Kleinclauss , M.-O. Timsit , R. Thuret F. Sexuality, fertility and pregnancy after kidney transplantation rénale Sexualité, fertilité et grossesse aprèstransplantation

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Sexualité, fertilité et grossesse après transplantation rénale ^夽

Sexuality, fertility and pregnancy after kidney transplantation

F. Kleinclauss

, M.-O. Timsit

, R. Thuret

aServiced’urologieettransplantationrénale,CHRUdeBesanc¸on,3,boulevardA.-Fleming, 25000Besanc¸onFrance

bUniversitédeFranche-Comté,25000Besanc¸on,France

cInsermUMR1098,25000Besanc¸on,France

dServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,75015Paris,France

eUniversitéParis-Descartes,75006Paris,France

fServiced’urologieettransplantationrénale,CHUdeMontpellier,34090Montpellier,France

gUniversitédeMontpellier,34000Montpellier,France

Rec¸ule15juillet2016 ;acceptéle22aoˆut2016 DisponiblesurInternetle21septembre2016

MOTSCLÉS

Dysfonctionérectile; Impuissance; Sexualité; Grossesse; Fertilité; Transplantation rénale

Résumé

Objectif.—Décrirelestroublesdelafonctionsexuelleetdelafertilité,liésàlamaladierénale chroniqueetleurévolutionaprèstransplantationrénale.

Matérieletméthodes.—Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)et Embase (http://www.embase.com)aété réaliséeenuti- lisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison : « dysfonction érectile ; impuissance;sexualité;grossesse;fertilité;transplantationrénale».Lesarticlesobtenusont ensuiteétésélectionnéssurleurméthodologie,leurlanguedepublication(anglais/franc¸ais), leurpertinenceparrapportausujettraitéetleurdatedepublication.Seulesdesétudespros- pectivesetrétrospectivesenanglaisetenfranc¸ais,articlesderevue,deméta-analyseoude recommandationsontétésélectionnées(706articles).Aprèssélectionenfonctiondutitreet durésumé,76articlesontétéanalysésetinclus.

夽 Cetarticlefaitpartieintégrantedurapport«Lesurologuesetlatransplantationrénale»du110^eCongrèsdel’Associationfranc¸aise d’urologierédigésousladirectiondeFranc¸oisKleinclauss.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:francois.kleinclauss@univ-fcomte.fr(F.Kleinclauss).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.08.014

1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Résultats.—Laprévalencededysfonctionérectileestimportantechezlespatientsinsuffisants rénauxchroniques.Lesétiologiesdecettedysfonctionérectilesontmultiplesetsonorigine estsouventmultifactorielle.Latransplantationrénalepermetgénéralementuneamélioration delasexualitéetlapriseenchargedeladysfonctionérectilechezl’hommetransplantérénal estidentiqueàlapopulationgénérale.L’améliorationdelasexualité chezl’hommecomme chezlafemmeaprèstransplantationrénalepeutaboutiràunegrossessequipeutêtremenéeà bienchezlafemmetransplantéerénalesousréserved’unetransplantationdatantd’aumoins unan,d’absencedefacteursderisque(hypertensionartériellemalcontrôlée,d’altérationde lafonctionrénaledugreffon).L’adaptationdel’immunosuppressionpeutêtrenécessairepour évitertousrisquedetératogénicitéchezlefœtus.

Conclusions.—La transplantation rénale permet une amélioration de la sexualité et de la fertilitéchezlespatient(e)sinsuffisant(e)srénaux.

©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Erectiledysfunction;

Impotence;

Sexuality;

Pregnancy;

Fertility;

Renaltransplantation

Summary

Aims.—Todescribesexualityandfertilityalterationssecondarytochronickidneydiseaseand theiroutcomesafterrenaltransplantation.

Material and methods.—An exhaustive systematic review of the scientific literature was performed in the Medline database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) and Embase (http://www.embase.com) using different associations of the following keywords: erectile dysfunction; impotence; sexuality; pregnancy; fertility; renal transplantation. Publications obtainedwereselectedbasedonmethodology,language,dateofpublication(last10years) andrelevance. Prospective andretrospectivestudies,inEnglishor French,review articles;

meta-analysisandguidelineswereselectedandanalyzed.Thissearchfound706articles.After readingtitlesandabstracts,76wereincludedinthetext,basedontheirrelevance.

Results.—Theobservedprevalenceoferectiledysfunctionishighinmenwithchronickidney disease.Thecausesoferectiledysfunctionarenumbersanditsoriginisoftenmultifactorial.

Mostofthetime,kidneytransplantationimprovessexualityandthemanagementoferectile dysfunctionintransplantedmenissimilartothegeneralpopulation.Improvementinsexuality inmenandwomenafterkidneytransplantationmayconducttopregnancy.Theoutcomesof pregnancyaftertransplantationarequitegoodinabsenceofriskfactorssuchastimetopre- gnancylessthan1yearaftertransplantation,uncontrolledhighbloodpressure,anddecreased renalfunction ofthegraft. Adaptationofimmunosuppressionmayberequired toavoidany teratogenicityforthefetus.

Conclusion.—Kidneytransplantationimprovessexualityandfertilityinmenandwomenwith chronickidneydisease.

©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Lamaladierénalechronique(MRC)altèrelefonctionnement del’axehypatholamo-hypophysaireentraînantainsidenom- breuxdésordreshormonauxresponsablesd’unedégradation des fonctions sexuelles mais aussi de la fertilité chez l’hommecommechezlafemme.Latransplantationrénale permetunenormalisationdel’équilibrehormonaletcede fac¸on rapide, allantdequelquessemaines à6 moisaprès la transplantation rénale, qui va doncêtre associée à un retouràunesexualitéd’avantlamaladierénalechronique etàuneaméliorationdelafertilitépouvants’accompagner d’undésirdegrossesseoudepaternitélégitime.

La première grossesse chez une patiente transplan- tée rénale a été décrite en 1963 [1] et depuis environ

20 000 grossesses ont été recensées dans différents registres.

Cetarticleapour objectifdefaire unétatdel’artsur lasexualité,lafertilitéetlagrossessechezlespatient(e)s transplanté(e)srénaux.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée entre 2000 et 2016 en utilisant les mots clés suivants (MeSH) seuls ou en combinaison : « erectile dysfunction ; impotence ; sexuality;pregnancy;fertility;kidneytransplantation).

Lesarticles obtenusont ensuiteété sélectionnés surleur méthodologie,leurlanguedepublication(anglais/franc¸ais), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Seules des études prospectives et rétros- pectives en anglais et en franc¸ais, articles de revue, de méta-analyseouderecommandationsontétésélectionnés (706 articles). Après sélection en fonction du titre etdu résumé, 76 articles ont été analysés et inclus dans les différentes sous-sections (Sexualité et transplantation : 36 articles ; Fertilité et transplantation : 10 articles ; Grossesseettransplantation:31articles).

Transplantation rénale (TR) et dysfonction érectile

Épidémiologie

Latransplantation rénale (TR) estactuellement le traite- ment recommandé de l’insuffisance rénale terminale[2].

Celle-cipermetlanormalisationdesdésordresmétaboliques etendocriniens de l’IRC. Laprévalence de la dysfonction érectile (DE) chez les patients transplantés rénaux reste controversés[3—7].

La prévalence de la DE varie de 25 à 55 % chez les patientstransplantésrénauxavecunefonctionrénalenor- male[4,5,8].

L’évolution de la DE après TR est très variable. Cer- tainesétudesontmisenévidenceuneaméliorationdelaDE avecmeilleurerigiditépénienneetaugmentationdutemps d’érection[3,9].Dansunesériede65patientstransplantés, ilaétéretrouvéuneaméliorationdelaDE(20%descas),une absencedemodification(50%)ouuneaggravationd’uneDE pré-existanteoul’apparitiond’uneDEsecondaireàlatrans- plantationrénaledans30%descas[6].L’évolutiondelaDE aprèsTRaétéanalyséechez251transplantésrénauxetila étéretrouvédans20%descasunedisparitiondelaDE,dans 10%uneaméliorationetdans5%uneaggravationdecelle- ci[7].LesrésultatsdeMironeetal.contestentcesrésultats enretrouvantune stabilitédela DE aprèsTRnotamment chezlespatientsdeplusde45ansetparfoisuneaggrava- tiondelaDEaprèsTRchezlesreceveursdemoinsde45ans [10].Ilestcependant admisquelaTRaméliorelaqualité devieetqueàcetitreellepeutentraîneruneamélioration delaqualitédelasexualité[11].L’améliorationdequalité devieglobaleassociéeàuneaugmentationdelalibidoet àlacorrectiondestroublesendocrinienspermetuneamé- liorationlaqualitédelaviesexuellechezlestransplantés [3,4,12,13].

LacorrectiondelaDEparlaTRestd’autantplusimpor- tante quecelle-ciest précocedans l’évolution dela MRC [14].UndélaicourtentreTRetMRCempêcheraitledévelop- pementdelésionstissulaires endothélialesouvasculaires, enpartie responsablede DEetnonréversibles avecla TR [14].

Physiopathologie

Laphysiopathologiedela DE dupatienttransplantérénal et celle du dialysé sont différentes quoique toutes deux

multifactorielles. Si certains facteurs deDE ont étéamé- liorésparlaTRd’autressontapparusaveccelle-ci.

Perturbations endocriniennes

LaTRpermetunenetteaméliorationdesdéséquilibreshor- monauxconstatéslorsdel’IRC(cf.chapitreHypogonadisme etIRC)permettantainsilanormalisationdestauxdetesto- stérone,deLH,deFSHetdePRL[3,15].Cettenormalisation permet leréveil dela libidoetune sensation de«mieux être»associéeàuneaméliorationdelaqualitédelasexua- lité[4].

Neuropathie urémique

Latransplantationrénaleaméliorelaneuropathieurémique [16].Cetteaméliorationquitouchelesystèmesympathique et para-sympathique est d’autant plus importante que la TRestprécoce.Lerôledeladysautonomieurémiquedans lasurvenued’uneDEn’apasétéévaluémaislaproximité physiopathologique avec la neuropathie diabétique laisse présagerunrôleaggravantdecetteneuropathiesurlaDE.

SoncaractèreplusoumoinsréversibleaprèsTRpeutfaire supposeruneaméliorationdelaDE.

Artériopathie et causes vasculaires

L’artériopathiedistalepeutrégresseraveclaTRsicelle-ci alieuprécocementdansledéveloppementdel’insuffisance rénale et ainsi corriger un des facteurs vasculaires de DE [17]. Cependant, le type d’anastomose artérielle au moment de la transplantation pourrait avoir un impact dans la survenue de DE après TR [6,18,19]. La tech- nique de transplantation rénale utilisant l’artère iliaque interne du receveur (artère hypogastrique), anastomosée entermino-terminaleavecl’artèredugreffon[19]pourrait compromettrela vascularisation dupénis, car celle-ciest assurée par lesartères caverneuses, branches del’artère iliaque interne. La ligature au moment de la greffe de l’artèreiliaqueinternepeutdoncentraîneruneinsuffisance de vascularisation pénienne [6,18]. Il était montré d’un point de vue hémodynamique que l’anastomose termino- terminale utilisant l’artère iliaque interne entraînait une diminution significative du débit sanguin pénien évalué par écho-doppler [18]. De même, il a été montré que la prévalence de la DE était majorée en cas de deuxième transplantation avec anastomose termino-terminale sur l’artèreiliaqueinterne[6].Ilestainsirecommandéparde nombreuxauteurslaréalisationd’uneanastomosetermino- latérale sur l’artère iliaque externeen particulier en cas dedeuxièmetransplantation[6,18].L’implicationdelaliga- turedel’artèreiliaqueinterneestcontroverséeparcertains auteurs[5,20],l’augmentationdefréquencedeDE encas d’anastomosedel’artèreiliaqueinterne[5]demêmeque les perturbations hémodynamiqueperturbées n’ayant pas étéconfirmées[20].CesdonnéesontétécorroboréesparEl- Bahnasawyetal.quiconcluentàl’absenced’impactnégatif del’utilisationdel’artèreiliaqueinternesurlaDElorsque l’artèreiliaqueinternecontrolatéraleestsaine[21].

Causes médicamenteuses

L’impact dela ciclosporine (CsA), dans le développement deDEaétérapporté.LaCsAestuninhibiteurpuissantde

la relaxation musculaire liée au NO [22,23]. La CsA per- turbeaussile métabolismedelatestostérone[3]. Lerôle delaCsAsurlasurvenuedeladysfonctionérectileacepen- dantétéassezpeuétudié.SeulsMalavaudetal.ontmontré l’absencedecorrélationentrelaprisedeCsAetlaDE[5].

Certains autres traitements comme notamment les anti- hypertenseurs(utilisés enpost-greffe)peuventaussi avoir unimpactnégatifsurlafonctionérectile[18].

Troubles psychologiques

LaTRaméliorelestroublespsychiquesetpsychologiquesdes patientsatteints deMRCterminale.Alorsqu’un quartdes patients dialysés présentent des troubles anxio-dépressif, seuls 2,5 % de patients transplantés en sont atteints [6].

Cependant,pourPeskirciogluetal.10%despatientstrans- plantésprésenteuneoriginepsychogèneàleurDE[6].

Traitements

Traitement par voie générale

Aucune étude n’a évalué l’efficacité et l’innocuité de la yohimbine chez les patients transplantés. Par contre, l’utilisationdesinhibiteursdesphosphodiestéraseV(sildé- nafilenparticulier)chezlespatientstransplantésrénauxa étélargementanalysée [7,8,24].Leurefficacitéaétélar- gement prouvée dans de nombreux travaux [24,25], avec uneaméliorationdelaqualitédel’érection,dumaintienet delafréquencedesérections[24].L’améliorationobservée touchel’améliorationglobaledel’IIEFettouslesdomaines associés(érectile,fonctionorgasmique,désirsexuel,satis- factiondesrapports,satisfactionglobale)[26].Russoetal.

ontconfirmécesrésultatsàl’exceptiondelafonctionorgas- mique non améliorée dans leur étude [7]. La fréquence deseffets indésirablesestidentique àlapopulationgéné- rale,del’ordrede58%despatients.Lesprincipauxeffets secondairessontlescéphalées,lestroublesdelavision,les rougeurscutanéesetlespalpitations Ladosede50mgde sildénafilaétéutiliséedanslaplupartdesétudeschezles patientstransplantésrénauxmaispeutêtreaugmentéesans risqueparticulier[7,24,25].Lesildénafilpeutinteragiravec lesimmunosuppresseurs,commelaciclosporineA(CsA)ou le tacrolimus [24,27].Eneffet, lesildénafil est uninhibi- teur modéré des cytochromes P450et CYP 3A4 impliqués danslemétabolismedelaCsAetdutacrolimus.Àladose maximumde100mglesildénafil neperturbepasleméta- bolisme decesimmunosuppresseurs[24,28].Enrevanche, ilaétédémontréqueletacrolimusmodifielemétabolisme du sildénafil [28]. On observe en effet une augmentation desconcentrationsplasmatiquesdesildénafildel’ordrede 45%, undoublementde lademi-vieetune augmentation del’aire sous la courbe (AUC)de90 %. Cesmodifications pharmacocinétiquesdumétabolismedusildénafilsontsans répercussioncliniqueoubiologique,néanmoinslesauteurs recommandentunedosemaximumde50mg.Lesildénafila uneactionsurlavascularisationrénaleavecunediminution dela pression artérielleetdiminutiondes indexderésis- tancesansdiminutiondelafiltrationglomérulaire[29,30].

L’existencedephosphodiestérasesVauniveaudureinper- metmêmeuneaugmentationdelafiltrationglomérulaire.

L’inhibitiondecesenzymespermetdoncunerelaxationdes artérioles afférentes, des tubules proximauxet des tubes

collecteurs.Malgrélabaissedepressionartérielle,ilexiste doncuneaugmentationdudébit deperfusionrénalsetra- duisantparuneaugmentationdelafiltrationglomérulaire sans répercussion clinique et ne nécessitant aucune pré- cautionparticulière[29,30].L’ensembledestravauxadonc permisdeconclureàl’efficacitéetàl’innocuitédusildéna- filchezlespatientstransplantésrénaux.Ilsemblepossible d’utilisersans risquelevardénafil chezlespatients trans- plantés[31,32],alorsquepeudedonnéessontdisponibles surl’utilisationdutadalafil[32].

Injection intracaverneuse (IIC)

LesIICdeprostaglandinesE1associéesounonàlapapavé- rineontététestéeschezlespatientstransplantés[33,34].

Ce traitement est efficace chez les patients transplantés avec une réponse dans 57 % des cas à la dose de 20␮g ou40␮g.Dans unprogrammed’auto-injection intracaver- neuse,90 % des patients ont rapporté une bonne qualité d’érectionetuneaméliorationdelaqualitédevie[33].Les effetssecondairessontidentiquesàceuxprésentésdansla populationgénérale. Lemétabolisme desimmunosuppres- seursn’est pas modifié parles injections intracaverneuse [27,33].

Aucunedonnée concernantl’utilisation del’alprostadil enapplicationtopiquelocalechezlespatientstransplantés n’estàl’heureactuelledisponible.

Prothèse pénienne

La littérature concernant la pose de prothèse pénienne chezlespatientstransplantésrestetrèspauvre.Silapose d’uneprothèsepéniennechezunpatienttransplanté,donc immunodéprimé,estungestequipeutêtreréalisé,celui-ci est techniquement difficile etexpose à unrisque majeur de complications infectieuses Il a même été décrit un casdegangrène deFournierd’évolutionfataleaprèspose d’uneprothèsepéniennechezunpatienttransplanté[6].La transplantationrénale ne contre-indiquepasla pose d’un implant pénienne [35,36], mais le taux de complications peutêtre plus importantque chezlespatients nontrans- plantés[35].Letimingdeposedel’implantpéniensemble aussi important avec un taux de complications moindre aprèsTRquependant la dialyse[36].Paradoxalement, le tauxdecomplicationsinfectieusesn’estpasdifférent,une majoritédescomplications étantdenaturemécaniqueen particulierencasdeprothèsepéniennetri-corpsenraison desdifficultésd’aborddurétro-péritoine.Ilaétérapporté l’impossibilitédedégonflerlaprothèsepénienneenraison dudéveloppementd’uneimportantefibroseautourduréser- voir[35].

Conclusion

Ladysfonctionérectileestfréquentechezlespatientsinsuf- fisantsrénaux chroniquesettransplantés. Cestroublesde l’érection ne sont, la plupart du temps, pas isolés mais s’associentavecd’autres troubles,commela baissedela libidooulafatigueextrême,pouvantperturberlasexualité decespatients.

Les étiologies de la DE sont multiples et le plus sou- ventsonorigineestmulti-factorielle,associantdesfacteurs organiquesàdestroublespsychologiques.

La transplantation améliore doncla qualité devie des patients,maisellen’améliorepassystématiquementlaqua- litédeleursexualité.

Si la mise au point des inhibiteurs des phosphodiesté- rases V a bouleversé le traitement de la DE, en offrant unepossibilitédetraitementsimple,efficace,sureetbien accepté par les patients, les patients insuffisants rénaux etlespatientstransplantés,onteux-aussibénéficiédeces progrèsetpeuventmaintenantprofiterd’untraitementeffi- caceetadaptéàleurscaractéristiquesparticulières.

Fertilité après transplantation rénale Fertilité masculine après transplantation rénale

La maladie rénale chronique en particulier terminale ou pré-terminales’accompagnesouventdetroublesdelafer- tilité dont les causes sont encore mal connues. L’un des facteursmajeursestladéfaillancedelasécrétiondesgona- dotropinesparl’axehypothalamo-hypophysaire[11,37,38].

Ainsi, il est fréquent d’observer chez les patients IRC terminauxunediminutiondetestostéroneetdelafollicle- stimulating hormone (FSH) et une augmentation de la luteinizinghormone(LH)[37,38].Cesperturbationshormo- nalesentraînentsouventdesaltérationsduspermogramme avecoligo-asthéno-zoospermieresponsabled’unehypofer- tilité[39].

Après transplantation rénale,ila étéobservéune nor- malisation rapide (de quelques semaines à 6 mois) de la sécrétionhormonaleavec restaurationdes paramètresdu spermogramme(densité, vélocité, survie et morphologie) [15,39].Environlesdeuxtiersdespatientstransplantésavec succèsvont retrouverunelibidoetunevie sexuelleiden- tiqueàcelled’avantladialyse[40]maisaussiunefertilité identiqueàcelledelapopulationgénéraleetainsienvisager unepaternité.

Fertilité féminine après transplantation rénale

Les troubles de la sexualité et de la fertilité sont fré- quemmentobservéeschezlesfemmesinsuffisantesrénales chroniques[40—42].Lesperturbationsendocriniennesdues àl’impact de la MRC sur l’axehypothalomo-hypophysaire etovarienentraînent uneélévation des taux deLHetde PRL(prolactine)maisaussiuneperteducycledesécrétion delaLHquiaboutissent àla disparitiondes cyclesmens- truelsetàuneanovulation[37,38].Cetteanovulationestla causeprincipaledel’infertilité observéechezlesfemmes enMRC.LagrossessechezunepatienteatteintedeMRCest unecontre-indicationà uneéventuelle transplantationdu faitdesrisqueschirurgicauxetdel’immunosuppressionsur lefœtus.Enrevanche,latransplantationrénalerestaurela sécrétionhormonaleplus physiologiquede PRL,FS, LH et estradiol[39] permettant le plus souvent le retourà une sexualitéidentiqueàcelleprécédantlasurvenuedelaMRC [40]etàunefertiliténormale[43].Ceretouràunefertilité normaleimpliquedonclasurvenuepotentielle d’unegros- sesse,parfoislégitimementdésiréemaisquipeutcependant impacter le fonctionnement de la greffe. Lesrecomman- dationsactuelles proposent plusieurs critères pour mener

àbien unegrossesseaprèstransplantationrénale [44,45].

Parmices critères,ilestrecommandédeplanifierlagros- sesse1à2ansaprèslatransplantationrénale.

Il est donc nécessaire de proposer une contraception assez rapidement aux femmes transplantées sexuelle- ment actives. Les publications concernant l’utilisation et l’efficacité des méthodes de contraceptions chez les patientes transplantées sont rares et souvent de faible niveaude preuve [42,46]. En2010, des recommandations du Center for Disease Control (CDC) sur l’utilisation des méthodesdecontraceptiondistinguaient le casdestrans- plantationscompliquées(épisodederejetaigu,dysfonction aiguë ou chronique du greffon)pour lesquellesseules les contraceptions physiques (préservatifs, anneau vaginal et spermicide) ou la contraception hormonale progestative étaient recommandées[47,48]. En cas detransplantation non compliquée,touteslesméthodes contraceptivespou- vaientêtreutilisées[46—48].

Grossesse après transplantation rénale Incidence de la grossesse chez les femmes transplantées

Depuislapremièrenaissanceen1958d’unenfantnéd’une mèretransplantéerénale,rapportéeparJosephMurrayen 1963 [1],denombreuses grossessesont puêtremenées à termedanscesconditionsparticulières.Plusde20000gros- sessesaprèstransplantationrénaleontainsiétédénombrées [49].Lessuitesdecesgrossessessontmalheureusementmal connuesetlesprincipalesdonnéesépidémiologiquesdispo- niblesproviennentdesétudesderegistrescommeceluide l’UnitedStatesRenalDataSystem[50],del’UKTransplant PregnancyRegistry[51]ouduNationalTransplantationPre- gnancyRegistry(NTPR)auxÉtats-Unis.Lesseulesdonnées de l’incidence des grossesses chez les patientes trans- plantées proviennent de l’USRDT. Gill etal. ont retrouvé 530grossesseschez12190femmestransplantéesenâgede procréer[50].Cetauxdegrossessedécroîtaveclespériodes detransplantationplusrécenteetavecl’âgedelapatiente aumomentdelagreffe[50].

Résultats de la grossesse

Les données les plus fiables concernant les résultats des grossesses chez les femmes transplantéesproviennent de la méta-analyse de Deshpande etal., regroupant plus de 4700 grossesses chez 3570 femmes transplantées rénales [52].Dans cetteméta-analyse,l’âge maternelmoyenlors delagrossesseétaitde29ans,etl’intervallemoyenentre latransplantationetlagrossesseétaitde3,2ans.Lagros- sesse a aboutit à une naissance dans 73,5 % des cas. Le taux d’avortementspontanérapportéestde14%,letaux d’avortement(thérapeutiqueouautres)de9,5%etletaux demortfœtaleinuterode2,5%[52].Cestauxsontrela- tivement comparables à ceux observés dans les registres duRoyaume-UnietdansleregistreNTPRavecdestauxde naissancede71—79%,d’avortementspontanéde12—25% et de mort fœtale in utero de 2 % [51,53,54]. Ces don- nées issus de méta-analyses [55,56] ou de registres sont

retrouvéedanslesrésultatsdesériesd’effectifspluspetits [57—59].

Accouchement

On retrouve,dans lalittérature, untaux d’accouchement prématuré plus élevé chezles femmes transplantéesque dans la population générale allant de 45 % à 53 % avec un âge gestationnel de 35,3 à 35,6 semaines [48,51—53].

L’accouchementpar voie vaginaledoit être recommandé, celui étant peu risqué pour le greffon rénal qui ne gêne habituellementpasl’extractiondufœtus.Lesindicationsde césariennesontidentiquesàcellesdelapopulationgéné- raleetsaufcontre-indicationsobstétricalesl’accouchement voie basse doit être privilégié [60]. Cependant, le taux observé de césarienne apparaît plus important chez les femmestransplantées43%à63%[48,52,60].Ilestnéces- saire lors de la césarienne de protéger au maximum le greffon quioccupe la fosse iliaqueet se retrouvedonc à proximitédusegmentinférieurdel’utérusgravide.Laprin- cipaledifficultéestliéeàl’uretèredugreffondontletrajet passeàproximitédel’utérus.Lestraumatismesdugreffon lorsdel’accouchementsontcependantrares[61].

Poids de naissance

Le poids de naissance des enfants nés de mères trans- plantées est généralement inférieur à celui des enfants de la population générale. Le poids de naissance moyen observédanslaméta-analysedeDeshpandesetal. estde 2420grammes[52].Lesrésultatsduregistre duRoyaume- Uni confirment ces données et retrouvent un poids de naissance inférieur à 2500 grammes dans environ 50 % des cas [51,54]. Les résultats du suivi à long terme des enfantsissusdemèrestransplantéesetexposéesauximmu- nosuppresseurssont encourageantsetnemontrent pasde fréquenceaugmentéedestroublesdudéveloppementneu- rologique [62—64]. Il a, en revanche, été rapporté une association entre les troubles du développement et de l’apprentissageetlefaiblepoidsdenaissanceidentique à lapopulationgénérale[63,64].

Complications maternelles [46]

Hypertension artérielle (HTA)

L’hypertension artérielle (HTA) est une complicationcou- rante lors de la grossesse aussi bien dans la population générale que dans la population des transplantées.

L’incidence de l’HTA chez la femme transplantée rénale enceinteestimportanteetvariede43%à61%selonl’âge lorsdelagrossesseetledélaientrelatransplantationetla grossesse[52].Cettehypertensionpeutaussiêtremajorée parl’utilisationdesanti-calcineurines.Leseuildepression artériellejustifiant d’un traitement au sein dela popula- tiongénéraleestencoredébattumaisilestrecommandéde traitertoutepressionartériellesupérieureà140/90mmHg chezunefemmetransplantéeavecpourobjectiflemaintien delapressionleplusprochepossibledesnormales[44,65].

Lecontrôledelapressionartériellenécessiteuneadapta- tiondesthérapeutiquesquidoiventêtrecompatiblesavecla transplantationmaisaussiaveclagrossesse.Lesprincipales

moléculesutilisablessontl’alpha-méthyldopa(enpremière intentiondufaitdel’absenced’effettératogène),lanifé- dipine, le labétalol etl’hydrochlorothiazide alors que les inhibiteurdel’enzymedeconversionoudel’angiotensine II sont contre-indiqués du fait de leur potentiel térato- gène[42,46].Lescontrôlesdelapressionartérielledoivent êtrefréquentsetrépétéspourdiagnostiqueretprendreen chargeuneéventuellepré-éclampsie.

Pré-éclampsie

La pré-éclampsie est particulièrement fréquente lors de la grossesse chez la femme transplantée. Son incidence varie de 15 % à 30 % selon les publications et les pays [51,52,57—59].L’éclampsieestcaractériséeparunehyper- tension artérielle et une protéinurie survenant après la 20^esemainedegestation.Lediagnosticestcependantdif- ficile chez la femme transplantée rénale, l’hypertension comme la protéinurie étant relativement fréquentes. La pré-éclampsie sera suspectée en cas d’aggravation bru- taled’un des deuxfacteurs. Elle sera traitée de manière agressive par antihypertenseur intraveineux. La prise en charge obstétricale sera guidée parl’âge gestationnel, la souffrancefœtaleetl’état cliniquedela femme[66].La prévention de la pré-éclampsie repose sur le contrôle et lesuivitensionnelstrictainsiquelasurveillancerégulière delaprotéinurieetdelafonctionrénaleau seindecette populationparticulièrementàrisque[46].

Infection

Les infections sont fréquentes lors de grossesse chez les femmestransplantées,avecune incidenced’environ 20% [53]. Les infections urinaires sont les plus fréquentes des infections rencontrées durant la grossesse avec une incidence d’environ 40 % [65,67]. Cette incidence peut s’expliquerprobablementpardesfacteursanatomiquesdu reintransplantés,lastaseurinaireliéeàl’utérusgravideet enfinparl’immunosuppression.La recherche d’une infec- tionurinaireestrecommandéedemanièremensuelettoute bactériuriemêmeasymptomatiquejustified’untraitement [45,65].

Lesautresinfectionscommel’infectionàCMVetàherpes virussimplex,latoxoplasmose,l’hépatiteBetCdoiventsys- tématiquementrecherchéesdèslediagnosticdegrossesse dufaitdeleurrisquedetransmissionaufœtus[45].Compte tenu de ces risques, notamment concernant l’infection à CMV,ilestconseilléauxfemmestransplantéesdeplanifierla grossesse,aumieuxdeuxansaprèslatransplantationrénale [44,45].

Diabète

Lediabèteestunecomplicationfréquentelorsdelagros- sesse.Contrairementàlapopulationgénéraleoùlediabète peutapparaîtrelorsdelagrossesse(diabètegestationnel), celui-ciestsouventdéjàprésent audébutdela grossesse desfemmestransplantéesdufaitdel’effetdiabétogènede certainsimmunosuppresseurscommelescorticoïdesoules inhibiteursdecalcineurines.Sonincidenceestestiméeà5% à12%selon l’immunosuppressionutilisée dansle registre NTPR[48],à3%dansleregistre duRoyaume-Uni[54].La méta-analysedeDeshpandesetal.retrouveuneincidence

de8%(6,7—9,4%)[52].Ledépistagedudiabètegestationnel estrecommandécheztoutefemmeenceinte maisilaété proposé que lesmodalités dedépistage soientrenforcées chezlafemmetransplantéecomptetenuderisqueimpor- tant de diabète gestationnel [60,66]. La prise en charge dudiabètegestationnel vacomporterunepriseencharge diététiqueainsiquelecontrôlefréquentdelaglycémieet del’hémoglobineglyquée(HbA1c).Enabsencedecontrôle dudiabèteparlaprise enchargediététique,lerecours à l’insulinothérapieseraalorsnécessaire.

Impact de la grossesse sur le greffon

Rejet aigu

Lesépisodesderejetaigudurantlagrossessesontrelative- mentrares.Ainsi,letauxderejetaiguestestiméà1à2% dansleregistreNTPR[48],à2%dansleregistreduRoyaume- Uni[54],à4,2%danslaméta-analysedeDeshpandesetal.

[52]. Une des explications à ce faible taux de rejet est le délai entrela transplantation et la greffe, souventde plusieursannées(3,2 ansenmoyenne),le risquederejet aigu étant particulièrement important la première année de greffe. Il est en revanche indispensable de maintenir l’immunosuppression,l’étatd’immunosuppressionrelatifde lagrossessevis-à-visdecertainsantigènespaternelsneper- mettantpasl’arrêtdeceux-ci.Lesfacteursderisqued’un rejetaigudurantlagrossessesontlacréatinineaugmentée etleschangementsdeconcentrationd’immunosuppresseur dusàlamodificationduvolumeplasmatique.Lediagnostic repose sur labiopsie du greffon etle traitement depre- mièreintentionresteletraitementparcorticoïdes[46].La surveillancerégulièreetfréquentedelacréatininelorsde lagrossesseestrecommandée[44,45].

Fonction rénale

Lagrossesse,dufaitdel’hyperfiltrationqu’elleengendre, peut entraîner une dégradation de la fonction rénale du transplant.Celle-ciesthabituellementtransitoiremaispeut devenirpermanentedans15à20%descas.Laplupartdes étudescomparantlafonctionrénalelorsdelagrossesseà desgroupestémoinsontmontréuneévolutioncomparable delafonctionrénaleàcourtetmoyentermesenabsence d’hypertensionartérielleetdedégradationdelafonction rénalepré-grossesse[51,54,59,68].Cependant,unecréati- ninesupérieure à 1,5mg/dL au début de la grossesseest associéeàdes risquesmaterno-fœtaux importantpouvant allerjusqu’àlapertedugreffon[52,68].L’existenced’une protéinurieprécoce lors dela grossesse peut aussi signer unealtérationdugreffonquirisquedes’aggraverdurantla grossesse[46].

Perte de greffon

La perte de greffon est souvent multifactorielle et l’implicationde la grossesse restediscutée [42]. Le taux depertedugreffondans les2anssuivantlagrossesseest estimé à 6 % dans le registre NTPR [52,53]. Cependant, l’étudeduregistreaustralien(AustralianandNewZealand Dislaysisand Transplant Registry) retrouveune survie des greffonscomparableschezlesfemmes ayant euune gros- sesseaprèstransplantationetungroupecontrôle[59].Cette

surviedesgreffonscomparableestconfirméeparplusieurs études de cohortes [54,57,68].La perte du greffonaprès grossesse semblecorréler au taux de créatinine au début delagrossesse[46].AinsiKeitel etal.,dans leursériede 44grossesseschez41patients,ontobservé6pertesdegref- fondansles2anssuivantlagrossesseettoutescespatientes présentaientunecréatininesupérieureà1,5mg/dLaudébut delagrossesse[68].

Facteurs associés à l’évolution défavorable de la grossesse

Lestroisfacteursontétéidentifiéscommedéfavorablesà l’évolutiondelagrossessecommeàcelledugreffon.Ils’agit del’hypertensionartérielle,l’augmentationdelacréatinine etl’existenced’une protéinurie[42]. L’hypertensionarté- riellemalcontrôléedurantlagrossesseestainsiassociéeau risque deretard decroissance intra-utérin,d’avortement spontané, d’accouchement prématuré, etde faible poids denaissance[52,54].L’élévationdelacréatinineetlapro- téinuriesontassociéesaurisqued’avortementspontanéet d’accouchement prématuré [52] mais aussi au risque de dégradationirréversibledelafonctionrénalevoiredeperte dugreffon[52,54,68].

Immunosuppression

Lemaintientdel’immunosuppressionestrecommandétout au long de la grossessepour éviterle rejet aigu du gref- fon[44,45].L’adaptationdel’immunosuppressionendose ou en type de molécule peut par contre s’avérer néces- saire.Eneffet,lamodificationduvolumeplasmatique,de l’absorptionintestinale etdu métabolisme rénalet hépa- tique durant la grossesse vont modifier les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessitant descontrôlesplusfréquents.Lepassagetrans-placentaireet lesrisquesdetératogénicitédecertainesmoléculespeuvent deplusameneràchangerletyped’immunosuppresseuruti- lisé[44,45].

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes passent la barrière materno-fœtale mais sont en grande partie métabolisés par le pla- centa. Les concentrations fœtales sont donc faibles (8 à 10 fois moindresque lesconcentrations maternelles). Les complications fœtales des corticostéroïdes aux doses uti- lisées en transplantation sont donc rares. De plus, les corticostéroïdes ne sont pas tératogènes. Le traitement d’entretien parcorticostéroïdes peut donc être maintenu pendant toute la durée de la grossesse [42,45]. Il reste aussi le traitementde premièreintention encasde rejet aiguhistologiquementconfirmé[44,46].Lesdosesutilisées alors étant plus importantes, la recherche d’une insuffi- sance surrénalienne chez l’enfant sera nécessaire après l’accouchement[65].

Azathioprine

L’azathioprine possède, à hautes doses, des effets téra- togènes mis en évidence chez l’animal. Cependant, aux dosesrecommandéeschezl’homme,ceseffetstératogènes n’ont pas étédémontrés. Deplus, de parson ancienneté

commeimmunosuppresseur, il aété utilisé chezplusieurs milliers de femmes enceintes de manière sure et sans effetindésirablemajeuresurlagrossesseoul’enfant[65].

Malgré les recommandations de la Food and Drug Admi- nistration,classantl’azathioprine commetératogènechez l’animaletdoncàéviterdurantlagrossesseparmesurede précaution,l’azathioprinerestetrèsutiliséedurantlagros- sessedesfemmestransplantéesetapparaîtmêmecomme l’immunosuppresseur recommandé dans les recommanda- tionseuropéennes[45].

Inhibiteurs de calcineurine

La ciclosporine passe la barrière materno-fœtale et la concentration fœtale de CsA est identique à la concen- tration maternelle [65]. Les donnéespubliées concernant lesrisques pourla grossesseetlefœtusdel’exposition à la ciclosporine sont rassurantes. Ainsi, le registre améri- cainNTPRretrouveuntauxdemalformationsidentiquesà la population générale [53]. Ces donnéessont confirmées paruneméta-analyseanalysant410femmesenceintessous ciclosporine retrouvantuneprévalence des malformations de 4,1% [69]. L’impactà plus long terme surles enfants exposésàlaciclosporinedurantlagrossesseaétéétudié.

Ainsi,ila montrél’absenced’impactdelanéphrotoxicité dela ciclosporinesur lafonction rénale desenfants [70].

De même, il n’a pas été montré d’impact négatif de la ciclosporinesurledéveloppementneurologiquedesenfants [62,63,71].

Le tacrolimus passe la barrière materno-fœtale et la concentrationfœtale est d’environ 70 %de la concentra- tionmaternelle.Soncaractèretératogèneaétédécritdans lesmodèlesanimauxmaisnonconfirméchezl’homme[72].

Lesrecommandations de bonnes pratiques concluent à la possibilitéd’utiliserletacrolimusàdosethérapeutiquelors delagrossesse[45,48].

Mycophénolate mofétil (MMF) et acide mycophénolique (MPA)

Parleurmécanismed’actiondirectsurl’ADN,leMMFetle MPAaugmententlerisqued’avortementspontanéetdemal- formationscongénitales[53]. Ilssont associés à unrisque desyndromepoly-malformatifassociantfentelabiale,atrè- siepalatine,microtieetabsencedeconduitauditifexterne [42,65].Leurutilisationdurantlagrossessen’estpasrecom- mandéeetl’utilisationdeMMFouMPAdoits’accompagner d’uneinformationàlapatienteetd’unecontraceptioneffi- cace[45].

Inhibiteur de mTOR

L’expériencedegrossessesousinhibiteurdemTOR(sirolimus eteverolimus) estlimitéeàquelquescas cliniquerappor- tésdanslalittérature[73—75].Aucunedecespublications n’arapportéd’anomaliependantlagrossesseoudemalfor- mationchezlefœtus.Cependant,enabsencededonnées solides sur leurinnocuité lors dela grossesse, leur usage restenonrecommandé[45].

Tableau1 Recommandations pour la grossesse après transplantation rénale(adaptéesd’aprèslesréférences [42,44,45,65]).

Recommandationspourunegrossesseaprès transplantationrénale

Délaid’1à2ansaprèslatransplantation Créatinine<2mg/dL(oumieuxsi<1,5mg/dL)

Absencederejetaiguencoursoud’antécédentrécent derejetaigu

Absenced’hypertensionartérielle(ouhypertension artériellecontrôléeparmonothérapie)

Absencedeprotéinurie(ouprotéinurie<0,5g/jour) Échodopplerdugreffonnormal

Immunosuppression

Corticostéroïdes<15mg/jour Azathioprine<2mg/kg/jour

Ciclosporineettacrolimusàdosethérapeutique Sirolimusetmycophénolatemofétilcontre-indiqués (àstopper6semainesavantconception)

Anticorpsmonoclonauxcontre-indiqués

Anticorps monoclonaux et bloqueurs du signal de co-stimulation

Iln’existeactuellementpasdedonnéessurl’utilisationdu bélataceptdurantlagrossessechezlafemmetransplantée etsonutilisationrestecontre-indiquéeencasdegrossesse [42,45,75].

Lesdonnéesconcernantl’utilisationdurituximabdurant lagrossesseproviennent principalementdesériedemala- dies inflammatoires rhumatismales [76]. L’utilisation du rituximabestassociéeàunrisqued’accouchementpréma- turéetquelquescasdemalformationscongénitalesontété rapportés. Un risque d’atteinte immunologique avec une lymphopénieBtransitoireaétédécritechezlesenfantsen particulier en cas d’exposition lors du 2^e ou3^e trimestre [76]. L’utilisationdurituximab restecontre-indiquéepen- dant la grossesse et une contraception efficace doit être utiliséependantletraitementetles12moissuivants.

Recommandations

Des recommandations ont été émises pour la prise en chargedelagrossessechezlapatientetransplantée[44,45].

Lesprincipalesrecommandationssontrépertoriéesdansle Tableau1.

Conclusion

Latransplantationrénalepermetlarestaurationdelafer- tilitéquipeut s’accompagnerd’undésir degrossesse.Les donnéesconcernant l’évolution de ces grossesses comme celledes nouveau-nés sont rassurantes. Néanmoins, ilest indispensabledeprendrecertainesprécautionsetdeplani- fieraumieuxlagrossessepoursonbondéroulementcomme pourlasurviedugreffonàlongterme.Sousréservesdesces précautions,lesrésultatsobstétricauxetledéveloppement psychomoteurdesenfantssontquasimentidentiquesàceux

observés dans la population générale. Deplus, lorsque la fonctiondugreffonavantlagrossesseétaitsatisfaisante,le risquedepertedugreffonn’estpasmajoréparcelle-ci.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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