Disponibleenlignesur
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer de vessie infiltrant le muscle : complications et conséquences sur la réalisation de la cystectomie
Neoadjuvant chemotherapy in muscular invasive bladder cancer:
Complications and consequences on cystectomy
S. Benadiba
a,∗,1, H. Gauthier
b,1, G. Ploussard
a,1, P. Mongiat-Artus
a,1, L. Froger
a,1, V. Basset
a,1,
P. Pashootan
a,1, E. Chartier
c, D. Dadoun
d, F. Jacob
d, V. Ravery
e,1, S. Culine
d,1, F. Desgrandchamps
a,1aServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,75011Paris,France
bServiced’oncologiemédicale,hôpitalSaint-Louis,75011Paris,France
cServiced’urologie,centrehospitalier,77100Meaux,France
dCabinetd’urologie,77100Mareuil-les-Meaux,France
eServiced’urologie,hôpitalBichat,75018Paris,France
Rec¸ule11aoˆut2014;acceptéle21avril2015 DisponiblesurInternetle26mai2015
MOTSCLÉS Chimiothérapie néoadjuvante; Cancerdevessie envahissantle muscle; Cystectomie
Résumé
Introduction.—La crainte de la détérioration de l’état du patient liée à la toxicité de la chimiothérapienéoadjuvanteestunfreinàsondéveloppement.Cetteétudedescriptive,rétros- pective,multicentriqueaeupourbutdeprésenterleseffetssecondairesdelachimiothérapie néoadjuvanteetsesconséquencessurlaréalisationdelacystectomie.
Patientsetméthode.—Les patients atteints d’un carcinome urothélial classé cT2à cT4a N0M0ontété inclus. Une chimiothérapiecomportant 6cycles de MVAC (méthotrexate, vin- blastine, doxorubicine, cisplatine) suivie d’une cysto-prostatectomie oud’une pelvectomie antérieureétaitprogrammée.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:steevebenadiba@gmail.com(S.Benadiba).
1 CentreexpertAP—HPd’onco-urologieParis-Nord.
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.04.004
1166-7087/©2015ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
Résultats.—Autotal32patientsontétéinclus.Quatrecyclesdechimiothérapieontpuêtre réaliséschez27patients(84,3%del’effectif).Lessixcyclesdechimiothérapienéoadjuvante ontétédélivréschez11patients.Lescausesd’arrêtprécocedelachimiothérapieontétélatoxi- citédans85%descas.Unecystectomieaétéréaliséechez26(87%)patients.Quatrepatients n’ontpasétéopérésenraisond’unealtérationdel’étatgénéral(2cas)oud’unrefus(2cas).
Lacystectomien’apasétéréaliséechez2autrespatientsenraisond’unemaladieavancée constatéeaucoursdel’intervention.Descomplicationsdegrades3et4selonlaclassification deClavienetDindosontsurvenueschezrespectivement15,3%et11,5%despatients.Aucun décèstoxiquen’estsurvenu.
Discussion.—Cetteétuderapportedesrésultatsprochesdecequiestretrouvédanslalitté- ratureconcernantlesconséquencesdelachimiothérapienéoadjuvantesurlaréalisationdela cystectomie,maiselleprésentedeslimites:d’unepart,l’analyserétrospectivedesdonnées concernantlesinterventionschirurgicales,d’autrepart,l’absencedegroupetémoin.Deplus, lecourtreculnepermetpasdeconnaîtreencorelesrésultatsoncologiquesàlongterme.
Conclusion.—Cetteétudeétayelefaitquelaréalisationd’unechimiothérapienéoadjuvante nesemblepasêtreàl’origined’unrisqueimportantdenon-réalisationdelacystectomie.
Niveaudepreuve.— 4.
©2015ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
KEYWORDS Neoadjuvant chemotherapy;
Muscle-invasive bladdercancer;
Cystectomy
Summary
Introduction.—Thefearofthedeteriorationofthepatient’sconditionrelatedtothetoxicity ofneoadjuvantchemotherapyisabarriertoitsdevelopment.Thismulticenterretrospective studyaimstopresentthesecondaryeffectsofneoadjuvantchemotherapyanditsimpacton theachievementofcystectomy.
Materialsandmethods.—PatientswithurothelialcarcinomaclassifiedcT2tocT4aN0M0were included.Chemotherapy with6cyclesofMVAC (methotrexate, vinblastine,adriamycin, and cisplatin)followedbyacysto-prostatectomyoranteriorpelvectomywasscheduled.
Results.—A total 32patients wereincluded. Six cyclesofneoadjuvant chemotherapywere performedinall11patients.Shutdowncausesweretoxicityin85%ofcases.Cystectomywas performedin86.6%ofpatients.Surgerywasnotperformedin6patients.Thereasonswerethe alterationofthegeneralconditionin2cases,2patientshadadvancedcancersdiagnosedintrao- peratively,and2refusedsurgery.Complicationsofgrades3and4accordingtotheclassification ofClavienandDindohadoccurredrespectivelyin15.3%and11.5%.
Discussion.—Thisstudyreportsresultsclosetowhatisfoundintheliteratureontheeffectsof neoadjuvantchemotherapyonachievingcystectomy,butithassomelimitations:theretrospec- tiveanalysisofdataonsurgeryandthelackofcontrolgroup.Inaddition,theshortfollow-up doesnotyetallowtoknowthelong-termoncologicalresults.
Conclusion.—Thisstudysupportsthefactthatthetoxicityofneoadjuvantchemotherapydoes notseemtocauseasignificantriskofnon-completionofcystectomy.
Levelofevidence.—4.
©2015ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
Lecancer devessie est responsable de3%des décès par cancer et se situe au 7e rang des cancers en incidence [1]. Le traitement de référence des tumeurs de vessie infiltrantlemusclesansextensionàdistanceestlapelvec- tomieantérieurechezlafemmeetlacystoprostatectomie chez l’homme avec curage ganglionnaire pelvien étendu [2]. Les résultats de survie spécifique à 20ans rapportés aprèscystectomie sans chimiothérapie néoadjuvante sont pourlesstades T2a/bde64,9% etpour lesstades T3a/b de50,7%[3].
L’impactbénéfique de lachimiothérapie néoadjuvante (CNA)avantcystectomiesurlasurvieglobaleaétédémontré [4,5].Uneméta-analysedesessaisthérapeutiquesrandomi- sés amisenévidenceunbénéfice absoluensurviede5% à5ansetunediminutiondurisquededécèsde14%[6,7].
Ces résultats ont été obtenusavec des associations cyto- toxiquesàbasedecisplatine,principalement leprotocole MVAC(méthotrexate,vinblastine,doxorubicine,cisplatine).
Malgrécesdonnées,laréalisationeffectived’uneCNAavant cystectomieestloind’avoirintégrélespratiquescourantes.
Elle aainsiprogressé trèsmodestement auxÉtats-Unisde 2003à2007pouratteindreenviron13%despatientséligibles
[7].L’undesmotifsderéticenceestlacraintededétério- rerl’étatpréopératoiredupatient,avecaufinalunretard voireuneannulationdel’intervention.Laprésenteétudea eupourobjectifd’évaluerlesconséquencesd’uneCNAsur laréalisationdelacystectomie.
Patients et méthode Population
Entreavril2010àfévrier2013,lespatientsissusde4centres (hôpital Saint-Louis, hôpital Bichat, centre hospitalier et cliniqueSaint-FarondeMeaux)etatteintsd’uncarcinome urothélialdestadecT2àcT4aN0M0ontétésinclusconsécu- tivement.Unerésectionmaximaleendoscopiquedevessie étaitréalisée.Lespatientsprésentantunstatutdeperfor- mance(PS) supérieurà2ouunealtération dela fonction rénale ont été exclus. Pour l’ensemble des patients, un TDMthoraco-abdomino-pelvienétaitréalisécommelebilan d’extension et une réunion de concertation pluridiscipli- naireavalidél’indicationdeCNAsuiviedecystectomie.
Chimiothérapie néoadjuvante
Unechimiothérapiecomportant6cyclesdeMVACaccéléré (MVACa),délivréstousles14jours,étaitprogrammée.Une évaluation des effets indésirables (avec cotation de leur intensitéselonl’échelleNCICTCAEv4.0)etuneéventuelle adaptationdes dosesétaientréaliséesàchaquecycle. Un TDMthoraco-abdomino-pelvienétaitpratiquéaudécoursdu 4ecyclepourévaluerlaréponseau traitementetplanifier letraitementchirurgical.
Traitement chirurgical
Au décoursde lachimiothérapie, l’interventionpratiquée étaitpourleshommesunecysto-prostatectomietotale,et pourlesfemmes,unepelvectomie antérieure,associéesà uncuragepelvienparvoieouverte.Uneentéro-cystoplastie de remplacement ouune dérivation cutanée detype Bri- ckerétaientréaliséesselonladécisionpriseparl’opérateur aprèsdiscussionaveclepatient.
Suivi postopératoire
L’analyse des dossiers médicaux a permis de collecter rétrospectivement les complications survenues au cours du suivi postopératoire puis dans les 90jours suivant l’intervention, selon la classificationde Clavien-Dindo, la durée d’hospitalisation ainsi que le mode de sortie et le moded’hébergementà3mois.
Résultats
Un total de32patients a étéinclus, d’âgemédian 65ans (extrêmes, 58—74). Les caractéristiques de la population avant le débutdela chimiothérapiesont présentéesdans leTableau1.
Quatrecyclesdechimiothérapieontpuêtreréaliséschez 27patients (84,3% del’effectif). Les 6cycles ont puêtre
Tableau1 Caractéristiquesinitialesdespatients.
Paramètre Caractéristiques Nombrede patients(%)
Sexe Homme 27(84,4)
Femme 5(15,6)
Symptômes initiaux
Hématurie 19(59,5) Douleurs
pelviennes
1(3,3) Impériosités
mictionnelles
3(9,3)
Dysurie 3(9,3)
Douleurs lombaires
3(9,3) Découverte
fortuite
3(9,3)
Dilatationdu hautappareil
Non 19(59,4)
Droite 4(12,5)
Gauche 5(15,6)
Bilatéral 4(12,5) Dérivationdu
hautappareil
Non 22(68,8)
Droite 3(9,4)
Gauche 2(6,2)
Bilatéral 4(12,5)
Échec 1(3,1)
cT T1 4(12,5)
T2 20(62,5)
T3 6(18,7)
T4 2(6,3)
cN Nx 28(87,5)
N1 3(9,4)
N2 1(3,1)
N3 0
pT(post-RTUV) T0 0
T1 2(6,2)
≥T2 30(93,8)
CIS Oui 26(81,3)
Non 6(18,7)
administréschez11(34,4%)patients.Lescausesd’arrêtont étéla toxicitédans 85%des cas, avecune prédominance d’effetssecondaires digestifs.Troispatientsontprésentés desproblèmesmédicauxnonliésdirectement àlachimio- thérapieetunpatientarefusédepoursuivreletraitement (Tableau2).Aucuntraitementn’aétéinterrompuenraison d’uneprogressiondiagnostiquéelorsdelaréévaluationau décoursdu4ecycle.Unehospitalisationensoinsintensifsen coursdechimiothérapieaéténécessairepour unpatient.
Aucundécèsn’estsurvenu.
Ledélaimédian entrelafinde lachimiothérapieetla réalisationdugestechirurgicalaétéde39jours(extrêmes, 31—45). Le score OMS était de 0pour 65% des patients avant chimiothérapie. Lors de l’évaluation réalisée après
Tableau2 Déroulementdelachimiothérapie.
n(%) Causesd’arrêtavantlafin
des6cycles
Toxicité 18(85)
Progression 0
Refusdupatient 1(5)
Autre 2(10)
Patientsayantnécessité uneréductiondesdoses dechimiothérapie
C1 3/32(9,38)
C2 3/32(9,38)
C3 6/28(21,43)
C4 4/27(14,81)
C5 5/20(26,32)
C6 3/11(27,27)
chimiothérapie, 50% des patients avait un statut OMS1, 30% un statut OMS2et 10% unstatut OMS3. La médiane de la clairance de la créatinine calculée selon MDRD étaitde83,0mL/minavantchimiothérapie[74,2—93,5],de 81,45mL/min [70,7—93,2] au 4ecycle et de 84,0mL/min [76,0—111,0]chezles11patientsayantrec¸ules6cyclesde MVAC.
Dans 2cas, une altération de l’état général n’a pas permis la réalisation de la cystectomie prévue. Deux patientsquineprésentaient pasdecontre-indication àla réalisationd’untraitementchirurgicalontrefusélachirur- gie (parmi eux, 1a été traité par radio-chimiothérapie).
Une cystectomie a été réalisée chez 26des 28patients 28opérés.Unpatientprésentaitunblindagepelviendécou- vert en peropératoire rendant l’intervention impossible en marge saine. Une dérivation trans-iléale et un trai- tement par radio-chimiothérapie ont été réalisés. Chez le deuxième patient, une carcinose péritonéale a été découverte.
Lesdonnéesconcernantlescaractéristiquesdespatients opérésetlesrésultatsanatomo-pathologiquessontrappor- téesTableau3.Lamédianedel’hémoglobinepréopératoire étaitde10,3g/dL[10,2—11,8].Unetransfusionpériopéra- toireaéténécessairechez63,64%despatients. Ladurée opératoire médiane a été de 330±79minutes. La durée médianed’hospitalisationaétéde16jours.
Des complications de grades3et 4selon la classifica- tion de Clavien et Dindo sont survenues respectivement chez15,3% et11,5% des patients. Dans tous lescas, les complicationsétaienturinaires,avec4patientsdrainéspour des fistules urinaires, alors qu’un patient a présenté une pyélonéphrite obstructive. Une prise en charge en soins intensifsaéténécessairepour3patients.À3mois,31,6% des patients avaienteudes complications: 4patients des infectionsurinaires,unpatientunephlébiteetunpatient uneéventrationsurl’incisionabdominale.Aucundécèsn’est survenuaucoursdecettepériode.Unretouràdomicilea étépossibledans65%descasetunséjourensoinsdesuite aéténécessairepourlesautrespatients.À3mois,86%des patientsétaientaudomicile(Tableau4).
Tableau3 Caractéristiquesdespatientsopérés.
Caractéristiques n=28(%)
PS(OMS)
0 2(7,2)
1 12(42,8)
2 12(42,8)
3 2(7,2)
Nombredecuresréalisées
1 28(100)
2 28(100)
3 25(89,3)
4 20(71,4)
5 17(60,7)
6 10(35,7)
n=26(%) ypT
0 11(42,3)
1 2(7,7)
2 1(3,9)
3 9(34,6)
4 3(11,5)
ypN
0 22(84,7)
1 1(3,8)
2 1(3,8)
3 2(7,7)
ypCIS
Oui 4(15,4)
Non 22(84,6)
Margesopératoires
0 23(88,5)
1 1(3,8)
2 2(7,7)
Typedereconstruction
Entérocystoplastie 13(50,0)
Bricker 12(46,2)
Urétérostomie 1(3,8)
Tableau4 Complicationspostopératoiresselonlaclas- sificationdeClavien.
Graden(%)
1 7(26,9)
2 14(53,8)
3 2(7,8)
4 3(11,5)
Typedecomplicationn(%)
Infectionurinaire 13(50,0)
Fistule/sténoseurinaire 7(26,9)
Abcèsparoi 3(11,5)
Fistuledigestive 3(11,5)
Syndromecoronarien 1(3,8)
Thromboseveineuseprofonde 0
Emboliepulmonaire 0
Discussion
Plusieurs études prospectives soutiennent l’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante avant réalisationd’une cys- tectomie. Grossman etal. ontrapporté au nomdu South WestOncologyGroup(SWOG)uneaméliorationdelasurvie globale,avecunesurviemédianede46moisversus77mois pour le groupe ayant rec¸u la CNA (3cycles de MVAC). La différenceétait significativepour leslésionscT2 (75mois versus105mois,p=0,05)maiségalementcT3/cT4(24mois versus 65mois,p=0,005) [4].Demême, l’essaithérapeu- tique randomisé réalisé par l’European Organization for ResearchandTreatmentofCancer(EORTC)arapportéune réduction du risque de décès de 16% dans le bras CNA (p=0,037),avecunreculde8ansdansunepopulation de 1166patientsayantrec¸uounonuneCNAselonleprotocole CMV(cisplatine,méthotrexate,vinblastine)[5].
Malgré les résultats de ces études, l’usage de la CNA demeure limité [4]. Les motifs de réticence incluent la crainte,d’une part,de détériorerl’étatpréopératoire du patient en raison de la toxicité engendrée par la CNA, d’autrepart,delaisserévoluerlamaladie,avecaufinalun retardvoireuneannulationdel’intervention.Lesessaisran- domisésduSWOGetdel’EORTCn’ontenfaitpasretrouvéde différencesignificativedanslafaisabilitédelacystectomie nidemajorationdurisquedecomplicationspostopératoires [4,8].L’étudeaméricainerapporteque87%despatientsont rec¸ul’intégralitédesdosesdeMVACsurles3cyclesprévus, sansdétaillerlespourcentagesdesréductionsdedosesniles causes d’arrêtavant lafin dutraitement [4].Dans l’essai del’EORTC, prèsde80% despatients ontrec¸u latotalité descyclesprévus. Desréductionsdedosesontété néces- saireschez10%despatientspourlavinblastine,20%pour leméthotrexateet60%pourlecisplatine.Undécèstoxique aétéobservéchez1%despatients[5].
Les résultats de notre étude sont en accord avec les données des essais randomisés, alors que le schéma d’administration,ditaccéléré,duprotocoleMVACétaitdif- férent. Environ un tiers des patients ont pu recevoir les 6cyclesdechimiothérapie programmés.Desmodifications dedoses,voire l’arrêt dutraitement,ont éténécessaires chez deux tiers des patients. Une dégradation de l’état généralaétéobservéeencoursdeCNA,avecunPS2chez respectivement11%et20%despatientsaudécoursdes4e et6ecycles.L’altérationdel’étatgénéralacontre-indiqué la chirurgie dans 2cas. Parmi les 32patients initialement inclus,28ontétéopérés, 2patientsopérablessurdes cri- tèresd’imagerieayantrefuséletraitementchirurgical.Une cystectomieapuêtre réaliséechez26d’entreeux(81%).
Cesrésultatssonttoutàfaitsimilairesàceuxrapportésdans l’étudeduSWOG,aucoursdelaquellelacystectomieaété réaliséechez82%et81%despatientsrandomisésdansles brasavecetsanschimiothérapienéoadjuvante,respective- ment[4].Ilnesembledoncpasqu’ilaitdemajorationdu risquede ne pas accéderà la chirurgielié au retentisse- mentdelachimiothérapie.Lesdeuxpatientspourlesquels lacystectomien’apuêtreréaliséepour desraisonscarci- nologiquesavaientdesmaladiesd’embléetrèsagressiveset n’auraientpasbénéficiéd’unecystectomiepremière.Enfin, lasurvenuedecomplicationsgrades3et4aétéde19%.La comparaisonaveclesprincipale sériesestrendue difficile parl’absenced’utilisationd’échellevalidée[9—11].
Cetteétuderapportedoncdesrésultatsprochesdecequi estretrouvédanslalittératureconcernantlatolérance et lesconséquencesdelachimiothérapiesurl’indicationopé- ratoire,maiselleprésentedeslimites:d’unepart,l’analyse rétrospectivedesdonnéesconcernantlesinterventionschi- rurgicales, d’autrepart, l’absence de groupe témoin. De plus, le court recul ne permet pas de connaître encore lesrésultats oncologiquesàlongterme. Néanmoins,iln’a pasétéretrouvédelésionsrésiduellessurlapièceopéra- toirechez42,3%despatients.Cetauxderéponsecomplète pathologiqueétaitderespectivement38%et32%dansles bras CNAdes essais randomisés américains eteuropéens, soit plus de deux fois supérieur à celui observé dans les brassans CNA[4,5]. Horsce paramètreest associé àune meilleuresurvie,avecuneréductiondurisquededécèsde 55% parrapport aux patients chezles lesquels persistent deslésionsinfiltrantes dans uneméta-analyserécemment publiée(HR=0,45[0,36—0,56],p<0,00001)[9].
Conclusion
Laréalisationd’uneCNAnesemblepasêtreàl’origined’un risqueimportantdenon-réalisationdelacystectomie,alors mêmequel’améliorationdesrésultatssurlasurvieglobale estrapportéepardenombreusesétudes.Latoxicitéinduite parlaCNAimposeuneadaptationindividuelledesdoseset dunombredecyclesdélivrés.Siellen’estactuellementpas recommandéedefac¸onsystématique,laCNAdanslecancer devessieenvahissantlemuscledoitêtreproposéedèslors quel’étatinitialdupatientlepermet.
Déclaration d’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.
Références
[1]BelotA, VeltenM,Grosclaude P,et al.Estimationnationale del’incidenceetdelamortalitéparcancerenFranceentre 1980et 2005. Rapportde l’Institutde VeilleSanitaire;2009 http://www.invs.sante.fr/
[2]PfisterC,RoupretM,NeuzilletY,LarréS,PignotG,Quintens H,etal.CCAFUrecommendations2013:cancerdevessie.Prog Urol2013;23(Suppl.2):S105—25.
[3]Hautmann RE, de Petriconi RC, Pfeiffer C, Volkmer BG.
Radical cystectomy for urothelial carcinoma of thebladder withoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin 1100patients.EurUrol2012;61(5):1039—47.
[4]GrossmanHB,NataleRB,TangenCM,SpeightsVO,Vogelzang NJ,TrumpDL,etal.Neoadjuvantchemotherapypluscystec- tomy comparedwithcystectomyalone for locallyadvanced bladdercancer.NEnglJMed2003;349(9):859—66.
[5]EORTC. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasivebladdercancer:long-termresultsoftheBA06 30894Trial.JClinOncol2011;29(16):2171—7.
[6]Winquist E, Kirchner TS, Segal R, Chin J, Lukka H. Neoad- juvant chemotherapy for transitional cell carcinoma ofthe bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2004;171(2Pt1):561—9.
[7]FedeliU,FedewaSA,WardEM.Treatmentofmuscleinvasive bladdercancer:evidencefromthenationalcancerdatabase, 2003to2007.JUrol2011;185(1):72—8.
[8]MalmstromP-U,RintalaE,WahlqvistR,HellstromP,Hellsten S, HannisdalE.Five-yearfollow-upofaprospective trialof radicalcystectomyandneoadjuvantchemotherapy:nordiccys- tectomytrial1.JUrol1996;155(6):1903—6.
[9]PetrelliF,CoinuA,CabidduM,GhilardiM,VavassoriI,BarniS.
Correlationofpathologiccompleteresponsewithsurvivalafter neoadjuvantchemotherapyinbladdercancertreatedwithcys- tectomy:ameta-analysis.EurUrol2014;65(2):350—7.
[10]Millikan R, Dinney C, Swanson D, Sweeney P, Ro JY, Smith TL, et al. Integrated therapy for locally advanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cys- tectomy plus adjuvant M-VAC versus cystectomy with both preoperative and postoperative M-VAC. JCO 2001;19(20):
4005—13.
[11]MalmstromP-U,RintalaE,WahlqvistR,HellstromP,HellstenS, HannisdalE.Five-yearfollowupofaprospectivetrialofradical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystec- tomyTrial1.JUrol1996;155(6):1903—6.
