mt. ci ": C 07 D 205/04 C 07 D 403/04 Demandeur: SANOFI 40, Avenue George V F Parls(FR) BE CH DE FR GB Ll LU NL SE AT

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Europâisches Patentamt European Patent Office Office européen des brevets

25.09.85 Bulletin 85/39

AT BE CH DE FR QB IT Ll LU NI SE

® Etats contractants désignés:

BE CH DE FR GB Ll LU NL SE AT

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Cabinet Beau de Loménfe 55, Rue d'Amsterdam F-75008 Paris(FR)

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chimiques de formule xn

X'-N

dans laquelle X' représente l'hydrogène ou un groupe protecteur et les deux X" représentent l'hydrogène ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe phtalimido, X' et les deux X" n'étant pas en même temps l'hydro- gène. Elle concerne aussi un procédé de préparation de la 3-aminoazétidine è partir d'une 3-sulfonyloxyazétidine proté- gée en position 1 par réaction avec le phtalimide potassique et transformation des intermédiaires cités ci-dessus.

Û. UJ

Croydon Printing Company Ltd 3-aminoazétidine, ses sels, nouveaux intermédiaires

chimiques de formule

dans laquelle X' représente l'hydrogène ou un groupe protecteur et les deux X" représentent l'hydrogène ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe phtalimido, X' et les deux X" n'étant pas en même temps l'hydro- gène. Elle concerne aussi un procédé de préparation de la 3-aminoazétidine à partir d'une 3-sulfonyloxyazétidine proté- gée en position 1 par réaction avec le phtalimide potassique et transformation des Intermédiaires cités ci-dessus.

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La présente invention concerne la 3 - a m i n o a z é t i d i n e de formule

ses sels, un procédé pour leur préparation et les i n t e r m é d i a i r e s u t i l i s a b l e s dans la synthèse du p r o d u i t .

La 3-aminoazétidine n'a jamais été décrite en l i t t é r a t u r e . En effet, le noyau azétidinique est p a r t i c u l i è r e m e n t s e n s i b l e aux conditions hydrolytiques qui provoquent son o u v e r t u r e en présence d'eau ou d'un r a d i c a l nucléophile (C. Mannich, G.

Baumgarter, Chem. Ber. 1937, 70, 210-213). Il est aussi p o s s i b l e que l ' o u v e r t u r e du noyau donne lieu à une r é a c t i o n de p o l y m é r i s a -

tion (C.F. Gibbs, C.S. Harvel J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 1137-1139).

Ainsi, on peut préparer, selon des méthodes connues, une 3-aminoazétidine qui est s u b s t i t u é e sur le groupe amino primaire par des radicaux d i f f é r e n t s , mais la l i t t é r a t u r e n ' e n s e i g n e pas comment préparer une azétidine ayant un groupe amino libre en position 3.

Dans. la demande de brevet japonais, publiée sous le numéro 74-109 369, il est décrit et revendiqué un procédé de p r é p a - r a t i o n de nouvelles 3-amino a z é t i d i n e répondant à la f o r m u l e :

I1 est spécifiquement indiqué que R1, R2 et Z' ne peuvent ê t r e , e n même temps, l ' h y d r o g è n e .

De plus, le procédé tel que décrit dans l a d i t e demande, avec ses v a r i a n t e s , ne permet pas la préparation de l a 3 - a m i n o a z é t i d i n e libre car, comme indiqué ci-dessus, il p r o v o q u e r a i t l ' o u v e r t u r e du cycle a z é t i d i n e .

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On notera également qu'une seule a z é t i d i n e p o r t a n t un groupe amino l i b r e en p o s i t i o n 3 est d é c r i t e dans ce document : la 3 - a m i n o - 3 - é t h y l a z é t i d i n e , qui ne peut être u t i l i s é e comme i n t e r m é d i a i r e pour la p r é p a r a t i o n de la 3 - a m i n o a z é t i d i n e .

On a maintenant trouvé que l a

3 - a m i n o a z é t i d i n e peut être préparée à p a r t i r d'une 3 - s u l f o n y l - o x y a z é t i d i n e dont l ' a z o t e est protégé. Par s u b s t i t u t i o n du groupe sulfonyloxy avec un groupe phtalimido, on obtient des i n t e r m é d i a i r e s nouveaux qui, par deux r é a c t i o n s successives d'hydrolyse e t

d ' h y d r o g é n a t i o n c a t a l y t i q u e , donnent la 3 - a m i n o a z é t i d i n e , s o u s forme d'un de ses s e l s .

Ainsi, selon un de ses aspects, l a

p r é s e n t e invention a pour objet la 3-aminoazétidine de formule I c i - d e s s u s et ses sels d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou organiques, tels que le c h l o r h y d r a t e , le bromhydrate, l e

s u l f a t e , l ' a c é t a t e , le m a l é a t e , le fumarate, l ' o x a l a t e , l e p i c r a t e , le m é t h a n e s u l f o n a t e et s i m i l a i r e s .

Ces p r o d u i t s sont u t i l e s dans la p r é p a r a t i o n de composés correspondants 1 - s u b s t i t u é s à . a c t i o n psychotrope. P l u s

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p a r t i c u l i è r e m e n t , par p r o t e c t i o n de l'azote cyclique sous forme de dérivé benzhydryle, on prépare le dérivé 3-acétylamino qui, après é l i m i n a t i o n du groupe benzhydryle et réaction s u c c e s s i v e avec la 2 , 6 - d i c h l o r o p y r i d i n e , donne un composé qui,par h y d r o l y s e acide, fournit la 3 - a m i n o - 1 - ( 6 - c h l o r o p y r i d - 2 - y l ) - a z é t i d i n e douée d'une a c t i v i t é anorexigène à la dose de 15 mg/kg par voie o r a l e dans le test de la prise de nourriture chez le r a t .

Selon un autre de ses aspects, la p r é s e n t e

i n v e n t i o n a pour objet un procédé pour la préparation de la 3-amino- a z é t i d i n e et de ses sels, caractérisé en ce que l'on t r a i t e une 3 - s u l f o n y l o x y a z é t i d i n e protégée en position 1 de formule

dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe tolyle et X r e p r é s e n t e un groupe protecteur, avec un phtalimide a l c a l i n , on soumet l a 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e protégée en position 1 à deux réactions s u c c e s - sives d'hydrolyse avec une solution aqueuse d'hydrazine à 60-90 % et d'hydrogénation c a t a l y t i q u e ou, lorsque le groupe p r o t e c t e u r est le groupe t r i t y l e , d'hydrolyse dans des conditions acides douces et l'on transforme le produit ainsi obtenu en ses sels d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

Les groupes protecteurs préférés comprennent le benzyle éventuellement substitué, le benzhydryle é v e n t u e l l e m e n t s u b s t i t u é , le t r i t y l e éventuellement s u b s t i t u é et le 2 , 2 , 2 - t r i - c h l o r o é t h y l e . Un groupe s u b s t i t u a n t p a r t i c u l i è r e m e n t préféré des groupements benzyle, benzhydryle et t r i t y l e est le groupe méthoxy.

Le procédé de la présente invention est r e p r é - senté par le schéma s u i v a n t :

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où X et R sont tels que définis c i - d e s s u s .

La r é a c t i o n entre la 3 - s u l f o n y l o x y a z é t i d i n e 1 - s u b s t i t u é e (II) et le phtalimide alcalin, de préférence le p h t a l i - mide potassique, est effectuée dans un solvant organique, tel que le toluène, l'hexane et s i m i l a i r e s en présence d'un catalyseur de t r a n s f e r t de phase, tel qu'un sel d'ammonium ou de phosphonium, par exemple le bromure de tétrabutylammonium ou le bromure d ' h e x a - d é c y l t r i b u t y l p h o s p h o n i u m à une température de 100 à 140°C.

La 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e 1 - s u b s t i t u é e a i n s i obtenue peut être t r a i t é e de façon à débloquer le groupe p r o t e c t e u r . Le déblocage est généralement effectué par hydrogénation c a t a l y t i q u e en u t i l i s a n t de préférence, comme catalyseur, le palladium hydroxyde sur charbon en présence d'acide c h l o r h y d r i q u e .

La 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e (IV) ainsi obtenue e s t h y d r o l y s é e par action de l ' h y d r a z i n e . L'hydrolyse est conduite dans un s o l v a n t organique, tel que le méthanol, en u t i l i s a n t l ' h y d r a t e d ' h y d r a z i n e .

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Selon une variante du procédé de la p r é s e n t e invention, la 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e 1 - s u b s t i t u é e de formule I I I est d'abord soumise à la r é a c t i o n d'hydrolyse avec l ' h y d r a z i n e dans les conditions d é c r i t e s c i - d e s s u s .

La 3 - a m i n o a z é t i d i n e 1 - s u b s t i t u é e (V) a i n s i obtenue est ensuite débloquée comme d é c r i t ci-dessus pour l e composé III et la 3-aminoazétidine est isolée sous forme d ' u n de ses s e l s .

Lorsque le groupe protecteur X présent dans l e s composés III et V est un groupe t r i t y l e éventuellement s u b s t i t u é , le déblocage peut être effectué dans des conditions douces d ' h y d r o - lyse acide, par exemple par action d'une solution aqueuse d ' a c i d e formique à 50 % à une température de 20 à 50°C..

La 3-aminoazétidine peut être isolée sous forme de base libre très v o l a t i l e , à p a r t i r des sels c o r r e s p o n d a n t s , e t c a r a c t é r i s é e chimiquement en la transformant dans son d é r i v é 1 , N - d i b e n z o y l é .

Selon un autre de ses aspects, la p r é s e n t e invention a pour objet des i n t e r m é d i a i r e s u t i l e s pour la s y n t h è s e de la 3-aminoazétidine et de ses dérivés sur l'amine p r i m a i r e , c a r a c t é r i s é s par la formule s u i v a n t e :

dans laquelle X' représente l'hydrogène ou un groupe p r o t e c t e u r , les deux X" r e p r é s e n t e n t l'hydrogène ou, avec l'atome d ' a z o t e auquel ils sont attachés, un groupe phtalimido, X' et les deux X" n ' é t a n t pas en même temps l'hydrogène, et leurs sels d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

Les exemples suivants i l l u s t r e n t l ' i n v e n t i o n sans t o u t e f o i s la l i m i t e r . Les s p e c t r e s RMN ont été obtenus à l ' a i d e d'un appareil WP-80 CW Brucker à 80 MHz à une c o n c e n t r a t i o n

de 5 % p / v .

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Exemple 1

On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 0,362 mol de 1-benzhydryl-3-mésyloxyazétidine (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953-3955), 0,44 mol de phtalimide potassique et 0,045 mol de bromure d ' h e x a d é c y l t r i b u t y l p h o s p h o n i u m dans 500ml de toluène anhydre, puis on r e f r o i d i t à 20°C. On f i l t r e le p r é c i p i t é , on le lave avec 400 ml d ' a c é t a t e d ' é t h y l e et on l ' é l i m i n e . On lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur du s u l f a t e de sodium anhydre, on l a f i l t r e sur charbon et on la concentre sous pression réduite. On c r i s t a l l i s e le résidu huileux avec 600 ml d'éther d i i s o p r o p y l i q u e . On o b t i e n t ainsi 80 g (rendement : 67,4 % de la théorie) de 1-benzhy- d r y l - 3 - p h t a l i m i d o é t i d i n e ; p.f. 118-120°C. Des eaux mères o n

obtient 10 g supplémentaires de p r o d u i t . IR : v max (KBr) : 1750, 1710(b), 1390 cm-1.

1H-RMN (CDCl3) :δTMS (ppm) : 3,64 (4H, m @ d ) , 4,63 (1H, s ) , 4,83 (1H, m @ t ) , 7,0-7,8 (14H, m).

De la même façon, on obtient le même produit, avec un rendement de 20 %, en u t i l i s a n t le bromure de tétrabutylammonium comme c a t a - lyseur de t r a n s f e r t de p h a s e .

Exemple 2

On chauffe au reflux pendant 15 min 0,244 mol de 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e dans 1 000 ml de méthanol anhydre, puis on éloigne le bain c h a u f f a n t et on ajoute 0,339 mol d ' h y d r a t e d ' h y d r a z i n e à 85 %. On chauffe le mélange au r e f l u x pendant 30 min, puis un produit solide blanc commence à p r é c i p i t e r de la s o l u t i o n limpide ainsi obtenue. On chauffe encore le mélange pendant 90 min, puis on le r e f r o i d i t à 10°C. On ajoute 1 l i t r e d ' é t h e r d i é t h y l i q u e , on f i l t r e et on lave avec de l ' é t h e r . On é l i - mine le produit solide (35 g) ainsi obtenu et l'on concentre l e s eaux mères sous p r e s s i o n r é d u i t e . On reprend le résidu avec 500 ml d'eau et on ajuste le pH de la s o l u t i o n à 11 avec de l ' h y d r o x y d e de sodium. On e x t r a i t avec 1 l i t r e d ' é t h e r diéthylique, on lave l a phase éthérée à l'eau, on la sèche sur du s u l f a t e de sodium anhydre et on l ' é v a p o r e sous pression r é d u i t e . On obtient la 3 - a m i n o - l - b e n z h y d r y l a z é t i d i n e sous forme d'une huile qui tend à s o l i d i f i e r . Rendement 96,3 %. Par r é a c t i o n avec de l ' a c i d e chlorhydrique dans

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de l ' i s o p r o p a n o l / a c é t o n e on obtient le d i c h l o r h y d r a t e de 3-amino-1- b e n z h y d r y l a z é t i d i n e qui, après c r i s t a l l i s a t i o n dans de l ' i s o p r o p a n o l ,

fond à 108-110°C.

1H-RMN (CDCl3) : δTMS (ppm) : 1,65 [2H, s (b) ], 2,6 (2H, m), 3,5 (3H, m), 4,25 (1H, s), 7,0-7,5 (10H, m) (base l i b r e ) .

Exemple 3

Un mélange de 0,044 mol de 3 - a m i n o - 1 - b é n z h y d r y l - a z é t i d i n e , 110 ml de méthanol anhydre, 2,8 g d'hydroxyde de p a l l a d i u m sur charbon ( c a t a l y s e u r de Pearlman, Lot Midy E 21/13 - W.M. P e a r l - man, Tetrahedron L e t t e r s 1967, 1663-1664) et 3,6 ml d'acide c h l o r h y - drique concentré est hydrogéné à 35-40°C pendant 5 h sous une p r e s s i o n de 4 bar. Le mélange r é a c t i o n n e l est ensuite f i l t r é et c o n c e n t r é

sous pression r é d u i t e à une température e x t é r i e u r e de 40°C. Le

résidu semi-solide est repris avec 110 ml d ' i s o p r o p a n o l . Le d i c h l o r - hydrate de 3 - a m i n o a z é t i d i n e ainsi obtenu est f i l t r é et s é c h é .

Rendement : 4,9 g (76,7 %) ; p.f. 159-162°C ( d é c ) .

1H-RMN (DMSO-d6) δTMS (ppm) : 4,1 (5H, m), 9,2 [5H, s ( b ) ] Exemple 4

En opérant comme d é c r i t dans l'exemple 3, par hydrogénation de la 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e on o b t i e n t le chlorhydrate de 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e .

Exemple 5

A un mélange de 20 g d'hydroxyde de potassium et de glace, r e f r o i d i à -5°C, on ajoute, par portions, 14 g de 3-aminoazétidine préparée selon l'exemple 3. On décante l ' h u i l e qui se sépare et on la conserve sur des p a s t i l l e s d'hydroxyde de potassium. Par d i s t i l l a t i o n sous atmosphère d'argon à 1 bar, on obtient 1 g de 3-aminoazétidine base ; point d ' é b u l l i t i o n 135-142°C.

Le produit ainsi obtenu est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution r é s u l t a n t e est t r a i t é e avec deux équivalents de chlorure de benzoyle dans du chlorure de

méthylène. On agite la solution à la température ambiante pendant 8 h, on reprend le résidu avec de l ' é t h e r d i é t h y l i q u e , on lave avec une s o l u t i o n aqueuse saturée de carbonate de sodium, on la sèche sur d u s u l f a t e de sodium anhydre et l'on évapore le solvant. Par

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c r i s t a l l i s a t i o n du résidu dans de l ' a c é t a t e d ' é t h y l e , on o b t i e n t la 1 - b e n z o y l - 3 - b e n z o y l a m i n o a z é t i d i n e ; p.f, 120-122°C.

Analyse pour C17H16N2O2:

C a l c u l é : C 72,84 H 5,75 N 9,99 trouvé .: C 72,96 H 5,87 N 9 , 7 8

Les spectres IR et RMN confirment la s t r u c t u r e du p r o d u i t .

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1. La 3 - a m i n o a z é t i d i n e et ses sels d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

2. Le d i c h l o r h y d r a t e de 3 - a m i n o a z é t i d i n e . 3. Procédé pour la préparation de la 3-amino- a z é t i d i n e et de ses sels, c a r a c t é r i s é en ce que l'on t r a i t e une 3 - s u l f o n y l o x y a z é t i d i n e protégée en p o s i t i o n 1 de formule

dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe tolyle et X r e p r é s e n t e un groupe protecteur, avec un phtalimide alcalin, on soumet la

3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e protégée en position 1 à deux r é a c t i o n s s u c c e s - sives d'hydrolyse avec une s o l u t i o n aqueuse d'hydrazine à 60-90 % et d'hydrogénation c a t a l y t i q u e ou, lorsque le groupe p r o t e c t e u r est t r i t y l e , d'hydrolyse dans des conditions acides douces et l ' o n transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en ses sels d ' a d d i - tion avec des acides inorganiques ou organiques.

4. Procédé selon la r e v e n d i c a t i o n 3, c a r a c t é r i s é en ce que le groupe p r o t e c t e u r X du composé de départ est un groupe benzyle éventuellement s u b s t i t u é , un groupe benzhydryle é v e n t u e l l e - ment substitué, un groupe t r i t y l e éventuellement substitué ou un groupe 2 , 2 , 2 - t r i c h l o r o é t h y l e .

5. Procédé selon l'une des r e v e n d i c a t i o n s 3 ou 4, c a r a c t é r i s é en ce que la 1 - b e n z h y d r y l - 3 - m é s y l o x y a z é t i d i n e est u t i l i s é e comme composé de d é p a r t .

6. Procédé selon la r e v e n d i c a t i o n 3, c a r a c t é r i s é en ce que l'on chauffe la 1 - b e n z h y d r y l - 3 - m é s i l o x y a z é t i d i n e avec un phtalimide alcalin, on hydrolyse la 1-benzhydryl-3-phtalimidoazétidine ainsi obtenue avec une s o l u t i o n aqueuse d'hydrazine à 60-90 %, on soumet à hydrogénation c a t a l y t i q u e la 3 - a m i n o - 1 - b e n z h y d r y l a z é t i d i n e ainsi obtenue et l'on transforme la 3-aminoazétidine ainsi obtenue en ses sels d ' a d d i t i o n .

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7. Procédé selon la r e v e n d i c a t i o n 6, c a r a c t é r i s é en ce que la 3-aminoazétidine est isolée sous forme de d i c h l o r h y d r a t e .

8. Procédé selon l'une des r e v e n d i c a t i o n s 3 ou 6, c a r a c t é r i s é en ce que la r é a c t i o n avec le phtalimide a l c a l i n est e f f e c t u é e en présence d'un c a t a l y s e u r de t r a n s f e r t de phase.

9. Procédé selon la r e v e n d i c a t i o n 8, c a r a c t é r i s é en ce que le bromure de tétrabutylamonnium ou le bromure d ' h e x a - d é c y l t r i b u t y l p h o s p h o n i u m est u t i l i s é comme c a t a l y s e u r de t r a n s f e r t de p h a s e .

10. A t i t r e d'intermédiaires nouveaux les composés de formule

dans laquelle X' r e p r é s e n t e l'hydrogène ou un groupe p r o t e c t e u r , les deux X" r e p r é s e n t e n t l'hydrogène ou, avec l'atome d ' a z o t e auquel ils sont a t t a c h é s , un groupe phtalimido, X' et les deux X"

n ' é t a n t pas en même temps l'hydrogène, et leurs sels d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

11. La 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e e t ses sels d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

12. La 3 - a m i n o - 1 - b e n z h y d r y l a z é t i d i n e et ses s e l s d ' a d d i t i o n avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

13. Le d i c h l o r h y d r a t e de 3 - a m i n o - 1 - b e n z h y d r y l - a z é t i d i n e .

14. La 3 - p h t a l i m i d o a z é t i d i n e et ses sels d ' a d d i - tion avec des acides inorganiques ou o r g a n i q u e s .

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