F. Groebli L. Spahr
N. Garin
introductionLa consommation chronique d’alcool est la troisième cause de décès aux Etats-Unis.1 L’Organisation mondiale de la santé (OMS) définit un seuil d’alcool à risque pour la santé à plus de 40 g/jour pour l’homme et plus de 20 g/jour pour la femme. La maladie alcoolique du foie inclut un spectre de lésions qui comprend la stéatose, la stéatohépatite et la cirrhose.1,2 L’obé- sité, la surcharge en fer et les hépatites virales influencent la fibrogenèse lors de la maladie alcoolique du foie.1
La prévalence de la stéatohépatite alcoolique est d’environ 10 à 35% parmi les consommateurs excessifs d’alcool.2,3 Nous re- trouvons dans la plupart des séries une consommation moyenne d’alcool journalière déclarée de 80 g ou plus. Il n’y a cependant pas de relation linéaire claire entre la consommation d’alcool et le risque de stéatohépatite. La prévalence de celle-ci était d’environ 20% dans un collectif de 1604 patients alcooliques ayant bénéficié d’une biopsie hépati- que.4 Cette maladie inflammatoire du foie est grevée d’une mortalité élevée à court terme (40% entre un et trois mois pour les atteintes hépatiques sévères) jus- tifiant une prise en charge hospitalière agressive.1,3,5 Cet article discute la prise en charge ambulatoire ou hospitalière des patients présentant une hépatite al- coolique aiguë.
présentation clinique
,
biologiqueethistopathologique La stéatohépatite alcoolique aiguë dans sa forme grave associe un ictère, vo- lontiers d’apparition récente, à une insuffisance hépatique dans un contexte de consommation abusive d’alcool. Les modes de présentation clinique typiques in- cluent une ascite, une hémorragie sur varices œsophagiennes et/ou une encé- phalopathie hépatique. La fièvre est inconstante, le patient présente souvent une anorexie et une hépatalgie. L’âge typique se situe entre 40 et 60 ans. Une leu- cocytose et un syndrome inflammatoire sont fréquemment présents. Les transa- minases sont toujours inférieures à cinq fois la norme. La coagulopathie et l’hy- perbilirubinémie sont marquées dans la forme grave. L’imagerie hépatique telle que l’ultrason n’a pour but que d’exclure une autre cause de décompensation hé- patique ou un obstacle biliaire. Elle permet cependant d’évaluer des change- ments morphologiques tels que la stéatose, la cirrhose ou la présence d’une masse Management of acute alcoholic steatohepatitis
Alcoholic steatohepatitis is an acute inflam- matory liver disorder that often complicates the course of underlying cirrhosis. Severe alco- holic steatohepatitis, defined as a Maddrey’s discriminant function greater than 32 or asso- ciation with hepatic encephalopathy, carries a high short-term mortality that is significantly reduced by corticosteroids. A comprehensive work-up is necessary for the presence of con- comitant infection or associated viral hepatitis.
A liver biopsy must be performed to confirm the diagnosis prior to initiation of steroids.
This article summarizes the management of alcoholic steatohepatitis.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 2030-4
La stéatohépatite alcoolique est une affection aiguë de gravité variable qui complique le plus souvent une maladie chronique du foie. Dans sa forme la plus sévère, définie par un score de Maddrey supérieur ou égal à 32, ou en présence d’une en
céphalopathie hépatique, la mortalité est élevée et réduite de moitié par une corticothérapie. Un bilan clinique et biologique doit rechercher une infection et une hépatite virale associée.
Une biopsie hépatique doit confirmer le diagnostic avant d’en
visager une corticothérapie. Cet article revoit la prise en charge de la stéatohépatite alcoolique.
Prise en charge de la stéato- hépatite alcoolique aiguë
mise au point
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19 octobre 2011 Drs Fabienne Groebli et Nicolas Garin Service de médecine interne générale Département de médecine interne, de réhabilitation et de gériatrie Dr Laurent SpahrService de gastroentérologie et d’hépatologie
Département des spécialités de médecine
HUG, 1211 Genève 14 Fabienne.Groebli@hcuge.ch Nicolas.Garin@hcuge.ch Laurent.Spahr@hcuge.ch
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hépatique. La biopsie hépatique confirme le diagnostic de stéatohépatite alcoolique, qui se définit par l’association d’un degré variable de stéatose, d’altérations hépatocytaires sous la forme de ballonisations cellulaires, ainsi que d’une infiltration du parenchyme par des polymorphonucléaires neutrophiles (figure 1).
physiopathologie
Généralités
La physiopathologie de la toxicité de l’alcool sur le foie est complexe et incomplètement connue.1 Elle est illus- trée dans la figure 2. L’alcool est métabolisé dans l’hépato- cyte par oxydation. La génération de radicaux libres inhibe l’oxydation des acides gras et favorise la lipogenèse et donc la stéatose hépatique, un phénomène réversible à l’arrêt de la consommation d’alcool.
Stéatohépatite alcoolique
Tant dans des modèles animaux que chez les malades
alcooliques du foie, la stéatohépatite alcoolique fait suite à une exposition exagérée à l’alcool et entraîne une per- méabilité intestinale anormale qui peut provoquer une endotoxinémie. Cette élévation d’endotoxines, notamment dans le sang veineux porte, stimule la production de cytoki- nes, dont la plus connue est TNF-a, par la cellule de Kupffer.
La réaction inflammatoire est ainsi amplifiée au niveau hé- patique.6 La fibrose périsinusoïdale, typique de la maladie alcoolique du foie, fait vraisemblablement suite à des épi- sodes répétés, souvent infracliniques, d’épisodes de stéa- tohépatite alcoolique. Cela aboutit à la constitution d’une cirrhose micronodulaire.
établirla sévéritédel
’
hépatite alcooliquePlusieurs scores sont disponibles pour établir la sévérité d’une hépatite alcoolique et sont présentés dans le ta- bleau 1.
Score de Maddrey
Le score de Maddrey a été conçu en 1978 pour établir la
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19 octobre 2011 Figure 1. Histopathologie de la stéatohépatite alcooliqueStéatose
Hépatocytes ballonnisés avec corps de Mallory,
entourés de polynucléaires neutrophiles Figure 2. Physiopathologie de la stéatohépatite alcoolique
= Site de toxicité de l’alcool
Cellule Kupffer
Hépatocyte Cellule étoilée
Endotoxinémie
TNF-a IL-1 IL-6, IL-8
Polynucléaire neutrophile Perméabilité
intestinale ALcooL
Endotoxine
Sinusoïde
Formule calculateur sur internet Avantages Inconvénients Seuil de
sévérité Score de 4,6 x (TP patient (sec) – • www.medhyg.ch/scoredoc/ Robuste • Conversion du TP de M 32 Maddrey TP contrôle (sec)) + content/view/full/535/%28 pour cent en secondes
bilirubine (mmol/l)/17) language%29/fre-FR approximative
• www.mdcalc.com/maddreys- • Fonction rénale pas
discriminant-function-for- prise en compte
alcoholic-hepatitis
MELD 9,57 x log (créatininémie) • www.medhyg.ch/scoredoc/ Prise en compte de : Besoin d’un ordinateur M 18 + 3,78 x log (bilirubine totale) content/view/full/536/%28 • La fonction rénale
+ 11,2 x log (INR) + 6,43 language%29/fre-FR • L’INR et non du TP
• www.mayoclinic.org/meld/
mayomodel7.html
Score www. Lillemodel.com • Score pronostique Nécessite une validation L 0,45
de Lille • Aide à définir les répondeurs à dans d’autres centres que
la corticothérapie Lille
Tableau 1. Scores utilisables dans la stéatohépatite alcoolique TP : temps de prothrombine ; INR : International normalized ratio.
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sévérité d’une stéatohépatite alcoolique. C’est un score pronostique spécifique à l’hépatite alcoolique.7 Il reste à l’heure actuelle le plus utilisé, mais est limité par la néces- sité de convertir le temps de prothrombine (TP) exprimé en pour cent vers un TP en secondes et ne prend pas en compte la fonction rénale qui joue un rôle pronostique ma- jeur dans cette affection. Un score de Maddrey supérieur ou égal à 32, en présence d’une confirmation histologique, signe une forme grave de stéatohépatite alcoolique et pose l’indication à une corticothérapie.
Score de MELD
Le score de MELD (Model for end-stage liver disease) est de plus en plus utilisé comme alternative au Maddrey.8 Il est calculé par une transformation logarithmique à partir de la bilirubine totale, la créatininémie et l’INR. Des calcu- lateurs disponibles en ligne facilitent son utilisation. Ce score, initialement développé pour prédire la survie des patients après un shunt porto-systémique intrahépatique par voie transjugulaire, a ensui te été validé dans d’autres maladies du foie et pour l’attribution de greffons en trans- plantation hépatique. Un score de MELD de 18 équivaut à un score de Maddrey de 32.
Modèle de Lille
Il s’agit d’un score pronostique qui inclut six variables (dont l’évolution de la bilirubine sérique à sept jours), ap- plicable aux patients atteints d’une hépatite alcoolique sé- vère et traités par corticoïdes.9 Il est calculé à sept jours de l’initiation de la corticothérapie. Il identifie, avec une bonne sensibilité et une bonne spécificité, le risque de mortalité à six mois chez ces patients. D’après les auteurs, un score à sept jours évocateur de non-réponse au traitement sté- roïdien motive l’arrêt des corticoïdes. Il est disponible sur internet.
priseen charge d
’
unehépatite alcooliqueLa prise en charge de l’hépatite alcoolique inclut des mesures générales de support dans le contexte de l’insuffi- sance hépatique et des mesures spécifiques en fonction du degré de sévérité de la maladie. Il conviendra par ailleurs de traquer les complications infectieuses.
La stratification de la sévérité est centrale aux décisions de prise en charge. En effet, la mortalité à court terme des patients présentant une hépatite alcoolique aiguë sévère est de l’ordre de 30 à 50%, justifiant une prise en charge agressive.
Abstinence d’alcool
L’abstinence permet une diminution des lésions hépa- tiques et une amélioration de la survie.1,3 Une surveillance régulière des symptômes de sevrage et une substitution adéquate par benzodiazépines sont nécessaires.
Soutien nutritionnel
La stéatohépatite alcoolique, qui complique souvent une cirrhose, est associée à une malnutrition qui aggrave le pronostic. L’efficacité d’une supplémentation calorique et
vitaminique a été évaluée dans de nombreux essais cli- niques. Cabré et coll. ont démontré, dans une étude ran- domisée multicentrique, que l’apport de 2000 kcal/j, par nutrition entérale pendant 28 jours, apporte un bénéfice équivalent aux stéroïdes en termes de diminution de la mortalité.10 L’apport calorique recommandé est de 30 kcal/
kg/j sans restriction protéinée en privilégiant la voie enté- rale.2
corticothérapie
La corticothérapie réduit la réaction inflammatoire en inhibant les facteurs de transcription de la cellule de Kupffer.
La corticothérapie, bien qu’inefficace dans 40% des cas, reste le traitement de choix pour un sous-groupe de pa- tients bien défini.11 En 2008, une revue systématique de la base Cochrane a inclus quinze études randomisées totali- sant 721 patients et comparant l’utilisation de glucocorti- coïdes au placebo.12 Le critère de jugement primaire était le nom bre de décès. Les études présentaient une hétéro- généité importante de la durée du suivi (une semaine à six mois), de la gravité de l’atteinte hépatique, ainsi que de la posologie et du type de corticoïde utilisé. Douze études étaient de faible qualité méthodologique. Au total, la cor- ticothérapie ne diminuait pas la mortalité des patients, qui globalement atteignait 40%. Les analyses de sensibilité stra- tifiant les études selon la gravité de l’hépatite alcoolique trouvaient cependant une diminution significative de la mor- talité chez les patients les plus malades.
En 2002, a été publiée une méta-analyse des données individuelles des trois dernières études randomisées contrôlées.13 Les patients présentant un score de Maddrey inférieur à 32, une hémorragie digestive, une infection non contrôlée, y compris une hépatite B, une néoplasie ou une stéatohépatite non alcoolique étaient exclus de ces études.
A 28 jours, le groupe traité par corticoïdes avait une morta- lité inférieure de 20% en valeur absolue (nombre de patients à traiter pour éviter un décès : 5). Cet avantage persistait à une année. Cette étude montrait également une améliora- tion de la fonction hépatique dès la première semaine de traitement.
A la lumière des différentes études, nous proposons l’attitude suivante. En présence d’une suspicion de stéato- hépatite alcoolique dans sa forme grave, tel que suggéré par un score de Maddrey égal ou supérieur à 32, une en- céphalopathie hépatique, ou un score de MELD supérieur à 18, il faut effectuer une biopsie hépatique. Si celle-ci confir- me le diagnostic de stéatohépatite alcoolique, une cortico- thérapie est instaurée pendant quatre semaines, en l’absen- ce d’infection (ascite notamment) et de réplication virale B pouvant être majorée par les corticoïdes. Le contrôle de la bilirubine sérique au septième jour de la corticothérapie permet d’évaluer le pronostic à six mois par le calcul du score de Lille. Il est primordial d’assurer une prise en charge alcoologique en parallèle de la prise en charge hépatologi- que.
Anti-TNF-a
La production de cytokines inflammatoires est importante lors de stéatohépatite alcoolique.14,15 Les anti-TNF-a, inflixi- mab et étanercept, ont été étudiés dans l’hépatite alcoo-
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lique au début des années 2000, seuls ou en association avec la corticothérapie.16 Cette approche a été aban donnée du fait d’un excès d’infections et d’une surmortalité chez les patients recevant un anti-TNF.17
Transplantation hépatique
La transplantation hépatique n’est envisagée qu’après une période d’abstinence de six mois au moins. En effet, la plupart des malades améliorent de façon significative leur insuffisance hépatique à l’arrêt de l’alcool, rendant la trans- plantation inutile.
conclusion
L’hépatite alcoolique aiguë est une maladie grave. Sa forme la plus sévère, définie par un score de Maddrey supérieur à 32 ou la coexistence d’une encéphalopathie hépatique, est grevée d’une haute mortalité. Le bénéfice de survie induit par la corticothérapie n’est présent que lors- que le diagnostic de stéatohépatite est histologiquement
prouvé. L’accent doit être mis sur l’abstinence complète d’alcool. Il faut être également attentif au soutien nutritionnel.
Il est important de dépister et de traiter rapidement toute infection concomitante.
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19 octobre 2011Implications pratiques
En présence d’une stéatohépatite alcoolique aiguë sévère con- firmée par une biopsie hépatique, la corticothérapie pendant 28 jours est indiquée et permet une diminution de moitié de la mortalité. Ce traitement ne peut être introduit qu’en l’ab- sence de contre-indications (infection non contrôlée, réplica- tion virale B)
L’abstinence d’alcool est centrale à la prise en charge. Elle permet une diminution des lésions hépatiques et une amélio- ration de la survie
L’apport calorique recommandé est de 30 kcal/kg/j sans res- triction protéinée et en privilégiant la voie entérale
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1 ** Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009;360:2758-69.
2 O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 2010;105:14-32;quiz 3.
3 O’Shea RS, McCullough AJ. Treatment of alcoholic hepatitis. Clin Liver Dis 2005;9:103-34.
4 Naveau S, Giraud V, Borotto E, et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;
25:108-11.
5 Rongey C, Kaplowitz N. Current concepts and controversies in the treatment of alcoholic hepatitis.
World J Gastroenterol 2006;12:6909-21.
6 Mandrekar P, Szabo G. Signalling pathways in alcohol- induced liver inflammation. J Hepatol 2009;50:1258-66.
7 Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, et al. Cor- ticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroente- rology 1978;75:193-9.
8 Dunn W, Jamil LH, Brown LS, et al. MELD accura- tely predicts mortality in patients with alcoholic hepa- titis. Hepatology 2005;41:353-8.
9 * Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille
model : A new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids.
Hepatology 2007;45:1348-54.
10 * Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, et al.
Short- and long-term outcome of severe alcohol-in- duced hepatitis treated with steroids or enteral nutri- tion : A multicenter randomized trial. Hepatology 2000;
32:36-42.
11 Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ, et al. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with pred- nisolone. Hepatology 2003;38:1363-9.
12 Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al.
Systematic review : Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis – a Cochrane Hepato-Biliary Group systema- tic review with meta-analyses and trial sequential ana- lyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:1167-78.
13 ** Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers RL, et al.
Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH) : Individual data
analysis of the last three randomized placebo control- led double blind trials of corticosteroids in severe AH.
J Hepatol 2002;36:480-7.
14 Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonal- coholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000;343:1467- 76.
15 Tilg H, Jalan R, Kaser A, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe al- coholic hepatitis. J Hepatol 2003;38:419-25.
16 Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, et al. Combi- nation of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis : A randomized controlled pilot study.
J Hepatol 2002;37:448-55.
17 Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis.
Hepatology 2004;39:1390-7.
* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
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