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Irani J. for thermochemotherapy non-muscle-invasive Intravesical (NMIBC).Prospects cancer in instillations bladder d’utilisation de lathermochimiothérapie vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM).Perspectives Instillations endovésicales dans les tumeursde

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Academic year: 2022

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Instillations endovésicales dans les tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM).

Perspectives d’utilisation de la thermochimiothérapie

Intravesical instillations in non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC).

Prospects for thermochemotherapy J. Irani

Serviced’urologie,CHUBicêtre,78,rueduGénéral-Leclerc,94270Le-Kremlin-Bicêtre, France

Rec¸ule2septembre2016 ;acceptéle12septembre2016 DisponiblesurInternetle3octobre2016

MOTSCLÉS

Tumeursdelavessie; TVNIM;

Hyperthermie; Chimiothérapie endo-vésicale; MMC

thermochimiothérapie

Résumé Lestumeursvésicalesn’infiltrantpaslemuscle(TVNIM)sontcaractériséesparun tauxélevéderécidiveslorsqueletraitementconsisteenunerésectiontransurétrale(RTUV) isolée.Lesinstillationsendovésicalessontfaitesenpostopératoiredanslebutdediminuerce tauxderécidive.Lesagentspharmacologiquesutilisésdefac¸onstandardsontlamitomycine-C (MMC)oulebacilledeCalmette-Guérin(BCG).Afind’améliorerl’efficacitédecestraitements adjuvantset/oudiminuerleurseffetssecondairespotentiels,destraitementsalternatifssonten coursd’évaluation.LaMMCendovésicale,associéeàl’hyperthermie,pourraitêtreunealter- nativeintéressantepourlestumeursàrisqueintermédiaire, voireélevé. Deuxméthodes en évaluationsont rapportées:augmentation de la températurede la paroi vésicale àl’aide d’ungénérateurendovésicaldemicro-ondes(Synergo®)etl’hyperthermiedelaMMCavantson instillationdanslavessie(CombatBRS®).

Niveaudepreuve.— 5.

©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Adressee-mail:jacquesirani@yahoo.fr http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.09.057

1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitseserv´es.

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KEYWORDS Bladdercancer;

NMIBC;

Hyperthermia;

Intravesical chemotherapy;

Mitomycin-C;

Thermochemotherapy

Summary Non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) is characterised by a high risk of recurrencewhenperformingonlyatransurethralresectionofthebladder(TURB).Intravesical instillationsareperformedpostoperativelytodecreasetherateofrecurrence.Thestandard agentscurrentlyusedareMitomycin-C (MMC)orbacillusCalmette-Guérin(BCG).In orderto further enhancetheefficacy oftheadjuvanttreatmentsand/or diminishtheir sideeffects, alternativetreatmentsarestudied.IntravesicalMMCcombinedwithhyperthermiacouldbean interesting alternativeactivetreatmentfor intermediate-andpossiblyhigh-riskNMIBC,and hasbeeninvestigatedinthepastyears.Twomethodsforachievinghyperthermiaaredescribed andpresentlyevaluated:heatingthebladderwallbythemeanofanintravesicalmicrowave generator(Synergo®)andheatingtheMMCbeforeitisinstilledinthebladder(CombatBRS®).

Levelofevidence.— 5.

©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Laprofondeurdel’infiltrationdelaparoivésicaleparune tumeurdevessiedéfinitlestadeT.Lestumeurs devessie n’infiltrantpaslemuscle(TVNIM)comprennentlestumeurs limitéesàlamuqueuse(Ta)etcellesenvahissantlechorion (T1).S’ajoutentauxTVNIMlecarcinomeinsitudésignépar CIS(ouTisdanslaclassificationTNM).Lanotiond’absence d’infiltrationdu planmusculaire dans le terme TVNIM est importante :elleindiquedansla majoritédes casla pos- sibilité d’un traitement conservateur, contrairement aux tumeursinfiltrantlemuscle(TVIM)dontletraitementstan- dardenl’absencedemétastasesrestelacystectomie.

Prèsde80%despatientsprésententaumomentdudia- gnosticdetumeurvésicaluneTVNIM,alorsque dans20 % descas,latumeurinfiltredéjàlemuscle.

Histoire naturelle des TVNIM : récidive et progression

LesTVNIMregroupentdes tumeurs d’évolutionetde pro- nosticdifférents.Ellesontencommununrisquederécidive élevéaprèsrésectionendoscopique—évaluéà70%.Lapro- gressionestunerécidivecaractériséeparunstadeplusélevé quelestadeinitial.

Prise en charge des TVNIM

L’ablation endoscopique de la tumeur par résection transuréthrale de vessie (RTUV)

Elleaundoubleobjectif:diagnostiqueetthérapeutique:

• diagnostic : le diagnostic de tumeur vésicale ne peut être posé de fac¸on définitive qu’après l’analyse anato- mopathologiquedescopeauxderésection.Cetteanalyse permetdepréciserlanatureurothélialeouplusrarement non urothéliale, le stadeT et le grade(agressivité des cellules);

• thérapeutique:laRTUVestla1re étapethérapeutique.

Danslestumeursàfaiblerisquederécidive(typiquement une tumeur unique,depetite taille, destade Taet de bas-grade),laRTUVpourraitêtreleseultraitementactif associéàunesurveillanceendoscopique.Cependant,les

tumeurs àrisqueplus élevérelèvent defac¸on standard d’instillations intravésicales d’agents pharmacologiques pourdiminuerlerisquederécidive.

Les instillations endovésicales adjuvantes

Lesinstillationsendovésicalesd’immunothérapieoudechi- miothérapie dans le cadre du traitement des TVNIM font partiedelapratiquecourantedepuisplusieursannées.Elles ontdémontréleurbénéficesurlarécidivedansdesétudes randomisées.

Immunothérapie intravésicale : le bacille de Calmette-Guerin (BCG)

L’immunothérapien’est pasdirectement cytotoxiquepour lacelluletumoralecontrairementàlachimiothérapie.Elle stimulel’immunité del’hôtequivaàsontour détruirela cellule.Actuellement,l’agentd’immunothérapieutiliséde fac¸oncouranteestleBCG.LeBCGestgénéralementréservé au traitement des TVNIM de haut grade. Son efficacité a été largement démontrée mais au prix d’effets indési- rablesfréquents,parfoisgraves.Parailleurs,cesdernières années, de nombreuses périodes de pénurie du produit ont limité l’accès à cette thérapeutique surtout pour la phase dite d’entretien, qui consiste à faire des instilla- tions supplémentaires régulières aprèsun cycle initial de 6instillations.

Chimiothérapie intravésicale : la mitomycine C (MMC)

Plusieurs drogues ont fait la preuve de leurefficacité en chimiothérapieintravésicalemaisc’estlaMMCquiestuti- lisée en pratique courante en France. Elle est le plus souventutilisée danslestumeurs debas-grade.Ses effets secondairessontgénéralementmoinsmarquésqueceuxdu BCG.Lescontre-indicationssontl’hypersensibilité/allergie etpour lesfemmes, lagrossesseetl’allaitement.LaMMC fait partie des agents dits « vésicants » qui entraînent une nécrose sévère en cas d’extravasation. Son instilla- tion est contre-indiquée en cas de perforation vésicale.

Elle peut entraîner rarement des lésions de cystite sévère.

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LaMMCpeutêtreadministréeselondifférentsschémas:

• instillationpostopératoireprécoce (IPOP)faitedans les 24h quisuivent laRTUV.Cette IPOPnerestreint pasle choixthérapeutiqueàdistance;

• instillations hebdomadaires itératives généralement effectuéespendant8semaines;

• untraitementd’entretienquipeutêtrefaitàlasuitedes 8instillationshebdomadaires.Sonintérêtetsesmodalités sontdébattus.

L’instillation est menée de la même fac¸on depuis des années:

• 40mgdeproduitdans40mLdesolvant(eauppiousolu- tiondechloruredesodiumà0,9%.);

• lavessievide,patientenrestrictionhydrique;

• laduréedecontactde2h;

• unpHalcalin(>6)pouroptimiserl’efficacitédelaMMC.

Cecipeutnécessiterlaprised’alcalinisant(parexemple, eau deVichy en raison deses fortesconcentrations en bicarbonates).

Cetteinstillationpourraitêtrequalifiéede«passive»: aucuneactiondelapartdusoignantsurl’agentpharmacolo- giqueousurlaparoivésicalependantletempsdestagnation duproduitdanslavessie.Toutauplus,certainsontproposé surdesbasesthéoriquesdedemanderaupatientd’adopter undécubitusventralpendantun1/4hpourmettreleproduit aucontactdudômeégalement.

Durantles6heuresquisuiventl’instillation,avantcha- cunedes mictions, ilfaut ajouter 200 mLd’eau de Javel danslestoilettes.Puis,ilfautdemanderaupatientd’uriner enpositionassisedanslestoilettesdulieud’administration delaMMC.Lachassed’eaudoitêtreactionnéeaprèsavoir attendu environ 30 s. Le patient doit évitertout contact des urines avec la peau et effectuer une toilette locale etunlavagesoigneuxdesmainsaprèschaquemiction.On recommanderaauxpatientsd’assurerunehyperhydratation pendant les48 heures suivantchaque instillation, etplus particulièrementaudécoursdel’instillationdefac¸onàassu- rerunediurèseprécoceetabondante.

Leseffetsindésirablespossiblessont:

• signes du bas-appareil urinaire à type de pollakiurie, dysurie, hématurie, urétrite quisont en règlegénérale transitoiresetmoinsmarquésqu’avecleBCG.Lacystite calcifianteestrareetdescasdenécrosevésicaleontété exceptionnellementrapportés;

• réactionscutanées:érythèmeslocaliséspalmoplantaires etgénitaux,plusrarementrashsgénéralisés,eczémas.

La thermochimiothérapie endovésicale : une perspective d’amélioration de l’efficacité de la MMC

Lesinstillations«passives»deMMCréduisentdefac¸onsigni- ficativelerisquederécidiveparrapportauplacebomaisse heurtentàdeslimites:

• malgrélesinstillations,lesprobabilitésderécidiveulté- rieurerestentsubstantielles;

• laMMCestcantonnéeleplussouventautraitementadju- vant des tumeurs à risque faible ou intermédiaire de récidive et/ou de progression. Dans les risques élevés, c’estleBCGquiestrecommandé.

CependantleBCGcomporteégalementseslimitations:

• possibleinefficacitéd’embléeouàcourtterme;

• intoléranceauBCG:effetsindésirablessévèreschezcer- tainspatients qui vont croissantsau fil des instillations malgréletraitementsymptomatique;

• pénurie de BCG : situation de restriction d’utilisation, devenuechroniquedepuisquelquesannées,sanssolution prévisiblepérenne à moyen terme. Ceci limite le trai- tementd’entretienrecommandédans lesTVNIMà haut risquedeprogression.

Enconclusion,lanécessitédediversifieretd’améliorer les méthodes de réduction des risques de récidive et de progression des TVNIM après RTUV est impérative.

Quelques pistessont actuellementexplorées, susceptibles deconduireàunemodificationdespratiquesstandard.

Denouveauxagentspourinstillation

Cependant,aucunn’est actuellement prêtà remplacer le BCGoulaMMC.

ElectromotiveDrugAdministration(EMDA)

On utilise un courant électrique pour améliorer la péné- tration de l’agent instillé dans la paroi vésicale par iontophorèse. De bonsrésultats ont été obtenus par une équipesansvalidationencorereconnue.Uneétudeclinique promueparNICE(équivalentdel’HASauRoyaume-Uni).

Lathermochimiothérapie

L’augmentation del’efficacitédelachimiothérapie locale lorsqu’elle estassociée àune augmentationdela chaleur sur le site d’action estconnue depuisdes décennies. Les constatationspassent progressivement du laboratoireà la pratique clinique. On peut citer l’exemple de la chimio- thérapiehyperthermiqueintrapéritonéale:unefoisquele chirurgienaenlevétouslesfoyerscancéreuxvisiblesàl’œil nu,l’agentdechimiothérapieestchaufféà42Cetintro- duitdanslacavitépéritonéaleoùilcirculependantquelques dizainesdeminutesavantd’êtreaspiréparunepompe.Le fait de chauffer le liquide contenant la chimiothérapie a pourobjectifd’augmenterl’effetdestructeurdelachimio- thérapiesurlestissuscancéreux.

C’estceprincipedesynergieentrel’hyperthermieetla chimiothérapieenapplicationlocalequiestappliquédansla thermochimiothérapiedevessie.Deuxconceptssontactuel- lementévaluéspouratteindrecetobjectif.

Radiofrequency-Induced

Thermochemotherapy Effect (RITE)

Leprincipeconsisteàaugmenterlatempératuredelaparoi vésicale àl’aided’une sondeintravésicale comportantun émetteurderadiofréquenceàsonextrémité.Cettemême sondesertégalementàinstillerlaMMC(àtempératurede salle) qui va circuler grâce à une pompe entre la vessie et lapoche envase clos, permettantde baigner toutela paroivésicale.Uneconsolepermetdecontrôleretréglerles différentsparamètres.L’appareilquipermetcetypedetrai- tementportelenomcommercialdeSynergo®(Fig.1).Des recherchescliniquesontconcluàuneefficacitésupérieure delatechniqueRITEcomparéeàcelledelaMMCpassiveet mêmeuneéquivalenceavecleBCG.Ils’agitdelapremière techniquedechimiothérapiemiseenapplicationetlerecul

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Figure 1. Synergo®, l’appareil qui permet la technologie Radiofrequency-induced thermochemotherapy effect (RITE). La consolepermetaucliniciendecontrôleretsurveillerlesparamètres telsquelachaleurappliquéeàlaparoivésicale,latempérature atteinteparlaparoivésicale,ledébitdeMMC.Uncathéterestposi- tionnéentransurétralsanslavessie.Ilcomprendunappareilqui permetd’augmenterlatempératurevésicaleparradiofréquence.

IlestconnectéàuneunitédecirculationdelaMMC.

commenceàêtreconvaincant,les1resétudesrandomisées étantdéjàpubliées[1].

Hyperthermic Intra-Vesical Chemotherapy (HIVEC)

LeprincipeconsisteàaugmenterlatempératuredelaMMCà 42Cenvironàl’extérieurdel’organismeetinstillerl’agent àcettetempératuredanslavessie.LaMMCvacirculergrâce àunepompeentrelavessieetlapochedeMMC,permet- tant de baigner toutela paroi vésicale etd’empêcher le refroidissementdelaMMCenrepassantencircuitferméde lavessieversuneplaquechauffante.Une consolepermet decontrôleretréglerlesdifférentsparamètres.L’appareil quipermetcetypedetraitementportelenomcommercial de Combat BRS system® (Fig. 2). Peu de recherches cli- niquessontactuellementdisponiblespourcettetechnique plusrécentequeleRITEmaisplusieursessaissontencours [2,3].

Manipulation de la MMC et consignes à donner au patient dans le cas de la

thermochimiothérapie

Ellesnediffèrentpasdecellesadoptéeslorsdel’instillation passive(voirparagraphecorrespondantci-dessus).

État des lieux en France de la thermochimiothérapie

LaFranceaprisunretardconsidérablesurceterrain.Alors que RITE et même la plus récente technique HIVEC sont utilisésde fac¸on régulière dans des centres d’excellence despayseuropéensavoisinants,—enparticulierlaGrande- Bretagne,l’Allemagne,l’EspagneetlesPays-Bas—,laFrance

Figure2. CombatBRSSystem®,l’appareilquipermetlatechnologieHyperthermicintra-vesicalchemotherapy(HIVEC).Laconsolepermet aucliniciendecontrôleretsurveillerlesparamètrestelsquelatempératuredelaMMCetlebonfonctionnementducircuitvessie—poche deMMC.

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enestencoreàquelquesexpériencesépisodiques.Elle ne participepasàcejourauxétudesmulticentriqueseuropéen- nes.Uneffortdelapartdesurologuesmaissurtoutdelapart desautoritésdetutelles (autorisation,financement,amé- nagementdelalogistiqueappropriée)estnécessairepour rattraperceretardetoffrirànospatientslapriseencharge optimaledanslecadredesTVNIM.

Déclaration de liens d’intérêts

Le laboratoire Combat a remis gracieusement l’appareil et les consommables au service d’urologie du CHU de Bicêtre.

Références

[1]ArendsTJ,NativO,MaffezziniM,deCobelliO,CanepaG,Ver- weijF,etal.Resultsofarandomisedcontrolledtrialcomparing intravesicalchemohyperthermiawithmitomycinCversusbacil- lusCalmette-Guérin for adjuvant treatmentof patientswith intermediate-andhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.

EurUrol2016;69(6):1046—52.

[2]SousaA,Pi˜neiroI,RodríguezS, ApariciV,MonserratV,Neira P,et al. Recirculant hyperthermic intravesicalchemotherapy (HIVEC)inintermediate-high-risknon-muscle-invasivebladder cancer.IntJHyperthermia2016;32(4):374—80.

[3]http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/find-a-clinical -trial/a-trial-chemotherapy-hyperthermia-early-bladder-cancer -hivec-ii[Consultéle28août2016].

Références

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