Membres du jury
Monsieur le Professeur IFRAH Norbert | Président Madame le Professeur HUNAULT Mathilde | Directrice Madame le Professeur SCHMIDT Aline | Membre
Monsieur le Professeur DUVAL Olivier | Membre Madame le Docteur FOUQUET Sophie | Membre Monsieur le Docteur GENEVIEVE Franck | Membre
Soutenue publiquement le :
22 octobre 2020
2019-2020
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Qualification en HEMATOLOGIE
ANALYSE DES PRATIQUES POUR L’USAGE DU PLERIXAFOR, DE 2011 A 2019, AU SEIN DU SERVICE DES MALADIES
DU SANG DU CHU D’ANGERS
CAILLON Clara
Née le 21 octobre 89 à Toulouse (31)
Sous la direction de Mme HUNAULT Mathilde
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussignée Clara CAILLON
déclare être pleinement consciente que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiante le 24/09/2020
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle
Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce
Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du
vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et
cardiovasculaire Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au Travail Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de
réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et
Tropicales Médecine
DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Chirurgie Vasculaire, médecine
vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond
LEGENDRE Guillaume Anesthésiologie-réanimation
Gynécologie-obstétrique Médecine Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Médecine Intensive-Réanimation Médecine LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et De la reproduction
Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
MERCIER Philippe Anatomie Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie
médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine
vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de
réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et
maladies métaboliques Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la
santé Médecine
ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique,
reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAULNIER Patrick Biophysique et biostatistique Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELLANGER William Médecine générale Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHAO DE LA BARCA Juan-Manuel Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine
HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine Générale Médecine KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie Maxillo-Faciale et
Stomatologie Médecine
LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LE RAY-RICHOMME Anne-
Marie Pharmacognosie Pharmacie
LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
LUQUE PAZ Damien Hématologie; Transfusion Médecine MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie
MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine
RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie
SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET
Laurence Pharmacie Clinique et Education
Thérapeutique Pharmacie
TANGUY-SCHMIDT Aline TESSIER-CAZENEUVE Christine
Hématologie ; transfusion
Médecine Générale Médecine
Médecine
VENARA Aurélien Chirurgie générale Médecine
VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie
PROFESSEURS EMERITES
Philippe MERCIER Neurochirurgie Médecine
Dominique CHABASSE Parasitologie et Médecine Tropicale Médecine
Jean-François SUBRA Néphrologie Médecine
AUTRES ENSEIGNANTS
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
Mise à jour au 09/12/2019
REME RC IEM ENTS
A Monsieur le Professeur Norbert IFRAH,
Je vous remercie d’avoir accepté de présider cette soutenance de thèse, et de m’avoir permis de me former à l’Hématologie. Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Madame le Professeur Mathilde HUNAULT,
Je vous remercie de m’avoir proposé ce travail et de l’avoir dirigé. Pour votre encadrement et votre soutien tout au long de cette thèse et de mon internat, veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements.
A Madame le Professeur Aline SCHMIDT,
Je vous remercie de faire partie de ce jury, et également de votre disponibilité au quotidien dans le service.
A Monsieur le Professeur Olivier DUVAL,
Vous me faites l’honneur de participer à ce jury. Merci de bien vouloir juger ce travail.
A Madame le Docteur Sophie FOUQUET,
Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail et pour l’intérêt que vous y portez. Merci de m’avoir permis d’accéder aux données de la thérapie cellulaire.
A Monsieur le Docteur Franck GENEVIEVE,
Vous me faites l’honneur de votre présence parmi les membres de ce jury. Merci de votre aide pour l’accès aux données de cytométrie de flux.
Au Docteur Corentin Orvain, merci pour ta précieuse aide pour la réalisation des statistiques de ce travail.
A tous les médecins du service auprès desquels j’ai pu travailler et apprendre tout au long de mon internat.
Merci à toutes les équipes qui m’ont accueillie durant ses dix semestres.
A tous mes co-internes, avec qui j’ai partagé le quotidien de l’hôpital durant toutes ces années, le temps d’un semestre ou parfois de plusieurs pour les plus chanceux (n’est-ce pas Christopher ?).
A mes parents. Merci pour votre soutien tout au long de ces années. Merci d’être toujours présents à mes côtés. A Margot, Etienne et Hippolyte, je pense très fort à vous tous.
A mes amis,
A Eden, je suis si fière d’être ton amie depuis tout ce temps.
Aux amis parisiens, Stéphanie, Florine, Paul, Clémentine, Christophe, Mathilde et Charlène. A Yasmina qui m’a fait découvrir l’hématologie.
Merci à Pierre, pour ta présence et ton soutien ; et Charline, pour ta gentillesse et ton écoute.
A tous les copains d’Angers.
Et merci à Mathilde, Charline et Pierre pour vos relectures.
Liste des abréviations
ASMR Amélioration du Service Médical Rendu
BEACOPP Bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone
CE2 Collection efficiency 2
CIBMTR Center for International Blood Marrow Transplantation Registry CSH Cellules Souches Hématopoïétiques
CSP Cellules Souches Périphériques DMSO Dimethyl Sulfoxide
EBMT European Society for Blood and Marrow Transplantation EFS Etablissement Français du Sang
G-CSF Granulocyte Colony-Stimulating Factor GITMO Gruppo Italiano-Trapianto di Midollo Osseo
HR Hazard Ratio
IMC Indice de Masse Corporelle
ISHAGE International Society of Hematotherapy and Graft Engineering IVOX Dexaméthasone, cytarabine, oxaliplatine
LH Lymphome de Hodgkin
LNH Lymphome non Hodgkinien MM Myélome Multiple
OR Odd Ratio
SMR Service Médical Rendu
VTD Velcade, thalidomide, dexaméthasone
Plan
LISTE DES ABREVIATIONS INTRODUCTION
MÉTHODES RÉSULTATS
1. Caractéristiques des patients
2. Usage du plerixafor dans le service des Maladies du Sang
2.1. Caractéristiques des patients ayant eu plus d'une mobilisation et n'ayant pas reçu de plerixafor
2.2. Caractéristiques des collections 2.3. Caractéristiques des hémopathies
2.4. Echecs de collections sur l'ensemble des mobilisations effectuées 2.4.1. Echecs dans le groupe plerixafor
2.4.1. Echecs dans le groupe non plerixafor 2.5. Motifs de non réalusation des autogreffes
3. Facteurs de risque de mauvaise mobilisation
4. Proposition d’arbre décisionnel d’usage du plerixafor DISCUSSION ET CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX TABLE DES MATIERES ANNEXES
INTRODUCTION
1. Autogreffes de cellules souches hématopoïétiques
La chimiothérapie haute dose combinée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques médullaires ou périphériques (CSP) est le standard de traitement, depuis les années 1990, des patients ayant un lymphome non Hodgkinien (LNH) en rechute chimio- sensible, un lymphome Hodgkinien (LH) en rechute/réfractaire (1), ou un myélome multiple (MM) (2).
1.1. Indications dans le myélome multiple
Les patients les plus jeunes (âgés de moins de 65 ans ou moins de 70 ans et en bon état général) atteints de myélome multiple, avec critères de traitement, sont traités actuellement de manière standard par une induction suivie d'une chimiothérapie intensive avec autogreffe.
Des essais récents de phase III , comparant l'autogreffe en première ligne versus l'autogreffe à la première rechute, montrent une survie sans progression meilleure dans le bras autogreffe en première ligne (3).
1.2. Indications dans le lymphome de haut grade
Selon le Center for International Blood and Marrow Transplant Registry (CIBMTR) et l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), en 2016, environ 14 000 patients ayant un lymphome ont reçu une autogreffe en Amérique du Nord et en Europe.
Il est prouvé que la chimiothérapie haute dose suivie d’une autogreffe de CSP est un traitement efficace pour les patients atteints de LNH agressifs en rechute chimio sensible. A
standard de traitement pour les patients ayant un lymphome B diffus à grandes cellules, en rechute (4).
Cependant des données contradictoires concernant le traitement intensif en première ligne existent. Dans une méta-analyse datant de 2011, regroupant 3079 patients inclus dans 15 essais randomisés, il n’a pas été démontré de bénéfice d’une intensification thérapeutique en première ligne pour les LNH agressifs - survie globale (HR 1.05; CI 0.92 to 1.19) ou survie sans évènement (HR 0.92; CI 0.80 to 1.05) -. Et ce, malgré un taux de rémission complète significativement plus élevé (5).
Selon l’EBMT, les indications d’une intensification suivie d’autogreffe de CSP sont les suivantes (4) :
1.3. Indications dans le lymphome folliculaire
L’autogreffe est considérée comme une option de traitement pour les patients atteints de lymphome folliculaire en première rechute ou ultérieure (traitement de rattrapage).
1.4. Indications dans le lymphome du manteau
La consolidation par autogreffe en première ligne de traitement des lymphomes du manteau est le traitement standard de première ligne des patients de moins de 65 ans. Ceci a été démontré à travers des essais comparant consolidation par autogreffe versus maintenance par interféron chez des patients avec un lymphome du manteau en première rémission. Une analyse de registre a également suggéré un bénéfice de l’autogreffe chez les patients âgés de 65 ans et plus. L’autogreffe reste également une option de sauvetage pour les patients en rechute n’en n’ayant jamais eu.
1.5. Indications dans le lymphome T périphérique
Les lymphomes T périphériques sont généralement de mauvais pronostic. L’autogreffe en consolidation d’une première réponse est une option de traitement raisonnable ; son rôle à la rechute est moins clair.
1.6. Indications dans la maladie de Hodgkin
L’autogreffe est le standard de traitement pour les patients ayant un lymphome de Hodgkin (LH) en première rechute chimio sensible ou réfractaire après une première ligne de traitement. Il n’y a pas de preuve pour l’intérêt d’une consolidation par autogreffe d’une première rémission complète. Pour les LH réfractaires primaires, pour les patients chimio- réfractaires en rechute, et pour ceux en rechute après une première autogreffe, une seconde autogreffe peut être envisagée chez ceux inéligibles à l’allogreffe.
Tableau I - Principales indications d'autogreffe chez l'adulte (6)
Indication et statut de la maladie Indication d’autogreffe Dyscrasie plasmocytaire
Myélome, réponse initiale S
Myélome, rechute chimio-sensible S
Myélome, réfractaire C
Leucémie à plasmocytes C
Amylose primitive C
Syndrome POEMS R
Rechute post-autogreffe C
Lymphome de Hodgkin
CR1 (PET négatif) N
CR1 (PET positif) C
Réfractaire primaire, sensible S
Réfractaire primaire, résistant N
Première rechute, sensible S
Première rechute, résistant N
Seconde rechute, ou plus S
Rechute post-autogreffe N
Lymphome B diffus à grandes cellules
CR1 (PET négatif) N
CR1 (PET positif) C
Réfractaire primaire, sensible S
Réfractaire primaire, résistant N
Première rechute, sensible S
Première rechute, résistant N
Seconde rechute, ou plus S
Rechute post-autogreffe N
Lymphome folliculaire
CR1 C
Réfractaire primaire, sensible S
Réfractaire primaire, résistant N
Première rechute, sensible S
Première rechute, résistant N
Seconde rechute, ou plus S
Transformation en lymphome de haut grade S
Rechute post-autogreffe N
Lymphome du manteau
CR1/PR1 S
Réfractaire primaire, sensible S
Réfractaire primaire, résistant N
Première rechute, sensible S
Première rechute, résistant N
Seconde rechute, ou plus S
Rechute post-autogreffe N
Lymphome à cellules T
CR1 C
Réfractaire primaire, sensible S
Réfractaire primaire, résistant N
Première rechute, sensible S
Première rechute, résistant N
Seconde rechute, ou plus C
Rechute post-autogreffe N
Lymphome de Burkitt
Première rémission C
Première rechute ou plus, sensible C
Première rechute ou plus, résistant N
Rechute post-autogreffe N
N : généralement non indiqué ; C : standard de traitement, preuve clinique disponible ; S : standard de traitement ; R : standard de traitement, indication rare ; D : expérimental ; CR1 : première rémission
complète ; CR2 : seconde rémission complète ; POEMS : neuropathie périphérique (P), anomalie des plasmocytes (M), organomégalie (O), endocrinopathie (E), et altérations cutanées (S pour skin) ; PET : positron emission tomography ; PR1 : première réponse partielle.
Il y a eu plus de 20700 autogreffes en 2014 en Europe (7). En France en 2017, tous les centres répertoriés par l’Agence de la Biomédecine, à l’exception de l’un d’entre eux, ont déclaré leur activité d’autogreffe : 3 322 greffes autologues ont été réalisées pour 3198 patients qui ont reçu une ou plusieurs autogreffes. Les chiffres des 10 dernières années montrent une augmentation modérée de 15% de l’activité d’autogreffe (figure 1). L’âge moyen des patients recevant une greffe de CSP autologue est de 53 ans. L’âge médian de ces patients est de 58 ans et 21% d’entre eux ont plus de 65 ans (8).
Figure 1 - Evolution du nombre de patients ayant eu une autogreffe de CSP en France (8) Les lymphomes non hodgkiniens, hodgkiniens et les myélomes multiples représentent respectivement 38.4% et 57.2% des indications d’autogreffe pour hémopathie, et restent donc les indications majeures d’autogreffe (figure 2).
Figure 2 - Répartition des diagnostics chez les patients ayant eu une autogreffe de CSP en 2017 en France (hémopathies) (8)
2. Mobilisation de cellules souches en vue d’une autogreffe
2.1. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH)
La moelle osseuse est un réservoir de cellules progénitrices, comme les progéniteurs hématopoïétiques, les fibrocytes, les cellules souches mésenchymateuses et les progéniteurs endothéliaux (9).
L’hématopoïèse débute par les LT-CSH (« Long Term »), exprimant les marqueurs de surface CD133+, CD34- et CD38-, qui se différencient ensuite en ST-CSH (« Short Term ») exprimant les marqueurs CD133+, CD34+ CD38-. Les ST-CSH se différencient en un progéniteur multipotent, puis en progéniteur commun myéloïde ou en progéniteur commun lymphoïde.
Les cellules souches hématopoïétiques périphériques (CSP) existent dans la circulation périphérique à faible taux : moins de 0.06% des leucocytes sont CD34+, qui est une protéine
Hémopathies (n=2187)
Myélomes 57,2%
Lymphomes non Hodgkiniens et maladies de Hodgkin 38,4%
Autres hémopathies lymphoides 1,8%
Autres 1,3%
Leucémies aigues lymphoides 0,9%
Leucémies aigues myéloides 0,4%
de surface exprimée sur les cellules souches hématopoïétiques et les cellules progénitrices, et en sont un marqueur (10).
2.2. Le déroulement d’une cytaphérèse
Le choix du moment de la collection de CSP, ou cytaphérèse, est crucial, et est basé sur le régime de mobilisation utilisé. La mesure des cellules CD34+ circulantes dans le sang vérifiera que la cytaphérèse peut être débutée. Au début des années 1995, l’ International Society of Hematotherapy and Graft Engineering (ISHAGE) a établi le Stem Cell Enumeration Committee, dont la mission était de valider une méthode de cytométrie de flux simple, rapide et sensible, pour quantifier les cellules CD34 + dans le sang périphérique et dans le produit d’aphérèse (11).
Cette mesure ne doit pas être débutée si le taux de leucocytes est inférieur à 1 G/L (12). La présence de l’antigène CD34 sur les cellules mobilisées permet d’isoler des populations cellulaires riches en cellules souches hématopoïétiques et en cellules progénitrices hématopoïétiques, et a ainsi permis d’optimiser les procédures de collecte, et de déterminer le seuil optimal de cellules CD34+ compatibles avec l’initiation d’un recueil par cytaphérèse, et par la suite de juger de la richesse des greffons (13).
Le taux de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique conditionne la réalisation d’un recueil de bonne qualité. Il a été démontré il y a 25 ans qu’un nombre de cellules CD34+ à 10/µL assure un recueil minimum de 0,5.106 cellules CD34+/kg de poids corporel, collectées le jour même (14).
Des auteurs américains (15) ont proposé une formule pour prédire le taux de CSP collectées en fonction du taux de cellules CD34+ circulantes ou du volume de sang traité : l’efficience
𝐶𝐸2 = Richesse totale de CD34 + dans la poche de cytaphérèse
volume de sang traité (µL) x taux de CD34 + circulants en préaphérèse µL
Le CE2 médian et moyen est de 0.54. Selon cette publication, un CE2 à 0.4 permet de ne pas surestimer la richesse de la collection.
Les seuils établis pour l’initiation de la cytaphérèse peuvent varier d’un centre à l’autre, mais habituellement ces seuils sont compris entre 10 et 20 cellules CD34+/µL. Une fois le niveau optimal de cellules CD34+ atteint, le patient peut se rendre à la session de cytaphérèse programmée.
L’objectif d’une session de cytaphérèse est de collecter un produit avec le compte de CSP demandé et une faible contamination par d’autres cellules (granuleux, plaquettes, hématies) en un minimum de session de cytaphérèse possible. Ceci afin d’améliorer la sécurité du patient et de réduire l’ensemble des coûts.
Lors de la cytaphérèse, les patients sont connectés à l’appareil de cytaphérèse par une voie veineuse centrale ou périphérique. Un cathéter est utilisé pour dépléter le sang du patient vers l’appareil. Les différents constituants du sang sont séparés par centrifugation et une couche de cellules mononucléées dans laquelle sont situées les CSP est créée. Le sang y est centrifugé dans une chambre de collecte. Les CSP sont alors siphonnées en dehors, et le reste du sang est réinjecté au patient sur une autre voie. Chaque session de cytaphérèse dure 4 heures environ ; le double du volume sanguin moyen (soit 7 à 10 litres) est échangé.
Les collections peuvent être répétées quotidiennement, jusqu’à 4 jours consécutifs, jusqu’à l’obtention d’un nombre suffisant de CSP (16,17).
2.3. Contamination du greffon
Les évènements indésirables après la réinjection des CSP sont rares mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Ces réactions étaient auparavant associées à la quantité de
cryoprotecteur injecté, mais elles persistent depuis la déplétion du dimethyl sulfoxide (DMSO). Une étude datant de 2007 a mis en évidence une corrélation entre la survenue d’événements indésirables et le taux de granulocytes transfusés (9). Cette étude est corroborée par un autre travail, démontrant que certains patients pouvaient avoir une récupération hématopoïétique tardive post autogreffe malgré une quantité de cellules CD34+
administrée suffisante. Ceci est dû à un nombre élevé de cellules nucléées dans le greffon, notamment de granulocytes (10).
2.4. Les différentes techniques de mobilisation des cellules souches périphériques
Afin de réaliser une autogreffe, il faut obtenir un greffon de cellules souches autologues. Il est recommandé de ne prélever le greffon que lorsque l’indication de greffe est confirmée (11). La collection de moelle osseuse n’est plus recommandée, car l’autogreffe de cellules souches de moelle osseuse est associée à une récupération hématopoïétique retardée et à une augmentation de fréquence de la morbidité associée à la transplantation (12).
Un objectif de recueil d’au minimum 3.106 cellules CD34+/kg de poids corporel (avant congélation) est retenu par la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire. Cependant, le nombre minimal de cellules nécessaire pour la transplantation, retenu dans la littérature pour obtenir une reconstitution hématopoïétique durable et une production rapide des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes est de 20.104 CFU-GM ou 2.106 cellules CD34+/kg de poids corporel. Pour les patients ayant un myélome, un objectif de 4.106 cellules CD34+/kg est généralement admis, en vue d’une double autogreffe (13,14).
Il existe une relation claire entre la richesse du greffon transplanté et la cinétique de production de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles en sortie d’aplasie. Une richesse
de 5.106 cellules CD34+/kg semble être optimale pour une récupération hématopoïétique rapide (15). C’est pourquoi il s’agit de l’objectif optimal recommandé par l’EBMT (16).
En se basant sur le poids idéal adapté à la taille et au sexe du patient, plutôt que sur le poids réel, il est possible de réaliser moins de sessions d’aphérèse pour obtenir un greffon de quantité suffisante, permettant une production de polynucléaires neutrophiles suffisante, plutôt que sur le poids réel. Une quantité de cellules CD34+/kg basée sur le poids idéal pourrait permettre de réduire les coûts pour une partie des patients (17).
Il existe plusieurs stratégies de mobilisation conventionnelles des CSP (figure 4) (16):
- Soit par stimulation par facteurs de croissance granulocytaires ou Granulocyte colony- stimulating factor (G-CSF) seul : en une à deux injections sous-cutanées de 10 µg/kg/jour, pendant 5 à 7 jours, et réalisation d’une cytaphérèse à partir de J5 ; c’est le schéma dit « steady state ».
- Soit G-CSF associé à une chimiothérapie spécifique de la maladie sous-jacente ou à une chimiothérapie de mobilisation.
Le choix entre facteurs de croissance seuls ou associés à une chimiothérapie de mobilisation dépend des pratiques de chaque centre, ou des protocoles de traitement des patients.
En cas de mobilisation par G-CSF seul, la posologie recommandée est de de 10 µg/kg/jour, pendant au moins 5 jours. En cas de mobilisation par G-CSF + chimiothérapie, la dose recommandée est de 5 µg/kg/jour, mais de nombreux centres utilisent la posologie de 10 µg/kg/jour (14).
Figure 3 - Stratégies de mobilisation conventionnelles. (a) steady state ; (b) mobilisation basée sur une chimiothérapie spécifique de la maladie sous-jacente ; (c) chimiothérapie de mobilisation (16) .
Le G-CSF mobilise les CSP de la moelle osseuse en sécrétant des neutrophil associated extracellular proteases, comme MMP-9, qui relarguent les CSH de la niche hématopoïétique.
L’interaction CXCR4-SDF1 est impliquée dans le maintien et le retour des CSP dans la moelle osseuse, et leur quiescence. Le G-CSF utilisé dans la mobilisation des CSP est le lénograstim ou le filgrastim ; le pegfilgrastim peut également être utilisé dans cette indication mais sa tolérance et son efficacité chez des patients ou des donneurs sains n'ont pas été suffisamment évaluées (18). Les effets secondaires du G-CSF les plus fréquents sont : douleurs osseuses, céphalées, fatigue et nausées. D’autres effets plus rares ont été rapportés : anxiété, douleur thoracique non cardiaque, myalgies, insomnies, sueurs nocturnes, érythème, anorexie, vertiges, prise de poids, réaction locale au point d’injection et vomissements. Ces effets secondaires se résolvent après quelques jours d’arrêt du G- CSF ; dans quelques cas ils persistent une semaine ou plus. Ils sont habituellement résolutifs
avec un traitement symptomatique (19). D’exceptionnelles ruptures de rate ont également été rapportées (20).
La chimiothérapie de mobilisation permet souvent de collecter un greffon de richesse suffisante mais engendre une toxicité propre (aplasie fébrile notamment), ainsi qu’un recours aux transfusions (21). L’effet anti-tumoral supplémentaire du cyclophosphamide de mobilisation n’est plus significatif à l’heure des nouvelles molécules utilisées en induction de myélome (22).
Le plerixafor (AMD3100) bloque l’interaction entre CXCR4 et son ligand, et est un inducteur puissant de la mobilisation des CSP dans le sang, et mobilise spécifiquement les CSH CD34+
(figure 4). Il a été synthétisé en 1987, initialement comme traitement anti-rétroviral pour le VIH. Les CSP mobilisées par G-CSF+plerixafor sont différentes de celles mobilisées par G- CSF seul : elles contiennent plus de cellules en phase de croissance, plus de lymphocytes B, T, NK, de cellules dendritiques et de cellules CD34+ primitives (23).
Figure 4 - Représentation schématique des principales interactions entre cellules progénitrices hématopoïétiques exprimant l’antigène CD34 et cellules de l’environnement médullaire (24).
2.5. Facteurs influençant la collecte des cellules souches périphériques
L’identification des patients « mauvais mobilisateurs » est importante pour déterminer quand recourir aux nouveaux agents de mobilisation. Le groupe de travail Gruppo italiano-Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) (25) a proposé une définition de « mauvais mobilisateurs » applicable dans les essais cliniques et la pratique clinique. Ce groupe s’est basé sur l’extraction de données provenant d’articles en langue anglaise.
Les patients lymphomes ou myélomes étaient classés en mauvais mobilisateurs prouvés quand :
- Après une mobilisation adéquate (G-CSF 10 µg/kg utilisé seul ou ≥ 5 µg/kg après une chimiothérapie), le pic de cellules CD34+ circulantes était < 20/µL 6 jours après la mobilisation par G-CSF ou 20 jours après la mobilisation par G-CSF + chimiothérapie - OU collecte < 2.106 cellules CD34+/kg en ≤ 3 cytaphérèses.
Les patients lymphomes ou myélomes étaient classés en mauvais mobilisateurs prédictifs quand ils présentent au moins un critère majeur, ou au moins deux critères mineurs :
Critères majeurs :
- Echec d’une précédente tentative de collection (sans autre précision) - Antécédent de radiothérapie extensive
- Antécédent de traitement, incluant le melphalan, la fludarabine ou tout autre traitement affectant la mobilisation des CSP
Critères mineurs
- Maladie avancée (≥ 2 lignes de chimiothérapies) - Maladie réfractaire
- Envahissement médullaire à la mobilisation
- Age > 65 ans.
Une autre revue de la littérature datant de 2015 (26), avançait des facteurs de risque comparables pouvant affecter négativement une collection de CSP: âge élevé (de 58 à 70 ans), stade élevé de l’hémopathie sous-jacente, rechute, antécédent d’irradiation de la moelle osseuse, présence d’un envahissement médullaire important, trois lignes de chimiothérapie antérieure ou plus, exposition à des agents alkylants ou à la fludarabine, et thrombopénie.
L’effet secondaire le plus fréquent du lenalidomide, utilisé dans le cadre du myélome, est sa toxicité hématologique ; son effet sur la mobilisation des CSP a été étudié. Dans deux grands essais cliniques, le facteur influençant le plus la capacité à collecter le nombre adéquat de CSP est l’usage du lenalidomide en traitement initial du myélome (27,28).
La fréquence des mauvais mobilisateurs est très variable selon les séries de patients et les études. Selon l’estimation de la Haute Autorité de Santé de 2014, 30% des patients (atteints de lymphomes ou de myélomes qui nécessitent une mobilisation) sont de mauvais mobilisateurs. La population cible de plerixafor peut être estimée à 900 patients par an en France.
3. Le plerixafor
3.1. Indications
Le plerixafor (figure 6) a été approuvé par la Food and Drug Administration en 2008 pour la mobilisation des CSP. Il a obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en 2009 en
France : « plerixafor (Mozobil ®) est indiqué en association avec le G-CSF pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant la collecte, en vue d’une autogreffe chez les patients adultes atteints de lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal ». Les facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation retenus sont : un âge supérieur à 60 ans et/ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure et/ou une chimiothérapie intensive antérieure et/ou un taux de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules/µL. Le plerixafor a fait l’objet d’un avis favorable de la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé du 14 décembre 2014. La date d’application du remboursement en sus de la tarification à l’activité est le 01/09/2016.
Figure 5 - Antagoniste CXCR4 : AMD3100, ou plerixafor (29).
La posologie recommandée est de 0.24 mg/kg/jour (flacon de 24 mg), une injection sous- cutanée 6 à 11 heures avant la cytaphérèse, après 4 jours de G-CSF. Selon certains auteurs (30), chez les patients très mauvais mobilisateurs (2 échecs après un régime de mobilisation conventionnel), il semble préférable de débuter la cytaphérèse 3 à 6 heures après l’injection de plerixafor ; en effet, après monitorage du taux de cellules CD34+ circulantes, le taux le plus élevé est observé 3 heures après l’injection de plerixafor et ce taux décroit 8 à 12 heures après l’injection.
3.2. Efficacité
Deux essais de phase III ont démontré l’efficacité du plerixafor (31,32), testant l’administration de G-CSF + placebo versus G-CSF + plerixafor, en vue d’une mobilisation de CSP. Dans ces deux essais pivots, il y avait exclusion des patients si échec antérieur de mobilisation de CSP, ce qui ne correspond pas à la population ciblée par l’AMM en France.
Dans l’étude sur le lymphome non hodgkinien 298 patients ont été inclus. Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients ayant eu une collection ≥5.106 cellules CD34+/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse. 59% des 150 patients du groupe plerixafor et 20%
des 148 patients du groupe placebo ont satisfait le critère de jugement principal (p<0,001).
302 patients ont été inclus pour l’étude sur le myélome multiple. Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients ayant une collection ≥6.106 cellules CD34+/kg en
≤ 2 jours de cytaphérèse. Les patients ayant satisfait le critère de jugement principal était 71,6% des 148 patients du groupe plerixafor et 34.4% des 154 patients du groupe placebo (p<0,001).
L’étude post-mise sur le marché aux USA (programme compassionnel Genzyme) (33), a permis l’inclusion de 115 patients mauvais mobilisateurs prouvés : échec antérieur de cytaphérèse dû à un taux de cellules CD34+ circulantes (<10 cellules/µL) ou collection de
<2.106 cellules CD34+/kg. L’objectif était la collection de ≥2.106 cellules CD34+/kg après une mobilisation par G-CSF + plerixafor. Les taux de succès de collection de cellules CD34+
étaient les suivants chez les patients ayant eu un échec de mobilisation antérieur par chimiothérapie ou G-CSF : LNH-60.3%, MM-71.4%, et LH-76.5%. Plus de 75% des patients ont pu recevoir une autogreffe.
Dans le programme compassionnel européen, les patients recevaient 5 jours de G-CSF et une injection de plerixafor. Les injections de G-CSF et de plerixafor pouvaient être répétées, pour un maximum de 7 jours. Les patients inclus étaient soit en échec de mobilisation de collection de CSP en vue d’une autogreffe, soit des patients susceptibles de ne pas avoir un taux suffisant de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique au cours de la procédure de mobilisation (appréciation par le médecin). Au total, 580 patients ont été inclus (LNH - 270 patients, LH - 54 patients, MM - 256 patients).
L’objectif minimal de collecte de 2.106 CD34+/kg a été atteint chez 175 patients présentant un lymphome non Hodgkinien soit 64,8% de la population, 44 patients présentant un lymphome Hodgkinien soit 81,5% de la population et 209 patients présentant un myélome multiple soit 81,6% de la population (figure 6) (34).
Figure 6 - Résultats du programme compassionnel dans 13 pays européens pour les succès de mobilisation (chez tous les patients, et chez les patients avec un LNH, un MM, et un LH) (34).
Un travail (23) a permis d’étudier le devenir à 5 ans des patients exposés au plerixafor 0
100 200 300 400 500 600
All patients NHL patients
MM patients
HL patients
Total number of patients
>2x10^6 CD34+
>5X10^6 CD34+
le suivi à long terme des deux essais pivot de phase III testant le plerixafor (MM, n=163 et LNH, n=167). L’objectif était l’évaluation, à 5 ans de la première dose de plerixafor ou de placebo administré, de la survie globale et de la survie sans progression. La probabilité de survie globale à 5 ans n’était pas différente chez les patients qu’ils aient reçu le plerixafor ou le placebo, aussi bien pour les patients ayant un LNH qu’un MM (tableaux II et III).
Tableau II - Survie globale (OS) et survie sans progression (PFS) en fonction du traitement, patients LNH, (23)
LNH , n=167 OS PFS
Plerixafor 64% ; 95%CI [56-71%] 50% ; 95%CI [56-71%]
Placebo 56% ; 95%CI [44-67%] 43% ; 95%CI [31-54%]
Tableau III - Survie globale (OS) et survie sans progression (PFS) en fonction du traitement, patients MM, (23)
MM, n=163 OS PFS
Plerixafor 64% ; 95%CI [54-72%] 17% ; 95%CI [10-24%]
Placebo 64% ; 95%CI [53-73%] 30% ; 95%CI [21-40%]
3.3. Mobilisation des cellules tumorales
Peu de données, avec un faible effectif de patients, indiquent que le passage de cellules tumorales dans le sang périphérique n’est pas augmenté après l’utilisation du plerixafor.
Une première étude a cherché à déterminer la mobilisation de cellules tumorales après usage de plerixafor par PCR chez 7 patients suivis pour MM. Une médiane de 8,7.106 cellules CD34+/kg a été collectée chez ces 7 patients. La quantité de cellules tumorales dans le sang a été comparée avant mobilisation, avant l’administration du plerixafor puis avant la cytaphérèse (35). Avant l’administration de plerixafor, le taux de cellules tumorales a été évaluée à 8,16.10-6 - 3,94.10-3 cellules tumorales par total de cellules mononuclées
circulantes. La fréquence des cellules tumorales par total de cellules mononuclées circulantes après plerixafor augmente de 1,02 – 1,08 fois pour 3 des 7 patients et diminue de 0,89 – 0,11 fois pour 4 des 7 patients.
Une autre étude montre des résultats équivalents chez 10 patients ayant un MM (36).
De plus, plusieurs études montrent qu’une contamination par les cellules tumorales n’a pas d’impact sur la survie sans progression ni sur la survie globale dans le myélome et le LNH (37). Selon la Société francophone de greffe de moelle de thérapie cellulaire, il n’est donc pas utile d’évaluer la contamination du greffon par les cellules tumorales en pratique courante (11).
3.4. Stratégies d’utilisation
Pour les patients ayant un antécédent d’échec de mobilisation, l’usage de plerixafor est recommandé en association avec le G-CSF ou une chimiothérapie de mobilisation, selon l’American Society for Blood and Marrow Transplantation (14). Il est également recommandé que chaque centre développe sa propre stratégie d’utilisation, en l’absence d’étude probante, avec pour objectif d’améliorer la prise en charge des patients et le rapport coût/efficacité.
(14).
Le développement et l’optimisation d’algorithmes pratiques pour l’usage du plerixafor est crucial pour rendre la mobilisation des CSP la plus efficace possible avec un coût minimal.
Des algorithmes adaptés au risque ont été proposés avec (38) :
- Usage préemptif chez les patients mauvais mobilisateurs prédictifs,
- Usage en sauvetage immédiat chez les patients avec une mobilisation suboptimale, - Usage pour remobilisation chez les patients mauvais mobilisateurs avérés.
Une étude autrichienne (39) a évalué l’efficacité du plerixafor, administré après G-CSF seul ou après chimiothérapie + G-CSF chez des patients à risque d’échec de mobilisation. Pour les patients dont la mobilisation était suboptimale, avec un taux insuffisant de cellules CD34+
circulantes au jour 4 - en général moins de 10-20/µL - le plerixafor était administré dans la nuit du 4ème jour, et la cytaphérèse était débutée au 5ème jour puis poursuivie jusqu’au jour 7 ou 8. Quatre-vingt-cinq patients mobilisés avec G-CSF seul ou avec chimiothérapie ont été inclus. Une multiplication médiane par 3.9 du compte de cellules CD34+ circulantes a été observée, et 97% des patients ont eu une collection ≥ 2.106 cellules CD34+/kg. L’usage du plerixafor est nécessaire en cas de taux de cellules CD34+ circulantes suboptimal ou de collecte suboptimale au premier jour de la cytaphérèse planifiée.
En cas d’échec des régimes de mobilisation standard, une remobilisation planifiée avec plerixafor fournit un taux cible de CD34+ chez plus de 70% des patients, d’après une autre étude turque ayant inclus 20 patients (LNH, LH ou MM) (40), et de 60 à 80% selon les programmes compassionnels américain et européen.
Il existe différentes stratégies d’utilisation du plerixafor selon les centres (figure 7) (41) :
Figure 7 - Exemple d’algorithme d'optimisation de l'usage du plerixafor, avec des stratégies préemptive, immédiate, ou remobilisation planifiée (41).
3.5. Coût
Le plerixafor est un agent efficace et apparemment sûr mais ne peut être utilisé de manière systématique en raison de son coût et du nombre limité de ses indications selon l’AMM. Un flacon de plerixafor 24 mg coûtait 5482 € hors taxe en 2017 ; la dose nécessaire étant de 0,24 mg/kg.
Le Neupogen® (30 MU, 1 seringue préremplie) coûte 69,49 € : à raison de 2 injections/jour
De plus, son biosimilaire, le Zarzio®, a montré des résultats comparables au Neupogen®, dans la mobilisation des CSP après chimiothérapie (42). Une seringue (30 MU) de Zarzio®
coûte 67,99 €, soit 679,9 € pour une mobilisation.
Un usage ciblé du plerixafor permettrait de réduire l’ensemble des coûts relatifs aux mobilisations de CSP : en diminuant selon les auteurs le nombre de sessions d’aphérèse, et en administrant le plerixafor uniquement aux patients pour lesquels son usage est nécessaire.
Les auteurs d’une étude datant de 2011 (43) ont démontré qu’un algorithme décisionnel d’usage du plerixafor prenant en compte le rapport coût/efficacité permettrait d’économiser 2589 $ par patient collectant suffisamment de CSP sans recours au plerixafor. Cet algorithme, validé sur 34 patients candidats à l’autogreffe et atteints de myélomes (77%), ou de lymphomes (29%), se basait sur le compte de cellules CD34+ circulantes au 4ème jour d’administration du G-CSF, pour un objectif de collection donné. En fonction de ces valeurs, le plerixafor était ajouté ou non. Onze patients avaient obtenu une collection de CSP suffisante sans recours au plerixafor.
Les auteurs d’une autre étude de 2012 (44) estimaient également qu’une stratégie adaptée au risque réduisait de manière significative la fréquence des échecs de mobilisation, et estimaient une épargne de 19300$ par patient, due à un nombre de jours de collection moindre, permettant à plus de patients de recevoir une transplantation (tableau IV). Cette étude utilisait une stratégie adaptée au risque en utilisant le plerixafor uniquement chez les patients à haut risque d’échec de mobilisation, défini par un compte de cellules CD34+
circulantes <10/µL après 4 jours de mobilisation par G-CSF seul. Le G-CSF et le plerixafor étaient poursuivis tous les jours pour un maximum de 4 jours ou jusqu’à obtention d’une
collection de ≥ 5.106 cellules CD34+/kg. 18 patients ont été mobilisés avec le G-CSF seul et 24 avec G-CSF + plerixafor.
Tableau IV - Hypothèse du rapport bénéfice/coût concernant l'impact du plerixafor, sur 100 patients par groupe (44)
Variable G-CSF seul G-CSF + plerixafor
Candidats à l’autogreffe 100 100
Nombre de jours de
collections moyen 3 2
Chance de collecter ≥
2x106 CD34+/kg 3/4 2/42
Nombre d’autogreffes 75 95
Coût du G-CSF 1200$ x 7 x 100 =
840 000$ 1200$ x 6 x 100 =
720 000$
Coût de plerixafor 0 6000$ x 2 x 60 = 720 000$
Coût des collections 1300$ x 3 x 100 =
390 000$ 1300$ x 2 x 100 =
260 000$
Coût total 1 230 000 $ 1 700 000$
Coût par patient 12 300 $ 17 000$
Perte de revenus
(autogreffes non réalisées) 120 000 x 25 = 3 000 000
$ 120 000 x 5 = 600 000$
Coût total (+ perte de
revenu) 4 230 000$ 2 300 000$
Coût par patient 42 300$ 23 000$
Total économisé 1 930 000$
Economies par patient 19 300$
Une étude mono-centrique américaine (45) a analysé les coûts de mobilisation avant et après l’ajout d’un protocole institutionnel d’usage de plerixafor, basé sur le risque de mauvaise mobilisation. L’usage du plerixafor chez les mauvais mobilisateurs prédictifs réduisait les coûts de 32% (pré versus post-protocole), et diminuait l’usage de plerixafor de 77%. Un total de 101 patients adultes atteints de LNH ou de MM, ayant subi une collecte de CSP, a été inclus dans l’analyse et séparé en 2 catégories : pré-protocole (n=39) et post protocole (n=62). Cependant, le nombre médian de jours de collection avant et après l’usage du protocole était de 2 (p=0.192) : une approche basée sur le risque ne diminuait donc pas de manière significative la durée de la collection de CSP, et ne réduisait pas les coûts non
Tableau V - Dépenses liées au plerixafor (45) Groupe pré-protocole
(n=39) Groupe post-protocole
(n=62) Durée de la période étudiée 18 mois 42 mois Nombre de doses de
plerixafor, 76 doses 52 doses
Coût total de plerixafor 532 000 $ 364 000 $ Coût mensuel par patient
en plerixafor 758 $ 140 $
Enfin, un essai rétrospectif mené au CHU de la Pitié-Salpétrière évaluait, en 2016, que le coût du plerixafor était partiellement compensé par la réduction du nombre de session de cytaphérèse. Le nombre de sessions d’aphérèse par patient était de 1,81 (0,78 SD) en moyenne avant l’introduction du plerixafor, et de 1,71 (0,75 SD) après son introduction (p=0.04). Le plerixafor occasionnant un coût additionnel de 759 € par patient candidat à l’autogreffe, quand il était administré en cas de taux de cellules CD34+ circulantes insuffisant ou de collection insuffisante après la 1ère session d’aphérèse (46).
Une nouvelle approche est également à l’étude : le plerixafor faible dose. Selon un abstract (47) paru en 2018, testant un protocole comprenant plerixafor 0,12 mg/kg/jour combiné au G-CSF, le taux de succès était de 86%. Cependant il s’agissait de patients (MM, n=8 ; LNH, n=5 ; LH, n=2) n’ayant jamais eu de tentative de mobilisation antérieure.
3.6. Usage en France du plerixafor
L’étude observationnelle française sur l’usage du plerixafor post-mise sur le marché a été publiée en 2015 (48), et révèle que son administration dès la 1ère tentative de mobilisation est l’usage préférentiel dans les centres français ayant participé. Les données de 262 patients ont été recueillies, de novembre 2011 à novembre 2012, dans 33 centres. Ceci représente approximativement 66% des patients français ayant reçu du plerixafor durant la
période, d’après les estimations du laboratoire le commercialisant. Sur la même période, 2652 patients en France ont eu une collection de CSP en vue d’une autogreffe, et parmi eux 15%, soit environ 400 patients, ont reçu du plerixafor (selon les données du fabriquant).
Les schémas de mobilisation étaient laissés à l’appréciation de chaque centre français participant, ainsi que la définition de mauvais mobilisateur : les patients recevaient du plerixafor (0,24 mg/kg/jour) quand le praticien estimait qu’ils mobilisaient mal les CSP, après une mobilisation par G-CSF plus ou moins une chimiothérapie de mobilisation.
Concernant les hémopathies : 95 patients (36,3%) étaient traités pour un LNH, 27 patients (10,3%) étaient traités pour un LH, 119 patients (45,5%) étaient traités pour un MM.
Concernant la mobilisation, 44% des patients (116 patients) recevaient du plerixafor après un 1er échec de mobilisation et/ou de collection ; 56% des patients (146 patients) recevaient du plerixafor dès la première tentative.
Figure 8 - Schéma d'administration du plerixafor dans les centres français (48,49)
Parmi les 262 patients ayant reçu du plerixafor, 221 (84,4%) avaient des facteurs de risques connus de mauvaise mobilisation. Parmi ces patients, 31 avaient seulement un facteur de risque, pendant que les autres en avaient 2 ou plus. Il y avait une plus haute proportion de patients âgés de plus de 60 ans dans le groupe préemptif et à la demande que dans le groupe de patients ayant déjà subi au moins une tentative de mobilisation et de collection (43,3% vs 29,3%).
L’introduction de plerixafor a permis la collection du taux cible de cellules CD34+ chez plus de 75% des patients traités (MM - 70,3%, 78% - LNH, 88,5% - LH), malgré des définitions différentes de « mauvais mobilisateurs », et des stratégies de mobilisations différentes selon les centres. En tout, 97% des patients recevant du plerixafor avaient eu au moins une collection de CSP. Le plerixafor avait une bonne tolérance, avec des effets secondaires mineurs.
4. Echecs de mobilisation dans la littérature
D’après la littérature (50–54) on évalue de 10 à 40% le taux d’échec avec les techniques conventionnelles de mobilisation. Si elles échouent, la remobilisation par plerixafor fournit un taux cible de cellules CD34+ chez 80% des patients, contre 25% avec les techniques conventionnelles. Les patients qui échouent à une mobilisation initiale ont plus de probabilité d’échouer à une remobilisation par G-CSF ou G-CSF + chimiothérapie, probablement lié à une niche hématopoïétique déficiente (41). La remobilisation par G-CSF + plerixafor a le plus faible taux d’échec.
Une étude allemande a proposé une définition précise de mauvais mobilisateurs en fonction du pic de cellules CD34+ circulantes, afin de mieux définir la population cible du plerixafor.
Cette étude a également confirmé la corrélation entre le pic de cellules CD34+ circulantes et la richesse du greffon. Entre janvier 2003 et décembre 2008, 840 patients avec les diagnostics suivants ont été programmés pour une cytaphérèse à l’Hôpital de Heilderberg (54) : MM (n= 602), LNH (n=238). Les patients recevaient une chimiothérapie de mobilisation conventionnelle suivie de 4 à 5 jours de G-CSF. La plupart des patients mobilisaient facilement : presque 85% des patients avaient un taux de cellules CD34+ de 20/µL à >500/µL au pic de stimulation. Parmi ces 840 patients, 129 (15.3%) étaient considérés comme mauvais mobilisateurs, définis comme des patients ayant un pic de cellules CD34+ <20 /µL après une stimulation par G-CSF secondairement à une chimiothérapie adaptée à la maladie. Parmi eux, 38 (4.5%) patients avaient des taux de cellules CD34+ circulantes entre 11 et 19/µL au maximum de la stimulation, définis comme des mauvais mobilisateurs « limites », 49 (5.8%) patients avaient des niveaux de cellules CD34+ entre 6 et 10/µL, définis comme des mauvais mobilisateurs « relatifs », et 42 (5%)
VI). Tous les patients dans cette étude ont subi une procédure d’aphérèse, même si le pic de cellules CD34+ circulants était <20/µL.
Tableau VI - Degré de mauvais mobilisateurs, et nombre de cellules CD34+ collectées, par pathologie (54)
Hémopathie Mauvais mobilisateur
Pic de cellules CD34+
circulantes /µL
Nombre de
patients (%)
Nombre de
patients
obtenant un greffon ≥ 2.106 cellules
CD34+/kg (%)
Nombre de
cytaphérèse pour obtenir un greffon suffisant (médiane)
MM
(n=602) Limite 11-19 29 (5) 29 (100) 1 à 4 (2)
Relatif 6-10 29 (5) 25 (86) 1 à 5 (3)
Absolu 0-5 28 (5) 12 (43) 1 à 6 (4)
LNH
(n=238) Limite 11-19 9 (4) 9 (100) 1 à 3 (1)
Relatif 6-10 20 (8) 13 (65) 1 à 5 (3)
Absolu 0-5 14 (6) 5 (36) 1 à 6 (4)
En cas d’échec d’une collection de CSP ≥ 2.106 cellules CD34+/kg à la première tentative, les patients avaient une 2ème voire une 3ème tentative de collection : 36 patients étaient concernés. 22 patients ont été considérés comme un succès de remobilisation, avec en détail selon le type de stratégie :
- 21 patients ont eu une tentative de remobilisation par chimiothérapie + G-CSF : succès pour 7 (33%) patients sur les 21,
- 9 patients ont une tentative de remobilisation par G-CSF seul après une période de repos d’au moins 21 jours sans chimiothérapie : succès pour 2 (22%) patients sur les 9,
- 8 patients ont eu une tentative de remobilisation par plerixafor : succès pour 7 (88%) sur les 8, et collection de 1.78 x106 CD34+/kg le 8ème patient, ce qui a finalement été considéré suffisant pour la réalisation de l’autogreffe,
- 5 patients ont eu une collection de moelle osseuse : succès pour tous les patients (100%).
Une étude monocentrique rétrospective américaine (53) a analysé les données de 1834 patients (LNH, LH et MM), ayant eu une 1ère mobilisation. A la première tentative de mobilisation le taux d’échec est similaire dans les 2 techniques utilisées, à savoir par G-CSF seul (18,6%) ou par G-CSF + chimiothérapie (18,8%). 350 patients sur 1834 ont échoué à la première mobilisation, mais seuls 269 (77%) patients ont été remobilisés. Soixante-deux (23%) patients ont obtenu ≥2.106 cellules CD34+/kg à la remobilisation. Les taux de succès à la remobilisation avec G-CSF et/ou GM-CSF, chimiothérapie + G-CSF +, G-CSF+ plerixafor étaient de 18,4%, 26,5% et 72,2% respectivement.
En combinant les 1ère et 2nd mobilisations, 29,7% des patients échouent à collecter ≥ 2.106 cellules CD34+/kg, quelle que soit la maladie (tableau VII).
Tableau VII - Résultats des remobilisations (53) Régime de remobilisation utilisé G-CSF/GM-CSF
n= 217 G-CSF +
chimiothérapie n= 34
G-CSF+
plerixafor n= 18 Première mobilisation avec G-
CSF
Médiane de cellules CD34+/kg
collectés 1.1x106 0.8x106 1.0x106
Médiane de jours de cytaphérèse 4 jours 3 jours 2.5 jours Remobilisation
Médiane de cellules CD34+/kg
collectés 1.2x106 0.9x106 4.6x106
Médiane de jours de cytaphérèse 3 jours 2 jours 2.5 jours Taux d’échec
p ≤0.001 en comparaison parmi les 3 groupes
81.6% 73.5% 27.8%
Cellules regroupées (première et seconde mobilisation)
Médiane de cellules CD34+/kg
collectés 2.5x106 2.1x106 5.5x106
Médiane de jours de cytaphérèse 6 7 6
Taux d’échec global
p=0.03 en comparaison parmi les 3 groupes
28.1% 47.1% 16.7%
Deux audits ont été menés dans 2 centres au Royaume-Uni (55) (tableau VIII) :
Au Nottingham University Hospital, le plerixafor était administré pour rattraper un échec de mobilisation (définit par un pic de cellules CD34+ circulantes < 10/µL) par cyclophosphamide (3g/m2) + G-CSF. Sur 46 patients, il y a eu recours au plerixafor pour 12 d’entre eux ; et succès de mobilisation pour 8 patients sur les 12. Cette stratégie permettait donc de réduire le taux d’échec de 26% à 9%.
A l’hôpital de Glasgow, le plerixafor était utilisé en cas de taux de cellules CD34+ circulantes
< 15/µL, et 16% des mobilisations ont été réalisées avec du plerixafor. Sur 282 patients ayant une mobilisation, 43 patients ont reçu du plerixafor. Le taux de succès global des mobilisations était de 98.6%, et de 91% pour le groupe plerixafor.
L’usage du plerixafor en sauvetage, en combinant ces deux audits, réduisait le taux d’échec de mobilisation de CSP de 15-20% à moins de 2% (55).
