tumeurs de vessie n’inﬁltrant pas le muscle (TVNIM) : revue du comité de cancérologie de l’Association

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ARTICLE DE REVUE

Diagnostic et prise en charge des événements

indésirables survenant au décours des instillations endovésicales de BCG pour le traitement des

tumeurs de vessie n’inﬁltrant pas le muscle (TVNIM) : revue du comité de cancérologie de l’Association

franc ¸aise d’urologie

Diagnosis and management of adverse events occuring during BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC): Review of the Cancer Committee of the French Association of Urology

Y. Neuzillet

^a^,∗

, M. Rouprêt

^b

, H. Wallerand

^c

, G. Pignot

^d

, S. Larré

^e

, J. Irani

^f

, J.-L. Davin

^g

,

J.-L. Moreau

^h

, M. Soulié

ⁱ

, C. Pﬁster

^j

, le comité de cancérologie de l’association franc ¸aise d’urologie

aServiced’urologie,facultédemédecineParis—Île-de-France-Ouest,universitéde Versailles—Saint-Quentin-en-Yvelines,hôpitalFoch,40,rueWorth,92150Suresnes,France

bServiced’urologie,facultédemédecinePierre-et-Marie-Curie,universitéParisVI,hôpital Pitié-Salpêtrière,Assistancepublique—HôpitauxdeParis,75013Paris,France

cServiced’urologie,universitéBordeaux2,hôpitalPellegrin,33000Bordeaux,France

dServiced’urologie,universitéParis-Sud,hôpitalBicêtre,94270LeKremlin-Bicêtre,France

eServiced’urologie,centrehospitalierrégionaluniversitaired’Angers,49000Angers,France

fServiced’urologie,universitédePoitiers,hôpitaldelaMilétrie,86000Poitiers,France

gServiced’urologie,cliniqueRhôneDurance,84000Avignon,France

hCentred’urologie,54000Nancy,France

iServiced’urologie,universitéPaul-Sabatier,hôpitaldeRangueil,31000Toulouse,France

jServiced’urologie,universitédeRouen,hôpitalCharles-Nicolle,76000Rouen,France

Rec¸ule6mars2012;acceptéle1^eravril2012

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:y.neuzillet@hopital-foch.org,yann.neuzillet@numericable.fr(Y.Neuzillet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.04.019

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MOTSCLÉS Carcinome urothélial; TVNIM; Complications; Instillations endovésicales; BCGthérapie

Resumé

Introduction.—LaBCGthérapieavectraitementd’entretienestletraitementderéférencedes tumeursdevessien’inﬁltrantpaslemuscleàhautrisquederécidiveetdeprogression.Dansla pratique,leseffetsindésirables(EI)delaBCGthérapieontpurestreindresaprescriptionpar lesurologues.CetarticleprésenteunerevuedecesEIetleurpriseenchargethérapeutique.

Matérielsetméthodes.—Une recherchebibliographiqueenlanguefranc¸aiseetanglaisepar Medline^®etEmbase^®enutilisantlesmotsclésBCG,bladder,complication,toxicity,adverse reaction,preventionettreatmentaétéeffectuée.

Résultats.—Les mécanismesdes principauxEI de la BCG thérapie sont infectieux (cystite, ﬁèvre),immuno-allergiques(prostatitegranulomateuse,orchi-épididymite,réactionsgranulo- mateuses)etauto-immuns(arthralgies,rash).LapriseenchargedesEIestfonctiondeleurs mécanismesphysiopathologiques.LaclassiﬁcationdesEIdelaBCGthérapiebaséesurlaclinique permetd’adapterleurtraitements.

Conclusion.—L’association d’une polyantibiothérapie dirigée contre le BCG, d’anti- inflammatoires stéroïdien ou non stéroïdien et du traitement symptomatique constitue actuellementlatriadesurlaquellereposelapriseenchargeadaptéedesEIsévères.Laréduction desdosesdeBCGetl’administrationd’ofloxacineaprèsl’instillationdiminuentlafréquenceet lasévéritédesEImineursetmodérés.LesEIinfectieuxsévèresoudurantplusdeseptjours, lesEIimmuno-allergiquesoulesEIauto-immunsdurantplusdeseptjoursimposentunarrêt définitifdelaBCGthérapie.

KEYWORDS

Urothelialcarcinoma;

NMIBC;

Complications;

Bladderinstillation;

BCGimmunotherapy

Summary

Introduction.—IntravesicalBCGimmuno-therapywithmaintenancetherapyisconsideredas thestandardtreatmentfornon-muscleinvasivebladdercancerwithhighriskofrecurrenceand progression.Inpractice,adverseevents(AEs)ofBCGtherapycouldrestrictitsprescriptionby urologists.TheaimofthisarticlewastopresentareviewoftheseAEsandoftheirmanagement.

Materialsandmethods.—AbibliographicresearchinFrenchandEnglishusingMedline^® and Embase^®withthekeywords‘‘BCG’’,‘‘bladder’’,‘‘complication’’,‘‘toxicity’’,‘‘adversereac- tion’’,‘‘prevention’’and‘‘treatment’’wasperformed.

Results.—ThemainmechanismofAEsofBCGareinfectious(cystitis,fever),immuno-allergic (granulomatousprostatitis,epididymo-orchitis,andgranulomatousreactions)andauto-immune (arthralgies,rash).ManagementofAEsisbasedontheirpathophysiologicalmechanisms.Clas- siﬁcationsofBCGtherapyAEsbasedonclinicalfeaturesallowtoadapttheirtreatments.

Conclusion.—The combination ofantibiotics directedagainst BCG, steroidornon-steroidal anti-inﬂammatorymedicationandsymptomatictreatmentiscurrentlythetriadonwhichisset uptheappropriatetreatmentofsevereAEs.ReductionsofBCGdosesandoﬂoxacinmedication afterinstillationdecreasethefrequencyandseverityofminorandmoderateAEs.Severeor morethan7dayslonginfectiousAEs,immuno-allergicAEsorauto-immuneduringmorethan7 daysimposecessationofBCGimmuno-therapy.

Introduction

La BCGthérapie endovésicaleest actuellement le traitement de référencedes tumeurs de vessie n’inﬁltrantpas le muscle (TVNIM) à haut risque de récidive et de progression (haut grade et carcinome in situ) [1]. Plusieurs méta-analysesontobjectivéuneréductiondurisquederéci- divegrâceàlaBCGthérapie[2].Unediminutiondurisque derécidivede32%encomparaisonautraitementparmito- mycineaétéobtenueavecleprotocoleconsistantàréaliser sixinstillationsde81mgdeBCGdesoucheConnaught,espa- cées d’une semaine suivies de trois instillation séparées d’une semaineà trois,six, 12, 18,24, 30, et36mois. En revanche, sans traitement d’entretien, le risque de réci- diveaétéaugmentéde28%[3].Enpratique,laréalisation duprotocoleoptimalaétélimitéeparlasurvenued’effet

indésirable (EI) [4]. La toxicité de la BCG thérapie a été expliquée par son mécanisme d’action immunologique et parlefaitquelesmycobactériesutiliséessontvivantes[5].

Lapartrespectivedecesdeuxcomposantes,dont laprise encompte estdéterminante pour lagestion optimale des EIdelaBCGthérapie,n’ajamaisétéclairementétablieet demeure méconnue des urologues.Ainsi, le diagnostic et laprise encharge deseffetsindésirableslesplussévères, quipeuventparfoismenacerle pronosticvitaldupatient, s’avèrentparfoisdifficiles.Lagestioninadaptéedeseffets secondairesdesinstillationsintravésicalesdeBCGestl’une dessituationsàrisqueretenuedansleréférentielrisqueuro- logieparl’Associationfrançaised’urologie(AFU),organisme agrééd’accréditation.Lebutdecetarticleétaitderevoir l’étatactueldesconnaissancesdesEIdelaBCGthérapieet d’exposerleurpriseenchargethérapeutiquespécifique.La

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priseencomptedesévènementsporteursderisquedéclarés parlesurologuesinscritsdansceprogrammed’analyseetde réductiondesrisquesestl’undesélémentsquiaconduitle comitédecancérologiede l’AFU(CCAFU)à réaliser cette revuedelittérature.

Matériels et méthodes

LesdonnéessurlesEIdelaBCGthérapieontétéexplorées dans Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com/)enutilisantlesmotsclésMeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés: bladder; BCG;complication;toxicity;adverseevents;prevention; treatment.Lesarticlesobtenusontensuiteétésélection- nésenfonction delacombinaisondes élémentssuivants: méthodologie,languedepublication(anglais/franc¸ais),per- tinenceparrapportausujettraitéetdatedepublication.

Ainsi,328articlesontétérevuset33ontétésélectionnés.

Épidémiologie

L’incidence du cancer de vessie a été estimée par l’Observatoire européen du cancer à 10668nouveau cas, dontenviron 70%étaitdes TVNIMau momentdudiagnos- tic(Source:ECO,Observatoireeuropéenducancer.Centre internationalderecherche surle cancer,Lyon.http://eu- cancer.arc.fr,consultéle04/03/2012).Iln’existepasàce jour de base de données nationale permettant de colli- ger les tumeurs de vessie en fonction de leur groupe de risquederécidiveetdeprogression.Ilestdoncimpossible de déterminer précisément le nombre de patients justi- fiantd’untraitement parBCGenFrance.Enrevanche,le nombre de dosesde BCG vendues au cours des cinq der- nièresannéesaétémesuréentre75000et80000(source: LaboratoireSanofiPasteur,France).Deplus,lesenquêtesde pratiqueprofessionnellemenéesen2000et2008auprèsdes urologuesmembresdel’Associationfrançaised’urologieont rapportéuntauxdeprescriptiondutraitementd’entretien parBCGde46%maiségalementunerelativehomogénéité despratiquesavecdestauxdeprescriptionencasdetumeur pT1G2etpT1G3de76%et92%etde46%pourletraitement d’entretien[4,6].

Historique

LapremièreutilisationduvaccinvivantatténuéduBCGa étéréaliséeen1921chezunnourrissondontlamèreétait décédée de la tuberculose pulmonaire. L’effet antitumoral lié aux mycobactéries a étéobservé pour la première foisparPearlen1929,lorsdel’analysed’unesérienécrop- sique oùilnotaitque lespatientsatteints detuberculose développaientmoinsdetumeursmalignesquelapopulation générale.En1966,Coeadémontréquelavessiepouvaitêtre le site de réactions d’hypersensibilité retardée au même titrequelapeau. AprèsqueMathéaitutilisépour lapre- mièrefois leBCGenthérapeutiquehumaineantitumorale en 1969, Zbar a démontré, en 1974, l’effet antitumoral du BCG administré localement sur l’hépatocarcinome du cobaye et adéﬁni lesrègles de l’immunothérapielocale.

En1975,Bloombergadémontrélabonnetolérancedesins- tillationsendovésicalesdeBCGchezlechien.L’ensemblede cesobservationsontconduitMoralespuisMartinez-Pineiroà utiliser,dès1976,duBCGeninstillationslocalesdansletrai- tementprophylactiquedestumeurssuperﬁciellesdevessie.

LadosedeBCGdélivréeétaitempiriquecarlasoucheuti- lisée(Frappier)était conditionnéeensixflacons,d’oùles sixinstillationsdutraitementd’inductionconsidéréessuffi- santespourprovoqueruneréactionimmunologiqueefficace.

L’autorisationdemisesurlemarchéduBCGdansletraite- mentadjuvantdesTVNIMaétédélivréeen1996enFrance [7].

Mécanismes d’action du BCG

Le BCG, mycobactérie vivante, adhère au mucus vésical puisà l’urothélium.Le BCGactivealorsl’immunité innée etestphagocytépardescellulesprésentatricesd’antigène (macrophage,celluledendritique).LeBCGpeutégalement pénétrerdanslescellulesurothélialesparendocytose.Dans lescellulesurothéliales,leBCGauneffetcytotoxiquevia laproductiondemonoxyded’azote(NO)etlesproduitsde dégradationduBCGsontprésentésparlesystèmeHLAetpar lesystèmeduCD1.L’initiationdelaréponseimmunespé- ciﬁqueparactivationdeslymphocytesT-helperaucontact descellulesprésentatricesd’antigèneestaccompagnéepar la production de cytokines (IL1, IL2, IL6,IL 8, Interferon gamma, Tumor Necrosis Factor alpha et bêta, Granulo- cyteMacrophageColonyStimulatingFactor).Cescytokines vontorienterla réponse immunitaireversune réponsede Th1,c’est-à-direcentréesurl’ampliﬁcation,lamigrationet l’activationdecellulescytotoxiques(CD8,lymphocyteNK, LAK,BAKetgamma-delta,macrophages)(Fig.1)[8].

Effets indésirables Physiopathologie

Troismécanismesphysiopathologiquesontétédécritspour expliquerlesEIdelaBCGthérapie.

• infectieux,lié àlaprolifération etladisséminationpar voiehématogèneduBCG.LaprésencedeBCGaétéobjec- tivéedanslesprélèvementssanguinsaprèsinstillationde BCG,ainsiquedanslesprélèvementstissulairesàdistance [7].Laréactionimmunitaireinnée,nonspécifique,contre le BCG a étéresponsable d’une réaction inflammatoire locale [8].Dans la vessie,cette réaction inflammatoire induiteparleBCGn’estpasphysiologiquementdifférente de celle observéedans lesautres cystitesbactériennes [9];

• immuno-allergique,liéàuneréactiond’hypersensibilité de type IV de la classiﬁcation de Gell et Coombs.

Cette hypersensibilité a été expliquée par la produc- tiond’IL10quiorientela réactionimmunitaire versune réponseTh2[10];

• auto-immun,lié,d’unepart,àdesréactionsimmunitaires croiséesentredesantigènesduBCGetdes«protéinesdu soi», notamment au niveauarticulaire [11], etd’autre part, à une suppression des mécanismes immunitaires

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Figure1. Représentationschématiquedesmécanismesd’actionduBCG.

derégulation considérés commeprotecteur vis-à-visde l’auto-immunité[12].

Lespremiersauteursàavoirrapportédescasderéactions systémiquesauBCGdistinguaientlesréactionsliéesàladis- séminationduBCG,caractérisées parla miseenévidence demycobactériessurlesculturesdesprélèvementsgranu- lomateux, et les réactions «immuno-allergiques» lorsque lescultures restaient stériles [5]. L’avènement de la PCR danslesannées1990apermisdemettreenévidencel’ADN des mycobactéries dans des granulomes dont la culture étaitstérile [13].Àcejour,laprésencedeBCGpeutêtre retenuecommeresponsable desmécanismesinfectieuxet immuno-allergiquesetcomme initiatricedes phénomènes auto-immuns.

Incidence des effets indésirables

Les statistiques officielles des EI de la BCG thérapie en France proviennent des déclarations déposées auprès de l’Afssapsparlescliniciensquiontbienvoulusedonnerla peinedelesrapporter.Ainsi,17EIontétédéclarésen2008, 21en 2009, 17en 2010et 18en 2011alors que le nombre dedosesdeBCGvenduesparanpendantcesannéesaété comprisentre75000et80000doses.Ilestdoncévidentque ces chiffresdepharmaco-vigilancesous-évaluent lasitua- tionréelle[14].Ainsi,lesEI,notammentlesmoinsgraves, n’ont probablement pas été identifiés et/ou déclarés ce qui suggère une incidence plus importante. Environ 70% des156urologuesfrançaisinterrogés lorsde l’enquêtede pratiqueréalisée en2008estimaient que la tolérance des instillationsdeBCGs’étaitamélioréeaucoursdesdixder- nièresannées[4].

La fréquence des EI liés à la BCG thérapie a été rap- portéeparLammetal.dansunecohortemulticentriquede 2602patients[15](Tableau1).LesEIlocorégionauxdegrade IetIIontétélesplusfréquents.Unsyndromeirritatifvési- cal(pollakiurieetbrûlures mictionnelles),le plus souvent

Tableau1 Fréquence des effets indésirables des instillations de BCG observés dans la plus large cohorte multicentriqueconnue(n=2602).

Effetsindésirables Fréquence

(n=)

Fièvre>39^◦C 2,9%(75)

Hématuriemacroscopique 1%(24)

Prostatitegranulomateuse 0,9%(23) Pneumopathie,hépatitegranulomateuse 0,7% (18)

Arthralgies 0,5%(12)

Épididymite 0,4%(10)

Sepsis 0,4%(10)

Obstructionurétérale 0,3%(8)

Rashcutané 0,3%(8)

Rétractionvésicale 0,2%(6)

Abcèsrénal 0,1%(2)

Cytopénie 0,1%(2)

D’aprèsLammetal.[15].

résolutifenmoinsde48heures,aétérapportédans65%à 80% descas [15,16].Une hématurieaétérapportéedans 60% à 90% descas [15,17]. Lessigneshistologiquesde la prostatite granulomateuse ont étéobjectivés chez40% à 80%despatientstraitésparBCGalorsquelessymptômescli- niquesn’ontétérapportésquedans1à3%descas[15,19].

Les EI généraux ont été plus rares que les effets locoré- gionaux [15—18].Lesplusfréquentsontétéune ﬁèvrede faiblegradeetdesmyalgies,rapportésdans28%à60%des cas[15,18].Lesepsisaeupourfacteurderisquelescathé- térismesvésicauxtraumatiquesetlesinstillationsréalisées moinsdedeuxsemainesaprèslarésectionendoscopiquede vessie[20].

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Classiﬁcation

L’Organisationmondiale delasanté(OMS)adistinguécinq classificationsdeseffetsindésirablesmédicamenteux:selon leurfréquence,leurnature,leurmécanisme desurvenue, leurprévisibilitéouleurgravité.Àpartirdecettedistinc- tion,lesEI dela BCGthérapie ontété classés selon trois critères:letyped’EIassociéàl’instillation,sasévéritéetsa durée.Cetteclassificationaainsidéfiniquatregroupes(I,II, III,IV)etdeuxsous-groupesenfonctionducaractèregéné- ral(A)oulocorégonial(B)del’EIobservé(Tableau2)[21].

Ellea étéréférencéedanslesdernièresrecommandations ducomitéde cancérologiedel’AFU [2]. Son intérêtprin- cipal était d’associer une recommandation de traitement spéciﬁqueàchaquestade.

Néanmoins, cette classiﬁcation n’a pas été commu- nément utilisée pour la description systématisée de la toxicité de la BCG thérapie dans les essais cliniques. La Common Terminology Criteriafor Adverse Events (CTCAE) publiée par l’U.S. Department of Health and Human Ser- vices(http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)aleplus souventétéutiliséedanslesessaiscliniques.

LesétudesrétrospectivesontleplussouventdécritlesEI selonlaclassiﬁcationnosologiquerapportéeparLammetal.

en1989[15](Tableau3).

Au total, les classiﬁcations des EI de la BCG thérapie actuellement proposées sont basées sur les données cliniques et ne prennent pas directement en considération leursmécanismesphysiopathologiques.

Prise en charge thérapeutique

Principesgénéraux

Compte tenu des mécanismes physiopathologiques des EI décrits plus haut, le traitement des EI a pour principaux objectifsdefaireensorteque:

• les symptômes disparaissent. Les traitements antal- giques,antispasmodiquesetantipyrétiquespeuventêtre utilisésdemanièrenonspéciﬁquelorsqu’ils’agitdetrai- terunEIliéauBCG;

• un effet bactéricide contre le BC soit mis en place, afindecontrôlerlesmécanismesinfectieuxsous-jacents aux EI. La sensibilité du BCG aux différents antibio- tiques a été testée in vitro: le BCG était résistant au pyrazinamide,àlacyclosérine,auxbêta-lactamines,aux macrolides (à l’exception de la clarithromycine), aux aminoglycosides (à l’exception de la gentamicine),aux nitrofuranes etau triméthoprime. Enrevanche, le BCG était sensible aux autres antituberculeux (isoniazide, rifampicineetéthambutol),àl’ofloxacine etàlacipro- floxacine, qui était bactéricide dès deux heures après l’administration aux dosages habituels chez l’homme (400mg/jour)[22].Récemment,descasdefaibleniveau de résistance à l’isoniazide ont été rapportés avec nécessité d’adjoindre unefluoroquinolone àla thérapie antituberculeuse[23,24](Encadré1);

• l’immunodépression soit majorée, afin d’antagoniser la réaction inflammatoire,qu’elle soitd’origineallergique ou d’origine auto-immune. Les glucocorticoïdes ont un effet anti-inflammatoire par le biais de leurs liaisons

Encadré1 Recommandationdeprescriptiond’un traitementantituberculeux.

Le traitement antituberculeux préconisé pour le traitement des EI de la BCG thérapie associe l’isoniazide (5mg/kg par jour; dose maximale 300mg/j), la rifampicine (10mg/kg par jour; dose maximale 600mg/j) et l’éthambutol (20mg/kg par jour; dose maximale 2g/j) en respectant les règles suivantes:

• administrationperos,enunepriseunique,lematin àjeun;

• dosage préthérapeutique des transaminases hépatiques et numération formule sanguine et plaquettaire,répété à j7, j15, j30etj60enraison de la toxicité hématologique et hépatique de l’isoniazide. Toxicité hépatique potentialisée par l’administration conjointe de rifampicine.

Interruption du traitement en cas d’élévation des transaminases hépatiques inférieures à six fois la normale;

• surveillanceophtalmologique avecchampvisuelet examen de la vision des couleurs en début de traitement puis à j90en raison de la toxicité de l’éthambutolavecpossibilitéd’une névriteoptique rétrobulbaireretardée;

• surveillance des interactions médicamenteuses, notammentaveclestraitementsantivitamineK;

• le dosage préthérapeutique de l’uricémie n’est justiﬁé qu’en cas deprescription de pyrizinamide.

Cet antituberculeux n’est pas utilisé pour le traitementdesEIdelaBCGthérapie;

• coloration orangée des urines et des selles par la rifampicinepermettantdecontrôlerl’observancedu traitement;

• durée du traitement: trithérapie (isoniazide, rifampicineetéthambutol)pendanttroismoispuis bithérapie (isoniazide et rifampicine) pendant six mois.

au récepteur au glucocorticoïde quiactive l’expression degènesanti-inﬂammatoires,principalementceluidela lipocortine,etréprimecelledegènespro-inﬂammatoires dontceluidel’IL2etdel’interférongamma.Ilsinhibent laproliférationdeslymphocytesTpardeuxmécanismes: l’inhibition de NFkB, facteur de transcription impliqué dansl’homéostasiedeslymphocytesT,etl’inductionde l’apoptosedeslymphocytesTimmatures[25](Encadré2).

Lesanti-inﬂammatoiresnon stéroïdiens (AINS)inhibent la cyclo-oxygénase2 (enzymeinduiteparl’IL2etleTNF) qui métabolisel’acidearachidoniqueenprostaglandine,messa- gercentraldel’inﬂammationdanslaréponseimmuneinnée contrele BCG[8].Cesdeux classesmédicamenteusesont étéutiliséesavecsuccèspourletraitementdesEIliésàla BCGthérapie[26,27].

Lesétudes cliniquesconcernantl’efﬁcacitédecesthé- rapiespourletraitementdeEIdelaBCGthérapiesontd’un niveaudepreuvelimité:

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Tableau2 Classiﬁcationdeseffetsindésirables.

CLASSEI CLASSEII CLASSEIII CLASSEIV

CLASSEIA CLASSEIIA CLASSEIIIA

Signesgénéraux Signesgénéraux Signesgénéraux Collapsuscardiovasculaire Syndromegrippal Syndromegrippal Syndromegrippal Détresserespiratoireaiguë

>2het<48h ≥48het<7jours ≥7jours CIVD

T^◦C T^◦C T^◦C Hépatite

≥38^◦Cet<38,5^◦C ≥38,5^◦Cet<48h ≥38,5^◦Cet>48h Grade1:transaminases 1,2—2,5×Normale Douleursmusculaires ≥39,5^◦Cet<12h ≥39,5^◦Cet>12h Grade2:transaminases

2,6—5×Normale

<Grade3 Réactionsallergiques Grade3:transaminases

5—10×Normale

Asthénie Douleursmusculaires Grade1:œdème Grade4:

Transaminases>10×Normale

<Grade3 =Grade3(nécessitantdes antalgiquesintraveineux)

Grade2:bronchospasme régressifsoustraitementper os

Septicémie

Asthénie Grade3:bronchospasme

régressifsoustraitement parentéral

Miliaire

=Grade3(affectantles activitésdelavie quotidienne)

Grade4:choc anaphylactique

Infectionvasculaire

Arthralgie Rashcutané Infectiondeprothèse

<Grade3(nécessitant desantalgiquesintraveineux)

Grade1:érythème Grade2:desquamation sèchepruritouvésicule

Grade3:desquamation suintanteouulcération

Grade4:dermite exfoliatriceavecnécrose cutanée

Arthrites

Uvéiteiridocyclite

CLASSEIB CLASSEIIB CLASSEIIIB

Signeslocaux Signeslocaux Signeslocaux

>2het<48h ≥48het<7jours ≥7jours

Cystite Cystite Cystite

Pollakiurienocturne Pollakiurienocturne

>2et<5mictions/nuit ≥5mictions/nuit Pollakiuriediurne ≥48het<7jours

>6et<20mictions/jour Cystite

Impériositésmictionnelles Pollakiurienocturne

<Grade3 ≥5mictions/nuit

Hématurie Pollakiuriediurne

<Grade3 ≥20mictions/jour

Brûluresmictionnelles Impériositésmictionnelles

<Grade3 =Grade3(nécessitantdesnarcotiques) Fuitesﬁndemiction Hématurie

<Grade3 =Grade3(nécessitantunetransfusion/chirurgie)

Dysurie Brûluresmictionnelles

<Grade3 =Grade3(nécessitantdesantalgiques intraveineux)

Fuitesﬁndemiction

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Tableau2(Suite)

CLASSEIB CLASSEIIB CLASSEIIIB

=Grade3(affectantlaviequotidiennemalgréle portdeprotections)

Dysurie

=Grade3(nécessitantdesantalgiques intraveineux/cathétérisme)

Signesrégionaux Signesrégionaux Signesrégionaux

Douleurssus-pubiennesisolées Douleurssus-pubiennes Prostatite

Épididymite

Douleursrénalesisolées Douleursrénalesisolées Orchite

Abcèsrénal

Douleurspéri-anales Douleurspéri-anales Sténoseurétrale

Constipation Constipation

<Grade3 =Grade3(fécalomenécessitantuneévacuation manuelle)

SelonSaintetal.[21].

Tableau3 Principaux articlesayant étudiélaréduction desdoses dansles instillationsdeBCG pourtraitement des tumeursdevessien’inﬁltrantpaslemuscle(TVNIM).

Auteurs,journaux Nombredepatients

SouchedeBCG Dosescomparées

Résultats

PaganoF, EurUrol1995

183patients

Effetsindésirables

Pasteur Efﬁcacitéidentique

150mgvs75mg LosaA,

JUrol2000

70patients 18%récidive;11%progression

Pasteur Pasd’arrêtpourtoxicité

75mg MackD,

JUrol2001

44patients Mêmeefﬁcacitédosepleine

Connaught Toxicitémodérée

30mg Martinez-PineiroJA,

BJUInt2002;JUrol2005

499patients;155patients Récidive/progressionsimilaire

Connaught T1G3/Cis;effetsindésirables

81mgvs27mg AgrawalMS,

Urology2007

120patients Efﬁcacitéidentiqueaux3

Danish1331 Effetsindésirables80et40

120mgvs80mgvs40mg OjeaA,

EuroUrol2007

430patiens 1/3(27mg)minimumefﬁcace

Connaught TVNIMrisqueintermédiaire1/6(13,5mg) moinsefﬁcace

27mgvs13,5mg

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Encadré2 Recommandationdeprescription d’unecorticothérapiedecourtedurée.

Sur une durée brève, de dix à 15jours suivant les références, il est possible d’instaurer et d’arrêter une corticothérapie avec un risque modéré d’effets secondaires. Les règles suivantes doivent néanmoins êtrerespectées:

• àlamiseenroute,examencliniqueetinterrogatoire, maispasdebilanbiologique;

• pasdetraitementadjuvant;

• duréedetraitementdedixà15joursmaximum;

• glucocorticoïdes de demi-vie brève: prednisone, prednisoloneouméthylprednisolone;

• enunepriseuniquelematin;

• 0,5à1mg/kgdupremieraudernierjour.

• pourletraitementdesréactionssystémiquesetlesréac- tions d’hypersensibilité liées au BCG, denombreux cas cliniquesontrapportél’efﬁcacitédelacorticothérapieà 0,5—1mg/kgparjourencomplémentdel’antibiothérapie [20](niveaudepreuve4);

• pour la prévention des EI de classe II et III, Colombel etal.ontdémontréla supérioritédel’oﬂoxacine admi- nistréesixheureset18heuresaprèslapremièremiction suivantl’instillationparrapportauplacebo[28](niveau depreuve2).

Lasurvenued’EIapujustiﬁeruneadaptationouunarrêt dutraitementparBCGfondéssurlesrationnelssuivants:

• lacorrélationentrelafréquencedesEIetladosedeBCG instillée:plusieurs études ontmontré que laréduction dedosedeBCGétaitcorréléeàunediminutiondelafré- quencedesEIlocorégionauxlesplusfréquents(dysurie, pollakiurie, hématurie et ﬁèvre) (niveau de preuve 2) (Tableau3).Enrevanche,aucuneréductiondel’incidence desEI générauxsévèresn’aétéobjectivée.Un manque depuissancestatistiqueapuexpliquercerésultatétant donnélerapport entrelafréquence deces EIgénéraux sévères(≤0,5%d’aprèsLammetal.[15])etlatailledes échantillonsdepopulationsdecesétudes[20,29];

• la corrélation entrela fréquence des EI etla duréede l’instillation:Andiusetal.ontrapportéunediminutionde ladysuriechezlespatientsexposés30minutesauBCGpar rapportàceuxexposéspendantdeuxheures[30](niveau depreuve3).

En revanche, la fréquence des effets secondaires n’a pasaétéaugmentéeencasdetraitementsd’entretien.La méta-analysedeBöhleetal.amontréquelafréquencedes syndromesirritatifsvésicauxn’étaitpasdifférenteselonque lespatientsrec¸oiventoupasuntraitementd’entretien[31]

(niveaudepreuve1).DansuneétudedephaseIIIcomparant deuxgroupesde320et319patientstraitésrespectivement sansetavectraitementd’entretien,VanderMeijdenetal.

ontobjectivéquelamajoritédesEIlocorégionauxetgéné- rauxsurvenaientdurantletraitementd’inductionparBCG et n’étaient pas corrélés au nombre d’instillations réali- séesdansle cadredutraitement d’entretien[32] (niveau depreuve1).

Surlabase desélémentsprécédemment décrits,diffé- rentesrecommandationsthérapeutiquesontétéproposées [2,8,29]:

• encasdecystite:

◦ les 48premières heures suivant l’instillation: traitement symptomatique de la pollakiurie par phloro- glucinol 80mg×6/j, oxybutinine 5mg×3/j, phéna- zopyridine 100mg×3/j, bromure de propanthéline 15mg×4/j ouanti-inﬂammatoirenon stéroïdien.Pas d’interruptiondelaBCGthérapie,

◦ en cas de persistance au-delà de 48heures: véri- fication de l’absence d’infection urinaire pouvant justifier un traitement antibiotique spécifique per os par ofloxacine 200mg×2/j. Traitement symptomatique par anti-inflammatoire non stéroïdien. Une réductiondesprochainesdosesdeBCGpeutêtrepro- posée,

◦ en cas de persistance au-delà de sept jours: cor- ticothérapie intraveineuse à 0,5—1mg/kg par jour associée à la poursuite de l’oﬂocaxine ou à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j jusqu’à résolution des symp- tômes.L’hospitalisation pouvantalorsêtrenécessaire enl’absenced’amélioration.ArrêtdéﬁnitifdelaBCG thérapie,

◦ prévention:200mgd’oﬂoxacineadministréesixheures et 18heures après la première miction suivant l’instillation;

• encasd’hématuriemacroscopique:

◦ enl’absenced’anémieouderétentionaiguëd’urine: vériﬁcationdel’absenced’infectionurinaire,augmen- tationdeladiurèseetreportdelaprochaineinstillation jusqu’àrésolutiondel’hématurie,

◦ une ﬁbroscopie vésicale peut être réalisée en cas d’hématuriepersistanteàlarecherched’unerécidive tumorale,

◦ lafréquencedes transfusionset/oududrainage vési- calaétéestiméeautourde1%;

• encasdeprostatitegranulomateuse:

◦ laprésencedelésionshistologiquesspéciﬁquesrepré- sentéesparungranulomeépithélioïdegigantocellulaire associéounonàunenécrosecaséeuseobservéedans 40%à80%[15,19]descasatémoigné d’uneréaction d’hypersensibilitédetypeIVdelaclassiﬁcationdeGell etCoombs[10],

◦ enprésence de symptômesinfectieux, pouvantselon leur gravité justiﬁer une hospitalisation, traitement antituberculeuxparisoniazide300mg/jetrifampicine 600mg/jpendanttroismoisassociéàunecorticothéra- pieà0,5—1mg/kgparjourpendant15joursmaximum.

ArrêtdéﬁnitifdelaBCGthérapie;

• en cas d’orchi-épididymite: en cas de survenue dans les48premièresheuresaprèsl’instillation,lesbactéries responsables ont été le plus fréquemment des bacilles Gram négatif alors que le BCG a été objectivé en cas de symptômes plus tardifs [33]. Un traitement par oﬂoxacineouciproﬂoxacine,puis,lorsquelessymptômes persistentaprès48heuresdetraitement,unecorticothé- rapieà0,5—1mg/kgparjourpendant15joursmaximum.

L’orchidectomiepeutêtreproposéeencasd’abcédation secondaire.ArrêtdéﬁnitifdelaBCGthérapie;

(9)

• en casd’obstructionurétérale:l’obstruction dela voie excrétricesupérieureaétéleplus fréquemmentsecon- daire à la résection endoscopique. Sa survenue doit en priorité faire rechercher une récidive vésicale ou localisationtumoraleurétérale.Exceptionnellement,des cas d’obstruction transitoire spontanément résolutive ont été rapportés et la dérivation des urines par une endoprothèse ouunenéphrostomie aétéparfois néces- saire. Aucun traitement médical spéciﬁque n’a été décrit;

• encasderéactionsystémiqueauBCG:

◦ cette dénomination regroupe les hépatites granulo- mateuses, pneumopathies±compliquées de détresse respiratoire,etlessepsis±compliquésdecoagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et ou de collapsus cardiovasculaire,

◦ l’hospitalisation est généralement indiquée en raison de l’altération de l’état général importante associée au sepsis et au risque vital potentiel en cas de progression. Le traitement symptomatique (antipyrétique) avec réalisation d’examens complémentaires bactériologiques (ECBU et hémo- cultures, qui n’ont qu’exceptionnellement permis d’objectiver le BCG), biologique (transaminases) et radiologique(clichésthoraciques).Antibiothérapiepar isoniazide300mg/jetrifampicine600mg/jetétham- butol 1200mg/j associée à une corticothérapie à 0,5—1mg/kg par jour, intraveineuse puis per os.

La durée recommandée du traitement antituberculeux est de six mois. Arrêt déﬁnitif de la BCG thérapie;

• encasd’arthralgieet/ouderashcutané:

◦ l’étiologielaplusprobabledesarthralgiesetdesrash cutanés,aseptiques,estuneréactionimmunitairecroi- séeentreleBCGetdesantigènesdusoi,notamment leHLAB27,

◦ enpremièreintention:suspensiondelaBCGthérapie ettraitementanti-inﬂammatoire(AINS)etantihistami- nique,

◦ en cas de persistance des symptômes au-delà d’une semaineoudesyndromeinﬂammatoireclinique,cor- ticothérapieà0,5—1mg/kgparjourpendant 15jours maximumassociéeàuntraitementantituberculeuxpar isoniazide300mg/jetrifampicine600mg/j.Arrêtdéﬁ- nitifdelaBCGthérapie.

Conclusions

La prise encharge des EIde la BCG thérapiea été amé- liorée par la prévention des effets secondaires les plus fréquentsenproposantlaprescription d’oﬂoxacineetpar la réduction des doses de BCG. Le traitement des EI sévères et rares n’a été l’objet que de peu de publica- tion dont le niveau de preuve reste faible. Néanmoins, à ce jour, l’association d’une polyantibiothérapie dirigée contreleBCG,d’anti-inﬂammatoiresstéroïdienounonsté- roïdienetdutraitementsymptomatiqueconstituelatriade sur laquelle repose la prise en charge adaptée des EI sévères.

Déclaration d’intérêts

Y.Neuzillet,M.Rouprêt,H.Wallerand,S.Larre,J.Irani,J.- LDavin,J.-LMoreauetC.Pfisterparticipent àungroupe de travail avec le soutien financier du laboratoire Sanofi Pasteur.

Références

[1] Brausi M, Witjes JA,Lamm D, Persad R, PalouJ, Colombel M, et al. A review of current guidelines and best practice recommendationsforthemanagementofnonmuscleinvasive bladdercancerbytheInternationalBladderCancerGroup.J Urol2011;186:2158—67.

[2] PﬁsterC,RoupretM,WallerandH,DavinJL,QuintensH,Guy L, et al. Recommandationsen onco-urologie2010: tumeurs urothéliales.ProgUrol2010;20:S255—74.

[3]MalmströmPU,SylvesterRJ,CrawfordDE,FriedrichM,Krege S,RintalaE,et al.Anindividualpatient datameta-analysis ofthelong-termoutcomeofrandomisedstudiescomparing intravesicalmitomycinCversusbacillusCalmette-Guérin for non-muscle-invasivebladdercancer.EurUrol2009;56:247—56.

[4]DescazeaudA,Mignard JP,Davin JL,IraniJ.Traitement par instillationsvésicalesdeBCGetmitomycineCdanslestumeurs devessien’inﬁltrantpaslemuscle:enquêtedepratiquede l’Afuauprèsdesurologuesfranc¸ais.ProgUrol2009;19:624—31.

[5]NeuzilletY,LebretT.Traitementsdescancersdevessie:les vraiescontre-indicationsduBCG.ProgUrol2010;20:S41—5.

[6]GattegnoB,CiofuC,ChopinD.Enquêtesurlestumeurssuper- ﬁcielle de la vessie auprès des membres de l’Association franc¸aised’urologie.ProgUrol2001;11:1175—90.

[7]ChopinD,SaintF,GattegnoB.Immunothérapieendovésicale: lebacilledeCalmetteetGuérin.ProgUrol2001;11:1067—115.

[8]Alexandroff AB, Nicholson S, Patel PM,Jackson AM.Recent advancesinbacillusCalmette-Guerinimmunotherapyinblad- dercancer.Immunotherapy2010;2:551—60.

[9]RobertsJA.Pathophysiologyofbacterialcystitis.AdvExpMed Biol1999;462:325—38.

[10]JacksonAM,AlexandroffAB,KellyRW,SkibinskaA,Esuvara- nathanK,PrescottS,etal.Changesinurinarycytokinesand solubleintercellularadhesionmolecule-1(ICAM-1)inbladder cancerpatientsafterbacillusCalmette-Guérin(BCG)immunotherapy.ClinExpImmunol1995;99:369—75.

[11]Shoenfeld Y, Aron-Maor A, Tanai A, Ehrenfeld M. BCG and autoimmunity: anothertwo-edgedsword. JAutoimmun 2001;16:235—40.

[12]O’ConnorRA,WittmerS,DaltonDK.Infection-inducedapop- tosis deletes bystander CD4+ T cells: a mechanism for suppressionofautoimmunityduringBCGinfection.JAutoim- mun2005;24:93—100.

[13]LeebeekFW,OuwendijkRJ,KolkAH,DeesA,MeekJC,Nien- huis JE, et al. Granulomatous hepatitis caused by Bacillus Calmette-Guerin (BCG) infection afterBCG bladder instillation.Gut1996;38:616—8.

[14]Jonville-bera AP,Autret E.Est-il possibled’évaluer lasous- notiﬁcation des effets indésirable médicamenteux par la méthodecapture/recapture?Thérapie1996;51:169—75.

[15] Lamm DL, Steg A, Boccon-Gibod L, Morales A, Hanna Jr MG, Pagano F, et al. Complications of Bacillus Calmette- Guerin immunotherapy: review of 2602patients and com- parison of chemotherapy complications. Prog Clin Biol Res 1989;310:335—55.

[16]Lamm DL,Blumenstein BA,CrissmanJD,Montie JE,Gottes- manJE,LoweBA,etal.MaintenancebacillusCalmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1and carcinoma in situ

(10)

transitionalcellcarcinomaofthebladder:arandomizedSou- thwestOncologyGroupStudy.JUrol2000;163:1124—9.

[17]Lamm DL, Van der Meijden APM, Morales A, Brosman SA, Catalona WJ, Herr HW, et al. Incidence and treatment of complicationofBacillusCalmette-Guérinintravesicalthérapy insuperﬁcialbladdercancer.JUrol1992;147:596—600.

[18]Lundholm C, Norlén BJ, Ekman P,Jahnson S, Lagerkvist M, Lindeborg T, et al.A randomized prospectivestudy compa- ring long-termintravesical instillations ofmitomycin C and bacillusCalmette-Guérininpatientswithsuperﬁcialbladder carcinoma.JUrol1996;156:372—6.

[19] LeiboviciD,ZismanA,Chen-LevyiZ,CypeleH,SiegelYI,Faite- lovichS,etal.Elevatedprostatespeciﬁcantigenserumlevels after intravesical instillation of bacillus Calmette-Guerin. J Urol2000;164:1546—9.

[20]Koya MP, Simon MA, Soloway MS. Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder. J Urol 2006;175:2004—10.

[21]SaintF,IraniJ,PatardJJ,SalomonL, HoznekA,Zammattio S,etal.TolerabilityofbacilleCalmette-Guérinmaintenance therapyforsuperﬁcialbladdercancer.Urology2001;57:883—8.

[22]Ritz N,Tebruegge M,Connell TG, Sievers A, Robins-Browne R, CurtisN.Susceptibility ofMycobacteriumbovis BCGvac- cinestrainstoantituberculousantibiotics.AntimicrobAgents Chemother2009;53:316—8.

[23]Malhotra P, Farber BF. Isoniazid resistance among Bacillus CalmetteGuerinstrains:implicationsonbladdercancerimmu- notherapyrelatedinfections.CanJUrol2011;18:5671—5.

[24]Watts MR,Taylor PC, Sintchenko V, WhelanCM,Farnsworth RH, JonesP,et al.Editor’schoice:Implicationsof isoniazid resistance in Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin used for immunotherapy in bladder cancer. Clin Infect Dis 2011;52:86—8.

[25]ZenM,CanovaM,CampanaC,BettioS,NalottoL,Rampudda M,etal.Thekaleidoscopeofglucorticoideffectsonimmune system.AutoimmunRev2011;10:305—10.

[26]TinazziE,FicarraV,SimeoniS,PeterlanaD,LunardiC.Reactive arthritisfollowingBCGimmunotherapyforbladdercarcinoma.

ClinRheumatol2005;24:425—7.

[27]Van Outryve SM, Francque SM, Gentens PA, De Pauw FF, Van den Bogaert E, Van Marck EA, et al. Bacillus Calmette-Guérin-inducedgranulomatoushepatitisinapatient with a superﬁcial bladder carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol2004;16:1027—32.

[28] Colombel M, Saint F, Chopin D, Malavaud B, Nicolas L, Risch-mannP.TheeffectofoﬂoxacineonbacillusCalmette- Guerininduced toxicity in patientswith superﬁcial bladder cancer: resultsof a randomized, prospective,double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol 2006;176:

935—9.

[29]WitjesJA,PalouJ,SolowayM,LammD,BrausiM,SpermonJR, etal. Clinicalpracticerecommendations for theprevention andmanagementofintravesicaltherapy—associatedadverse events.EurUrol2008;S7:667—74.

[30]Andius P, Fehrling M, Holmäng S. Intravesical bacillus Calmette-Guèrin therapy:experiencewitha reduceddwell- time in patients with pronounced side-effects. BJU Int 2005;96:1290—3.

[31]BöhleA,JochamD,Bock PR.IntravesicalbacillusCalmette- Guerinversusmitomycin Cfor superﬁcial bladdercancer: a formalmeta-analysisofcomparativestudiesonrecurrenceand toxicity.JUrol2003;169:90—5.

[32] vander Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, HoeltlW, BonoAV,EORTCGenito-UrinaryTract CancerGroup.Mainte- nanceBacillusCalmette-GuerinforTaT1bladdertumorsisnot associatedwith increased toxicity:results from a European Organisation for Researchand Treatmentof Cancer Genito- UrinaryGroupPhaseIIITrial.EurUrol2003;44:429—34.

[33]FalkensammerC,GozziC,HagerM,MaierH,BartschG,HöltlL, etal.Lateoccurrenceofbilateraltuberculous-likeepididymo- orchitisafterintravesicalbacilleCalmette-Guérintherapyfor superﬁcialbladdercarcinoma.Urology2005;65:175.