E limination du Médicament M étabolisme D istribution A bsorption Chapitre III

Chapitre III

A ^bsorption D istribution

M étabolisme

E limination

du

Médicament

Absorption, distribution, métabolisme et élimination d’un médicament

La pharmacologie étudie les interactions entre le médicament et les tissus du corps humain. Deux volets sont généralement distingués. La pharmacocinétique d’une part, et la pharmacodynamie d’autre part qui étudie le mécanisme d’action.

La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme au cours du temps. Elle comprend donc l’étude de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’élimination des médicaments dans l’organisme (concept ADME).

Avant d’aborder ces phénomènes, il est important de considérer quelques mécanismes par lesquels les principes actifs doivent traverser les membranes cellulaires pour atteindre leur cible. Les propriétés physico-chimiques des molécules et des membranes influencent ce transfert.

1 Franchissement des membranes et des barrières

Administré par voie orale, le médicament rencontrera comme prmière barrière la membrane luminale des cellules gastriques ou entériques. Déposée sur la peau, le principe actif devra franchir la peau avant d’être résorbé. Les cellules humaines possèdent une membrane plasmique qui est la barrière principale que rencontre le médicament.. Celle-ci est composée d’une bicouche lipidique caractérisée par des chaînes hydrocarbonées orientées à l’intérieur formant une phase hydrophobe continue et de têtes hydrophiles orientées vers l’extérieur.

Le mouvement des molécules lipidiques individuelles dans la bicouche assure à la membrane sa fluidité, sa flexibilité, sa haute résistance électrique, et une imperméabilité relative aux molécules hautement polaires. Les

protéines membranaires enfoncées dans la bicouche servent de récepteurs pour les différents signaux électriques et chimiques. Elles fournissent des cibles sélectives pour l’action du principe actif.

Pour traverser la membrane cellulaire, le principe actif doit posséder des caractéristiques physico-chimiques favorables. Ces caractéristiques sont entre autre le poids moléculaire, sa solubilité en milieu aqueux, son ionisation, sa capacité à établir des ponts hydrogènes et sa lipophilie.

Les médicaments peuvent traverser les membranes soit par des processus passifs ou par des mécanismes impliquant la participation active des composants de la membrane.

La diffusion passive représente le mécanisme le plus important par lequel les molécules de principe actif passent à travers les membranes lorsque ces molécules ne sont pas chargées électriquement. Cette diffusion passive dépend notamment du coefficient de partage lipide/eau, du gradient de concentration, de la surface membranaire, de l’épaisseur de la membrane et du coefficient de diffusion du médicament dans la membrane.

Plus le coefficient de partage est grand, plus grande est la concentration du médicament dans la membrane et plus rapide est sa diffusion.

Pour des composés ionisables, les concentrations à l’équilibre dépendront des différences de pH de part et d’autre de la membrane et du gradient électrochimique de l’ion.

La plupart des membranes biologiques sont relativement perméables à l’eau, soit par diffusion, soit par un écoulement qui résulte des différences hydrostatiques ou osmotiques à travers la membrane. Cet écoulement d’eau peut transporter avec lui de petites substances solubles dans l’eau. La majorité des membranes cellulaires permet le passage uniquement de l’eau, de l’urée et d’autres petites molécules solubles dans l’eau par ce mécanisme. Les substances ne traverseront pas la membrane par ce mécanisme si leur poids moléculaire est plus grand que 500 Da.

Signalons que la plupart des principes actifs sont des acides faibles ou des bases faibles qui sont présents en solution sous forme ionisée ou non ionisée. Les molécules non ionisées sont plus liposolubles diffusent plus facilement à travers la membrane cellulaire. Tandis que les molécules ionisées, plus hydrosolubles sont habituellement incapables de pénétrer dans la membrane cellulaire à cause de leur faible solubilité lipidique.

Donc la distribution transmembranaire d’un principe actif ionisable est déterminée par sa constante d’acidité (pKa) et par le gradient de pH transmembranaire.

Prenons pour illustrer l’effet du pH sur la résorption d’un principe actif de type acide faible dont le pKa = 4,4 entre l’estomac (pH = 1,4) et le plasma (pH =7,4)

Estomac pH 1,5

Espace extracellulaire Plasma

pH 7.4

HA A^- + H⁺

A^- + H⁺ HA pKa = 4

On suppose que la membrane gastrique se comporte comme une simple barrière lipidique qui est perméable uniquement à la forme liposoluble et non ionisée du principe actif acide. Au pH de l’estomac, l’acide est sous forme non ionisée (HA) et pourra donc traverser la membrane. Une fois dans le plasma, l’acide est sous sa forme ionisée (A^-) et incapable de retraverser la membrane. Une base faible (BH⁺ ↔ B + H⁺) aura le comportement inverse.

Lorsque des molécules, telles que les molécules ionisées ou lipo-insolubles, ne peuvent traverser la membrane, leur transfert peut être effectué par un processus de diffusion passive facilitée et par transport actif.

La diffusion passive facilitée est un processus de transport impliquant un transporteur qui opère selon un gradient de concentration, sans dépense d’énergie. C’est un processus spécifique qui semble jouer un rôle mineur dans le transport du médicament.

Le transport actif est également un processus de transport un transporteur mais par lequel les molécules se déplacent contre un gradient de concentration et où de l’énergie est demandée (ATP). Ce mode de transport peut expliquer l’excrétion rénale et biliaire de nombreux médicaments.

1. L’absorption

L’absorption décrit la vitesse à laquelle un médicament quitte son site d’administration vers la circulation générale. Un paramètre important est la biodisponibilité.

La biodisponibilité d’un médicament est définie comme étant la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit.

De nombreuses variables, dont certaines déjà citées précédemment, influencent l’absorption des médicaments et leur biodisponibilité. Les propriétés chimiques des médicaments telles que la nature chimique, le poids moléculaire, la solubilité, le coefficient de partage interviennent dans l’absorption des médicaments.

D’autre part, de nombreuses variables physiologiques, telles que la motilité gastrique et intestinale, le pH au site d’absorption, la surface absorbante, la circulation sanguine, l’ingestion avec ou sans aliments, entrent également en ligne de compte.

Un facteur non négligeable est celui du mode d’administration choisi. Il est donc intéressant d’aborder les différentes voies d’administration.

1.1 Administration entérale (ou orale)

L’ingestion orale est le mode d’administration le plus commun d’un médicament. L’absorption peut être : buccale (sub-linguale), gastrique ou intestinale.

Une fois le médicament administré, l’absorption de ce dernier à partir du tractus gastro-intestinal est régie par plusieurs facteurs dont la surface absorbante, le flux sanguin, l’état physique du médicament et sa concentration au site d’adsorption.

Lorsque le médicament est dispersé (pour une forme solide), puis dissous, il peut être absorbé par le tractus gastro-intestinal. L’absorption sera favorisée lorsque le médicament est sous sa forme non ionisée et/ou sous une forme lipophile.

En théorie, un principe actif de type ‘acide faible’ sera bien absorbé au niveau de l’estomac (où le pH est de 1-2), tandis qu’une ‘base faible’ sera bien absorbée au niveau de l’intestin (où le pH varie de 5 à 7).

L’estomac, qui est constitué d’une membrane épaisse avec une surface petite et une haute résistance électrique, a pour fonction première la digestion. Et donc dans des conditions normales, la vidange gastrique est rapide et le rôle de l’estomac dans l’absorption du médicament est modeste.

Par contre, la surface de l’intestin grêle (= épithélium) est fine avec une très grande surface absorbante et une résistance électrique faible. Sa fonction première est de faciliter l’absorption des nutriments. L’intestin grêle est donc le site le plus important pour l’absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal.

En résumé, la forme non ionisée d’un médicament sera plus rapidement absorbée que la forme ionisée en tout point du tractus gastro-intestinal. Cependant, la vitesse d’absorption d’un médicament au niveau de l’intestin sera plus grande que celle au niveau de l’estomac même si le médicament est principalement ionisé dans l’intestin et largement non ionisé dans l’estomac. Un temps de contact trop court avec le site d’absorption diminuera la quantité de principe actif absorbé (p. ex. vomissements, diarrhées).

Oesophage

Foie Estom ac

Intestin grêle

Rec tum Appendic e Vesic ule biliaire Colon asc endant

Colon transverse

Colon Desc endant Estomac

pH 1 Foie

Vésicule biliaire

Pancréas

Oesophage

Canal cholédoque

Intestin

Duodénum

Après l’absorption, le médicament atteint la circulation sanguine via la veine porte qui se dirige vers le foie. De nombreux médicaments sont alors métabolisés (= transformés chimiquement) durant ce premier passage hépatique avant d’être relargué dans la circulation sanguine. Ce phénomène appelé « effet de premier passage » (= first past effect) peut réduire considérablement la biodisponibilité de certains principes actifs. Les principes actifs résorbés au niveau de la cavité buccale sont très rapidement résorbés et évitent cet effet de premier passage.

Ce mode d’administration, le plus commun, est en outre plus sûr, plus rapide et plus économique.

Néanmoins, il présente certains désavantages. Il demande la coopération du patient. Certains médicaments de par leurs propriétés physiques ne peuvent être administrés par ce mode. D’autres médicaments sont détruits par les enzymes digestives au pH faible de l’estomac (insuline par exemple) ou encore présentent des irrégularités dans l’absorption ou propulsion en présence de nourriture ou autres médicaments. Le mauvais goût ou la mauvaise odeur d’un médicament doivent être masqués lorsque cette voie est utilisée.

1.2 Administration parentérale

La voie la plus directe d’administration est l’injection du médicament dans le corps. L’absorption des médicaments est généralement rapide et la biodisponibilité est élevée. Et ce tout en évitant sa destruction

éventuelle par le tractus gastro-intestinal. Néanmoins, les médicaments administrés directement dans la circulation systémique peuvent subir une élimination de premier passage par les poumons avant d’être distribués au reste du corps. On distingue trois types d’injection principaux : intraveineuse – intramusculaire – sous-cutanée. C’est différentes voies possèdent des avantages et des inconvénients communs :

Avantage des médicaments injectables : - administration à un patient inconscient - amélioration de la biodisponibilité - action plus rapide que par voie orale

- pas de dégradation dans le tractus gastro-intestinal (acidité, enzymes,…) - mesure et adaptation de la dose aisément

- pas d’effet de premier passage

Inconvénient des médicaments injectables : - pas de retrait possible

- nécessité d’un médicament stérile - asepsie nécessaire lors de l’injection - douleur

- nombreuses limitations galéniques

Administration intraveineuse : Avantages :

- très grande rapidité pour atteindre la concentration sanguine désirée - ajustement rapide en fonction de la réponse du patient

Désavantages :

- limitations galéniques : pH, particules, émulsions,…

- pas d’auto-injection possible - lenteur de l’injection

Administration intramusculaire : Avantages :

- rapidité pour atteindre la concentration sanguine désirée - possibilité d’injecter des solutions huileuses

Désavantages :

- pas d’auto-injection possible

Administration sous-cutanée : Avantages :

- distribution rapide - auto-injection possible

- multiplicité des sites d’injection - administration de suspension

Désavantages :

- risque d’irritation cutanée

1.3. Voies trans-muqueuse

Administration rectale

Cette voie est souvent utilisée chez l’enfant, lorsque le patient est inconscient ou quand l’ingestion orale est impossible. Le médicament est introduit dans le rectum qui est vascularisé par les veines hémorroïdales qui véhiculent le principe actif vers le foie ou vers la veine cave inférieure. Cette dernière retournant directement vers le cœur réduit ainsi le phénomène de premier passage.

Canal alvéolaire, alvéoles pulmonaires : Ø < 3 µm Fosses nasales, pharynx, larynx : Ø > 30 µm

Trachée : 20 < Ø < 30 µm

Bronches, Bronchioles 10 < Ø < 20 µm

Bronchioles terminales

3 < Ø < 5 µm

Administration pulmonaire

Le principe actif est sous forme de petites particules ( < 30 µm) solides ou liquides (aérosol) et véhiculé vers l’arbre pulmonaire par un gaz propulseur inerte (N2). Plus le diamètre des particules est faible, plus la pénétration au sein de l’arbre bronchique est profonde. Le principe actif est facilement absorbé à travers l’épithélium pulmonaire. La surface d’absorption au niveau alvéolaire est très grande (100 m²). L’accès à la circulation est très rapide (presqu’aussi rapide qu’une injection iv dans certains cas). La perte du médicament lors du premier passage hépatique est évitée. L’action peut également être locale. Par cette voie, le principe actif a une action locale (broncho-dilatateur dans le traitement de l’asthme) ou générale (insuline). L’irritation de l’épithélium pulmonaire est possible.

Administration oculaire

La fragilité et la sensibilité de l’œil exigent des médicaments stériles dont le pH et la pression osmotique sont strictement contrôlés.

Autres voies

L’administration vaginale, auriculaire et nasale reçoit des principes actifs destinés à une action locale.

La voie nasale permet également d’obtenir pour certains médicaments une action systémique.

1.4. Voie cutanée

Les médicaments peuvent également être appliqués sur la peau pour exercer une action locale (p.

exemple anti-inflammatoires) ou générale (p. exemple : nicotine, œstrogène, nitroglycérine…). La peau doit être saine (absence de lésion) et des phénomènes d’irritation peuvent apparaître.

2. La distribution

Après avoir été absorbé, le principe actif est distribué à partir de la circulation sanguine aux différents organes. En effet, la taille moléculaire des principes actifs étant généralement petite, ils peuvent quitter facilement la circulation sanguine par filtration capillaire pour atteindre les tissus. La vitesse et l’étendue de la distribution du médicament dépendent de plusieurs facteurs :

- le débit sanguin de chaque organe :

Ainsi quel que soit le lieu d’administration, un médicament atteindra tous les tissus, et le temps mis pour atteindre la concentration d’équilibre est proportionnel au débit sanguin. En effet le cœur, le foie, les reins, et le cerveau et d’autres organes bien perfusés reçoivent le principe actif quelques minutes après l’absorption.

L’équilibre est rapide. L’arrivée des médicaments aux muscles, viscères, peau et graisse est plus lente et l’équilibre dans les tissus peut demander plusieurs minutes voire plusieurs heures avant d’être atteint.

Donc pour la plupart des médicaments lipophiles, les membranes tissulaires ne représentent aucune barrière et la distribution dépend essentiellement de la vitesse de perfusion du sang dans le tissu. La captation du principe actif par le tissu s’effectue jusqu’à ce que l’équilibre soit atteint entre la forme diffusable du médicament dans le tissu et le sang le perfusant.

- la liaison du médicament aux protéines plasmatiques :

Le sang contient des cellules sanguines (globules rouges, globules blancs, plaquettes), des protéines en solution (70 g/l) (albumine, globulines…), des minéraux (Na⁺, Cl^-, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ … correspondant à 9 g/l de NaCl), du glucose (1g/l)…. La concentration de ces différentes molécules correspond à une solution aqueuse de NaCl 0,9 % (9 gr/l = liquide physiologique). Le plasma (55% du sang total) est constitué du sang privé des cellules sanguines. La distribution d’un principe actif peut être limitée par la fixation du médicament aux protéines plasmatiques. Le sérum est un plasma débarrassé des facteurs de la coagulation.

Les principes actifs acides faibles se lient généralement à l’albumine et les principes actifs de type base faible peuvent se fixer essentiellement à une globuline, l’α1-glycoprotéine acide.

La liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques réduit sa disponibilité dans les tissus et à son site d’action. Seul la fraction non liée du principe actif peut traverser la membrane et est active.

La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques est un processus non sélectif. De nombreux médicaments ayant des caractéristiques physico-chimiques similaires peuvent entrer en compétition les uns avec les autres ou encore avec des substances endogènes pour les sites de fixation des protéines plasmatiques.

Apparaissent alors des interactions médicamenteuses dites « pharmacocinétiques ».

Les médicaments peuvent s’accumuler dans certains tissus à des concentrations très élevées. Ainsi le tissu donné dans lequel le médicament est accumulé peut servir de réservoir. Ce qui prolonge l’action du médicament dans ce tissu ou à un site distant atteint par la circulation. Lorsque le réservoir a une grande capacité et se remplit rapidement, des concentrations plus élevées en médicament sont requises pour fournir l’effet thérapeutique efficace à l’organe cible.

Chez les personnes obèses, la graisse peut servir de réservoir important pour les médicaments

liposolubles. C’est un réservoir plutôt stable du fait que le débit sanguin y est relativement faible. Les os peuvent par exemple servir de réservoir à des antibiotiques (tétracyclines) ou aux métaux lourds. Enfin, signalons que beaucoup de principes actifs peuvent atteindre le lait maternel ou traverser la barrière placentaire et atteindre ainsi la circulation fœtale.

3. Le métabolisme

Après son administration, au cours de sa distribution, avant ou après avoir exercé son action, le principe actif va subir plusieurs modifications de sa structure chimique au sein de l’organisme : c’est le métabolisme ou biotransformation. Les molécules issues de ces transformations sont des métabolites. Les métabolites générés peuvent conserver, perdre, ou acquérir des propriétés pharmacologiques éventuellement autres que celles du

composé initial. Enfin, certains métabolites sont toxiques. La métabolisation est parfois requise pour donner à la molécule (prodrogue) l’activité recherchée.

Les transformations de la molécule initiale sont parfois chimiques ou assistées par des catalyseurs de nature protéique : les enzymes.

Les réactions métaboliques se déroulent principalement dans le foie mais également dans le plasma, le rein, le tractus gastro-intestinal, le cerveau, les poumons, la peau, …

Généralement, les métabolites sont plus hydrosolubles que le principe actif, ce qui facilite leur élimination du corps.

Par contre, si le fait qu’un médicament soit lipophile facilite son passage à travers les membranes biologiques et à son site d’action, il retardera son élimination du corps. En effet, l’excrétion rénale d’un médicament sous forme inchangée joue un rôle modeste dans son élimination étant donné que le composé lipophile filtré par le filtre glomérulaire est réabsorbé à travers les membranes tubulaires rénales.

Le métabolisme (ou biotransformation) par un ou plusieurs systèmes enzymatiques des médicaments en métabolites hydrophiles est essentiel à la terminaison de leur activité biologique et à l’élimination de ces composés du corps.

Selon la voie d’administration, le métabolisme d’un même principe actif peut être différent. Ainsi, lorsqu’un médicament est pris oralement, une partie significative de la dose peut être inactivé par métabolisation dans le foie par effet de premier passage, alors qu’une injection intraveineuse retardera cette transformation.

Les réactions métaboliques se répartissent en deux phases, les phase I et phase II, qui vont être détaillées dans les paragraphes qui suivent.

Réactions de phase I

La phase I comprend des réactions d’oxydation, de réduction, et d’hydrolyse. Ces réactions mènent à l’augmentation de la polarité des molécules et à l’attaque des enzymes de la phase II. Les systèmes enzymatiques impliqués sont localisés dans le réticulum endoplasmique lisse.

Réactions d’oxydation

L’oxydation des principes actifs est essentiellement réalisée par une classe d’enzyme : les cytochromes P450. Parmi les huit familles de cytochromes P450 que comprend l’espèce humaine, seules trois familles jouent un rôle important dans le métabolisme des médicaments (CYP1, CYP2, CYP3) et quelques représentants seulement de ces trois familles sont particulièrement impliqués. La figure ci-dessous illustre une exemple d’hydroxylation :

P450 Fe³⁺

P450 Fe³⁺

P450 Fe³⁺³⁺

Méd. O₂^2- Méd. OH

P450 Fe³⁺²⁺

Méd.

P450 Fe³⁺³⁺

Méd. O

O₂

O₂ Méd.

Méd.

H₂O

2+

Méd.

P450 Fe²⁺

e^-

e^-

Les électrons sont par le NADPH via la cytochrome P450 réductase

Plusieurs fonctions chimiques de principes actifs sont ainsi transformées :

R

O

R R

OH

S R₁

R₂ S O

R₁ R₂

Hydrolylation aliphatique ^RCH2CH₃

Hydroxylation aromatique

N - Déalkylation

O - Déalkylation

RNHCH₃ RNH₂ + ^H2O

ROCH₃ ROH + CH₂O

S -Oxydation

RCH₂CH₂OH RCH₂CHO RCH₂COOH

RCHOH-CH₃ RCOCH₃

Réactions de réduction

Les réactions de réduction sont moins importantes que les réactions d'oxydation dans l'organisme humain. Néanmoins, elles peuvent parfois être importantes à cause de l'action des bactéries de la flore intestinale chez lesquelles cette voie de métabolisme est très développée.

Réactions d’hydrolyse

L'hydrolyse des esters et des amides est une voie commune du métabolisme. Un certain nombre d'estérases et amidases non spécifiques se trouvent dans les cellules du foie, de l’intestin ou dans le plasma. Les alcools et les amines ainsi formés sont des substrats pour les réactions de conjugaison qui se dérouleront lors de la phase II.

R₁ O O

R₂

R₁ N H O

R₂

R₁COOH

R₁COOH

+

+

R₂NH₂

estérase

amidases

S’ils ne sont pas éliminés rapidement dans l'urine, les produits des réactions de biotransformation de la phase I peuvent réagir avec des composés endogènes pour former des conjugués hautement solubles dans l'eau.

Réactions de phase II

Les réactions de la phase II sont des réactions qui demandent un apport énergétique (ATP), ce sont les réactions de conjugaison.

Le processus de conjugaison consiste à établir un lien entre un groupement fonctionnel d'un principe actif ou d'un métabolite généré dans la phase I et une molécule polaire telle que l'acide glucuronique, un ion sulfate, du glutathion ou un acétate.

Les composés formés sont très souvent inactifs, hautement polaires et très hydrosolubles. Ils sont donc rapidement excrétés par le rein dans les urines et par la bile dans les fèces. Dans certains cas, des conjugués excrétés par la bile sont sujets à un clivage enzymatique de la liaison conjuguée par la microflore intestinale et libèrent de nouveau le principe actif dans l’intestin qui est ensuite réabsorbé dans la circulation systémique. Ce processus appelé cycle entéro-hépatique peut être associé à une élimination retardée du médicament du corps et une prolongation de l'effet.

♦ La glucurono-conjugaison est la réaction de conjugaison la plus importante, elle implique l’acide glucuronique.

L'acide β glucuronique est activé par sa combinaison avec l'uridine diphosphate (UDP). L' acide UDP- glucuronique activé est ensuite transféré sur le médicament (alcools aliphatiques, aromatiques, acides carboxyliques, amines) pour former des conjugués O, N, S-glucuronides. Ce transfert est catalysé par la UDP glucuronyltransférase. Cette enzyme est une enzyme microsomale.

O COOH

OH OH OH

O UDP

R OH O

COOH

OH OH OH

O R

R OH O

R O

GLU

OH O GLU

R₁ R₁

R SH R S GLU

+ +

acide UDP-glucuronique activé

UDP glucuronyltransférase

♦ La sulfatation est une réaction de conjugaison importante entre les groupements hydroxyles et le sulfate.

Les sulfotransférases cytosoliques catalysent le transfert d'un soufre inorganique de la molécule 3'- phosphoadénosine-5'-phosphate (PAPS) au groupement –OH de l'alcool aliphatique ou aromatique ou au groupement –NH.

R Nu H

N N O O

H S O

O O P

O

OH N

N

H₂O₃PO OH

NH₂

N N O

P O

OH N

N

H₂O₃PO OH

NH₂ O

H R Nu SO₃H

3'- phosphoadenosine 5'- phosphosulfate (PAPS)

+ sulfotransférase

♦ Réactions d' acétylation :

Ces réactions d'une amine, hydrazine, et sulfonamide avec un groupement acyle sont réalisées avec l'aide d'un cofacteur, un dérivé de l'acétyle coenzyme A (acyl-S-CoA) pour donner une amide. Ces réactions mènent souvent à la formation de métabolites dont la solubilité aqueuse est inférieure à celle du précurseur non conjugué.

CoAS CH₃ O

CH₃ O

RNH CoA SH

NH₂ NHCOCH₃

R R

N H R₁

R₂

N R₁

R₂

COCH₃

NHOH R

NHOCOCH₃ R

acétyl-coenzyme A

+

+

♦ Conjugaison avec le glutathion :

Le glutathion (GSH, γ-glutamylcystéinylglycine) est un tripeptide contenant un thiol (-SH) qui intervient dans la détoxication des médicaments et autres xénobiotiques. Les réactions de conjugaison avec le glutathion sont catalysées par les glutathion-S-transférases.

NH NH

O H N H₂

O

O S H

O O O

H

O O H

S G

R C

H₂ X R C

H₂ S G

R C l O

R O

S G G lutathione

E n z ym e : g lu ta th ion -S -tr a n sfér a se

De nombreux facteurs peuvent influencer le métabolisme des médicaments en modifiant l’activité des enzymes responsables du métabolisme. Des variations individuelles (génétiques) engendrent également de grandes variations individuelles dans l'élimination des médicaments.

♦ L' induction enzymatique :

L'administration chronique d'une substance peut stimuler sa propre biotransformation (autoinduction) ou la biotransformation d'une autre substance (héteroinduction).

Les inducteurs peuvent être des médicaments ou des polluants environnementaux (herbicides, pesticides

…). Les systèmes enzymatiques inductibles par les xénobiotiques comprennent les cytochromes P450, les glutathion-S- transférases, glucuronyl transférases. Tous les isoenzymes P450 ne sont pas inductibles et les inducteurs sont en général spécifiques pour une famille de cytochrome P450 donnée.

♦ L'inhibition enzymatique :

L’activité d’enzymes intervenant dans le métabolisme peut être inhibée par des composés exogènes et endogènes. Cette inhibition augmente la concentration en principe actif, prolonge effet pharmacologique prolongés et augmente l’incidence de la toxicité induite par le médicament.

Plusieurs mécanismes sont impliqués. Lors de l’administration de deux ou plusieurs médicaments , ils peuvent entrer en compétition pour la même enzyme. Ce qui a pour effet de diminuer la vitesse du métabolisme du médicament de plus faible affinité ou présent en concentration moins élevée.

Les maladies hépatiques ainsi que l'âge et le sexe du patient influencent le métabolisme des médicaments. Les facteurs génétiques interviennent également. En effet, les différences interindividuelles d'une population dans la biotransformation de médicaments peuvent être expliquées par le polymorphisme génétique.

4. L'excrétion

Les principes actifs sont éliminés du corps sous forme inchangée ou sous forme de métabolites. Les médicaments peuvent être excrétés par plusieurs voies. Ainsi ils peuvent être excrétés dans les urines via les reins, dans les fèces sous via le tractus gastro-intestinal (bile et intestin), dans l’air exhalé via les poumons, dans le lait maternel ou par la sueur. Les principales voies d'élimination sont l'excrétion rénale et l'excrétion biliaire et fécale. Les organes excréteurs éliminent les composés polaires et hydrosolubles plus efficacement que des substances ayant une solubilité lipidique élevée.

4.1. L'excrétion rénale

Elle représente la voie d'élimination la plus importante pour les médicaments et leurs métabolites.

L'excrétion de ces derniers dans l'urine implique trois processus : - la filtration glomérulaire - la sécrétion tubulaire active - la réabsorption tubulaire passive

Tube collecteur Tubule

rénale Veine rénale Artère

rénale

glomérule

La filtration glomérulaire

Au niveau du rein, le glomérule filtre les petites molécules (principes actifs, métabolites…). La porosité du glomérule ne permet pas le passage des cellules sanguines (globules, plaquettes…), ni celui des grosses molécules (protéines, enzymes…). En conséquence, seul la fraction de principe actif libre (non-liée aux protéines) accèdera à la lumière des tubules rénaux.

Sécrétion tubulaire active

Au niveau des tubules, deux principaux systèmes sont responsables de la sécrétion tubulaire active des principes actifs et des métabolites. De nombreux acides organiques (pénicilline, indométhacine) et métabolites (glucuronides) sont transportés par un système anionique, tandis que les bases organiques (morphine) sont transportées par un autre système (cationique) qui sécrète la choline, l'histamine, et d'autres bases endogènes. Les systèmes transporteurs sont relativement non sélectifs et des ions organiques de charge similaire entrent en compétition pour le transport. Ces deux systèmes de transport peuvent aussi être bidirectionnels et certains médicaments sont à la fois sécrétés et réabsorbés activement. Cependant, le transport des ions exogènes est principalement sécrétoire.

Réabsorption tubulaire

Toujours au niveau des tubules rénaux, les formes non ionisées des principes actifs (acides et bases faibles) subissent une réabsorption passive. Les principes actifs rediffusent alors du fluide tubulaire vers le plasma.

4.2. Excrétion biliaire et fécale

De nombreux métabolites de médicaments formés dans le foie sont excrétés vers le tractus intestinal par le canal biliaire et donc dans les fèces. Certains métabolites sous forme conjuguée sont hydrolysés dans l’intestin. Ils retrouvent donc leur forme initiale et sont réabsorbés dans le sang et excrétés ultérieurement.

Le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité de principe actif administré soit éliminée est appelée : « t1/2 ». Cette valeur varie selon la voie d’administration, et la forme galénique du médicament (forme à action prolongée).