 minutes B) 96% des chocolats ont été mangés
C) 95% des médecins de ce secteur ont mangé les chocolats entre 83 et 109 min D) La boite de chocolat a été observée pendant 6 heures
E) 50% des chocolats ont été mangés en au plus 1h et 36 minutes Réponses A, D, E
A : vrai, j’ai envie de dire que c’est écrit noir sur blanc B : faux, nous n’en savons rien
C : faux, ce type de notation signifie qu’il y a 95% de chances que la médiane de survie des chocolats soit comprise entre 83 et 109 minutes
D : Vrai
E : Vrai, c’est la définition de la médiane (à bien différencier de la moyenne)
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Comparaisons des données de survie :
- Avant toute chose, notez bien que : ⚠ Les modèles statistiques de survie sont applicables à des groupes, mais pas à des individus. Si on prend l’exemple de la courbe ci-dessous :
- A l’évidence le groupe du haut a une meilleure survie que le groupe du bas.
- Pour autant, un individu appartenant au groupe du haut peut mourir avant un individu du groupe du bas.
Test du log-rank*
Si l’on veut comparer 2 courbes de survie, on va utiliser un test du Log-rank. C’est un test non paramétrique, qui n’a donc pas d’hypothèse sur la distribution. La seule condition d’utilisation concerne les données censurées qui doivent être non informative, c’est-à-dire que l’on considère que le fait qu’une donnée soit censurée n’a pas de lien avec la durée de survie.
NB : ces tests du log-rank ne peuvent pas comparer des parties de courbes. Soit une courbe est dans l’ensemble différente de l’autre, soit non. Mais on ne peut pas en savoir plus.
3. Modèles de régression
Quelques rappels (ou pas) en rapport avec le cours 2
Les 2 premiers modèles de régression de ce tableau que nous avons déjà vu au cours 2 ont une limite commune, ils ne permettent pas de prendre en compte les données censurées. Lorsque les données d’une étude en comprennent, on utilise donc un autre modèle de régression : le modèle de COX.
UE11 cours 4 Ronéo 9 Page 9 sur 10 Modèle de COX* :
Il permet d’exprimer un risque instantané (λ) d’évènement en fonction du temps (t) et de covariables (Z).
Comme pour tous les modèles de régression le but est d’obtenir une force d’association qui est mesurée par les rapports de risque instantané d’évènement (hazard ratio, HR)
- A chaque temps t, le HR peut s’interpréter comme un risque relatif (RR)
Deux critères doivent être vérifiés pour que ce modèle soit utilisable 1) Le HR doit être constant dans le temps.
2) Quand la variable est introduite sous forme continue dans le modèle, le HR donne le facteur multiplicatif du risque pour une variation d’une unité de variable. On suppose que le risque augmente linéairement avec la variable introduite dans le modèle.
QCM5 : Soit le texte suivant
« Once the observer left the ward, we deemed any leftover chocolates to be « lost to follow- up ». We analysed the primary outcome using Kaplan-Meier survival analysis and COX regression. The data were also pooled and analysed separately by the type of chocolate.
Other continuous variables were analysed by two sided independant sample t tests, with a significance level of < 0,05. »
Quelle est la proposition fausse sur le modèle de régression utilisé A. Il s’agit d’un modèle de COX
B. C’est un modèle de régression
C. C’est un modèle pour données censurées D. Il permet d’estimer des HR (Hazard Ratio) E. Il permet d’estimer des OR
Réponse : E
Si vous avez suivi c’est évident. Sinon il faut relire le « modèle de COX juste au-dessus
4. Risque relatif et Hazard Ratio
Le Hazard ratio* : correspond au risque relatif de survenue d’un évènement (contrairement à la survie qui correspond à la mesure du risque de non évènement).
- HR = 1 (ou si 1 est inclus dans l’intervalle de confiance) => pas d’association - HR > 1 (ET 1 non inclus dans l’intervalle de confiance) => association positive, le
risque d’évènement augmente
- HR < 1 (ET 1 non inclus dans l’intervalle de confiance) => association négative, le risque d’évènement diminue
UE11 cours 4 Ronéo 9 Page 10 sur 10 QCM 6 : soit les données suivantes
Quelles sont les réponses correctes :
- A : Les roses sont mangés plus vite que les Quality street chez tous les médecins - B : Seuls les généralistes préfèrent les Quality street
- C : La valeur pronostique de la marque des chocolats n’est pas vérifiée chez les hématologues
- D : Le HR peut s’interpréter comme un RR
- E : On aurait envie de tester l’interaction entre boite et type de médecin/chirurgien
Réponses : B, C, D, E
A : Faux, il faudrait que le HR soit supérieur à 1 et que 1 ne soit pas compris dans l’intervalle de confiance, or, cela n’est le cas dans aucune colonne du tableau. La colonne hématologie montre bien un HR supérieur à 1 mais « non significatif » puisque 1 est inclus dans l’intervalle de confiance
B : Vrai, le HR est inférieur à 1 dans la colonne des généralistes et 1 n’est pas inclus dans l’intervalle de confiance. Il y a donc une association négative => les généralistes préfèrent les quality street
C : Vrai. 1 est inclus dans l’intervalle de confiance. Donc pas d’association significative entre la marque et la consommation de chocolat.
D : Vrai
E : Vrai. (un peu hors programme)
