126
Sugammadex pour supprimer
rapidement le bloc neuromusculaire
La FDA des Etats-Unis a approuvé le sugammadex (Bridion – F, CH, B), un décurarisant sélectif, pour supprimer le bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (Esmeron et autres – F, CH ; Esmeron et autre – B) ou le vécuronium (Norcuron – F ; non commercialisé – CH, B) chez les patients chirurgicaux adultes. C’est le premier agent dé- curarisant sélectif homologué aux Etats-Unis. Le sugammadex est disponible dans l’Union européenne, au Japon et dans d’autres pays depuis plusieurs années. Les précédentes évaluations de la FDA n’avaient pas permis son homologation en raison de craintes rela- tives à un risque d’anaphylaxie et d’autres réactions d’hypersensibi- lité lors de son utilisation.
TRAITEMENT STANDARD – Le rocuronium et le vécuronium sont des curares stéroïdiens non dépolarisants ; ils ont un début d’action plus lent et une durée d’action plus longue que la succinylcholine (suxaméthonium ; Celocurine et autres – F ; Midarine et autres – CH ; Celocurine – B), un médicament dépolarisant non stéroïdien, mais ils ont moins tendance à provoquer des effets indésirables graves tels qu’une hyperkaliémie et une hyperthermie maligne. La néostigmine (Prostigmine et autre – F ; Prostigmine – B ; non commercialisé en spécialité monocomposée – CH), un inhibiteur de l’acétylcholinesté- rase, peut être utilisée pour supprimer les effets des curares non dé- polarisants ; le temps et l’intensité de la réponse peuvent être imprévisibles, et des effets indésirables tels qu’une hypotension et une bradycardie peuvent survenir.1
PHARMACOLOGIE – Le sugammadex forme des complexes avec le rocuronium et le vécuronium, ce qui les empêche de se lier aux récepteurs nicotiniques et d’induire un bloc neuromusculaire. Il n’est pas métabolisé de manière significative et est excrété dans l’urine.
ESSAIS CLINIQUES – Dans des études cliniques randomisées, le temps nécessaire pour supprimer des blocs neuromusculaires mo- dérés et profonds induits par le rocuronium et le vécuronium était moins variable et significativement plus court avec le sugammadex en comparaison de la néostigmine (voir tableau ci-dessous).2-5 Dans une étude randomisée portant sur 110 adultes ayant nécessité un bloc neuromusculaire de courte durée, le temps pour atteindre le critère primaire de suppression (réapparition de la première
contraction musculaire (twitch) à 10 % de la valeur initiale) était signi- ficativement plus court avec 16 mg/kg de sugammadex administrés 3 minutes après 1,2 mg/kg de rocuronium en comparaison de celui enregistré avec la succinylcholine à 1 mg/kg (en moyenne 4,4 vs 7,1 minutes).6
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fré- quents du sugammadex lors des études cliniques ont été des dou- leurs, des nausées et des vomissements. Des réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylactiques, ont été rapportées.
Dans une étude avec des doses multiples (résumée sur la notice in- sérée dans l’emballage), une anaphylaxie s’est produite chez 1 des 299 volontaires sains qui ont reçu le médicament. Une bradycardie marquée, parfois responsable d’un arrêt cardiaque, a aussi été rare- ment rapportée lors de l’utilisation du sugammadex.
Le sugammadex augmente le temps de céphaline activé (aPTT), le temps de prothrombine (TP ; = Quick) et l’INR chez les sujets sains, mais il n’a pas été démontré que le médicament augmentait le risque de complications hémorragiques chez des patients recevant de l’hé- parine ou une héparine de faible poids moléculaire pour la prophy- laxie des thromboses.
GROSSESSE ET LACTATION – L’utilisation du sugammadex chez les femmes enceintes ou qui allaitent n’a pas été étudiée. Des ano- malies du développement osseux et une diminution du poids cor- porel ont été observées chez des fœtus de lapins exposés à des doses suprathérapeutiques du médicament. Le sugammadex est sé- crété dans le lait des rates, mais aucun effet indésirable n’a été ob- servé chez les rats nouveau-nés exposés.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Le sugammadex peut se lier aux progestatifs, y compris la progestérone. Les femmes pre- nant des contraceptifs hormonaux doivent aussi utiliser une mé- thode contraceptive non hormonale pendant 7 jours après avoir reçu le sugammadex.
Le torémifène (Fareston – F ; non commercialisé – CH, B), un modu- lateur sélectif des récepteurs des œstrogènes, possède une forte affinité de liaison pour le sugammadex et peut déplacer le rocuro- nium ou le vécuronium ; l’activité du sugammadex peut être re- tardée chez les patients ayant pris du torémifène le jour de l’opération.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Le sugammadex doit être utilisé seulement pour supprimer un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Il s’administre en bolus IV unique sur 10 secondes. Le dosage recommandé est de 2 mg/kg pour les patients avec un bloc modéré par le rocuronium ou le vécu- ronium, et de 4 mg/kg chez ceux avec un bloc profond. Une dose de 16 mg/kg de sugammadex peut être utilisée si le bloc doit être rapi- dement supprimé (~3 minutes) après l’administration de 1,2 mg/kg de rocuronium ; l’utilisation de cette dose pour supprimer un bloc induit par le vécuronium n’a pas été étudiée. L’utilisation du sugam- madex n’est pas recommandée chez les patients présentant une in- suffisance rénale sévère.
Une réapparition du bloc neuromusculaire après suppression est possible ; la fonction respiratoire et la ventilation doivent être étroite- ment surveillées. L’action des curares stéroïdiens peut être retardée ou raccourcie s’ils sont administrés après le sugammadex. Un agent curarisant non stéroïdien comme la succinylcholine doit être utilisé si un bloc plus immédiat est nécessaire, comme chez les patients nécessitant une réintubation.7
Le Bridion est fourni en flacons à usage unique de 200 mg/2 ml et 500 mg/5 ml. Aux Etats-Unis, un flacon contenant 200 mg de su- gammadex coûte 95 USD ; un flacon de 500 mg coûte 174 USD.8 CONCLUSION – Le sugammadex supprime le bloc neuromuscu- laire induit par le rocuronium et le vécuronium plus rapidement et de manière plus uniforme que la néostigmine. L’utilisation du sugam- madex peu de temps après le rocuronium semble au moins aussi efficace que la succinylcholine pour induire un bloc neuromusculaire de courte durée. Des réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie et une bradycardie marquée ont été rapportées.
Références
1. van Vlymen JM, Parlow JL. The effects of reversal of neuromuscular bloc- kade on autonomic control in the perioperative period. Anesth Analg 1997;84:148.
2. Blobner M, et al. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade with sugammadex compared with neostigmine during sevoflurane anaesthe- sia: results of a randomised, controlled trial. Eur J Anaesthesiol 2010;27:874.
Quelques études cliniques
Agent curarisant Agent décurarisant Temps de réponse1 Curarisation modérée 2
Rocuronium (n = 98) 3 Vécuronium (n = 93) 4
Sugammadex 2 mg/kg Néostigmine 50 µg/kg Sugammadex 2 mg/kg Néostigmine 50 µg/kg
1,5 (1,3-1,6) 18,6 (14,2-24,4)
2,7 (2,2-3,3) 17,9 (13,1-24,3) Curarisation forte 5
Rocuronium (n = 74)6 Vécuronium (n = 83)7
Sugammadex 4 mg/kg Néostigmine 70 µg/kg Sugammadex 4 mg/kg Néostigmine 70 µg/kg
2,7 (2,1-4,1) 49,0 (35,7-65,6)
3,3 (1,8-4,4) 58,9 (42,9-79,8)
1. Moyenne géométrique du délai pour obtenir un rapport T4/T1 (train-de- quatre) de 0,9, avec un intervalle de confiance à 95 % pour les études avec curarisation modérée et des écarts interquartiles pour les études avec curarisation profonde.
2. Définie comme la réapparition de la deuxième contraction musculaire (T2) en réponse à une stimulation train-de-quatre après la dernière dose d’agent curarisant.
3. Blobner M, et al. Eur J Anaesthesiol 2010 ;27 :874.
4. Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010 ;110 :64.
5. Définie comme la réapparition de 1-2 comptes post-tétaniques après la dernière dose d’agent curarisant.
6. Jones RK, et al. Anesthesiology 2008 ;109 :816.
7. Lemmens HJ, et al. BMC Anesthesiol 2010 ;10 :15.
127
3. Khuenl-Brady KS, et al. Sugammadex provides faster reversal of vecuro- nium-induced neuromuscular blockade compared with neostigmine: a multicenter, randomized, controlled trial. Anesth Analg 2010;110:64.
4. Jones RK, et al. Reversal of profound rocuronium-induced blockade with sugammadex: a randomized comparison with neostigmine. Anesthesio- logy 2008;109:816.
5. Lemmens HJ, et al. Reversal of profound vecuronium-induced neuromus- cular block under sevoflurane anesthesia: sugammadex versus neostig- mine. BMC Anesthesiol 2010;10:15.
6. Lee C, et al. Reversal of profound neuromuscular block by sugammadex administered three minutes after rocuronium: a comparison with sponta- neous recovery from succinylcholine. Anesthesiology 2009; 10:1020.
7. de Boer HD, et al. Non-steroidal neuromuscular blocking agents to re-esta- blish paralysis after reversal of rocuronium-induced neuromuscular block with sugammadex. Can J Anaesth 2008;55:124.
8. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 août 2016. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2016. www.fdbhealth.
com/policies/drug-pricing-policy.
Un vaccin oral contre le choléra pour les voyageurs
La FDA des Etats-Unis a approuvé le Vaxchora (USA ; non commer- cialisé – F, CH, B), un vaccin oral vivant atténué à dose unique contre le choléra, pour protéger contre la maladie causée par le sérogroupe O1 de Vibrio cholerae chez les adultes âgés de 18 à 64 ans qui voyagent dans des zones affectées par le choléra. Le Vaxchora est le seul vaccin contre le choléra commercialisé aux Etats-Unis. Un vaccin injectable à cellules entières inactivées était antérieurement homologué, mais il n’est plus disponible aux Etats-Unis.
CHOLÉRA – Le choléra est endémique dans plus de 50 pays, prin- cipalement en Afrique et en Asie du Sud et du Sud-Est. Ces der- nières années, des flambées de choléra ont été observées dans certains pays des Caraïbes, comme Haïti.1 V. cholerae est transmis principalement par contamination fécale de l’eau et des aliments dans les pays ne disposant pas d’un système d’assainissement ou de production d’eau potable. L’ingestion des souches toxigènes du sérogroupe O1 ou (moins fréquemment) O139 de V. cholerae pro- voque des diarrhées pouvant être sévères et induire rapidement une déshydratation potentiellement mortelle.2 Pour la plupart des touristes, le risque de contracter le choléra est très faible.3 Les me- sures préventives comprennent des précautions relatives à la nour- riture et à la consommation d’eau, ainsi que de fréquents lavage des mains.
ESSAIS CLINIQUE – Dans une étude de tests en double aveugle, 197 volontaires âgés de 18 à 45 ans sans antécédents d’infection cholérique ou de voyage dans des zones endémiques pour le cho- léra durant les 5 années précédentes ont été randomisés pour rece- voir une dose de Vaxchora ou un placebo. Dix jours ou 3 mois après la vaccination, un total de 134 sujets ont été testés avec la souche sauvage O1 El Tor Inaba N16961 de V. cholerae. La survenue de diar- rhées modérées (≥ 3 litres) à sévères (≥ 5 litres), qui représentait le critère de jugement primaire, a été observée chez 2 sujets sur 35 vaccinés 10 jours plus tôt (5,7 %), 4 sujets sur 33 vaccinés 3 mois plus tôt (12,1 %) et 39 sujets sur 66 du groupe placebo (59,1 %). L’ef- ficacité du vaccin a été de 90,3 % à 10 jours et 79,5 % à trois mois.
Parmi les sujets vaccinés, le taux de séroconversion pour les anti- corps vibriocides a été de 89,4 % 10 jours après la vaccination et de 90,4 % 180 jours après.4
Dans une étude d’immunogénicité en double aveugle résumée sur la notice insérée dans l’emballage, 3146 sujets âgés de 18 à 45 ans ont été randomisés selon un rapport 8 :1 pour recevoir une dose de Vax- chora ou d’un placebo. Le taux de séroconversion 10 jours après la vaccination était de 93,5 % chez les sujets ayant reçu le vaccin et de 4 % chez ceux du groupe placebo. Dans une étude similaire résumée sur la notice insérée dans l’emballage, le taux de séroconversion de 291 sujets vaccinés âgés de 46 à 64 ans n’était pas inférieur à celui des sujets vaccinés âgés de 18 à 45 ans (90,4 vs 93,5 %).
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables du Vaxchora les plus fréquemment rapportés chez les sujets âgés de 18 à 64 ans ont été une fatigue, des céphalées, des douleurs abdominales, des nau- sées, des vomissements et des diarrhées, mais à l’exception des diarrhées qui ont été rapportées plus fréquemment chez les sujets ayant reçu le vaccin, les taux de ces effets indésirables étaient simi- laires à ceux observés dans le groupe placebo. La souche vaccinale peut être excrétée dans les selles pendant au moins 7 jours et poten- tiellement transmise aux contacts proches. Dans une étude de phase I, 11 % des personnes vaccinées ont excrété le vaccin dans les selles ; il n’y a pas eu d’évidence de transmission aux personnes vivant sous le même toit.5
GROSSESSE – Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du Vaxchora pendant la grossesse. On ne pense pas que l’utilisation du Vaxchora chez la mère exposera le fœtus parce que le vaccin n’est pas absorbé par voie systémique après administration orale. Comme la souche vaccinale est excrétée dans les selles, elle peut potentiel- lement être transmise au nouveau-né lors d’un accouchement pas voie basse.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les antibiotiques peuvent être actifs contre la souche vaccinale du Vaxchora ; ils sont donc susceptibles de diminuer la réponse immunitaire ; le vaccin ne doit pas être administré aux patients qui ont reçu un antibiotique par voie orale ou parentérale dans les 14 jours précédant la vaccination.
La chloroquine (Nivaquine – F, CH ; non commercialisé – B) peut aussi diminuer la réponse immunitaire au vaccin. Le Vaxchora doit être administré au moins 10 jours avant le début d’une prophylaxie antimalarique avec la chloroquine.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Le Vaxchora s’admi- nistre en une dose orale unique au moins 10 jours avant une exposi- tion potentielle au choléra. L’absorption de boissons et de nourriture doit être évitée pendant les 60 minutes précédant et suivant l’admi- nistration du vaccin. Le Vaxchora est fourni en doses uniques dans des cartons contenant des sachets de solution tampon et de compo- sant actif (souche lyophilisée de V. cholerae CVD 103-HgR). Le vaccin doit être reconstitué dans les 15 minutes après avoir été sorti du congélateur et administré en milieu médicalisé dans les 15 minutes suivant sa reconstitution. Le tampon doit d’abord être dissout dans 100 ml d’eau purifiée en bouteille, puis le composant est ajouté ; si le vaccin est reconstitué dans le mauvais ordre, il doit être jeté. Aux Etats-Unis, le coût d’une dose de Vaxchora est de 225 USD.6
Recommandations pour l’utilisation du Vaxchora1
Non recommandé pour la plupart des touristes
Recommandé pour les personnes qui voyagent dans des zones endé- miques ou épidémiques et qui présentent un risque élevé d’exposition à la souche O1 de Vibrio cholerae ou un risque élevé de mauvaise évolution clinique en cas d’infection
Les voyageurs à haut risque d’exposition comprennent :
• ceux qui visitent des amis ou des proches et ne peuvent pas être assu- rés de disposer d’une source sûre d’eau et d’aliments et ne peuvent pas se laver correctement les mains
• ceux qui visitent ou séjournent fréquemment pendant des périodes prolongées dans des zones d’endémie
• ceux qui envisagent de travailler dans des camps de réfugiés, dans des zones d’épidémies ou comme personnel de santé
Les voyageurs à haut risque de mauvaise évolution clinique en cas d’infection comprennent :
• ceux qui n’ont pas d’accès rapide à des soins médicaux
• ceux qui présentent des maladies chroniques comme une maladie cardiovasculaire ou rénale et qui supporteraient mal une déshydratation
• ceux appartenant au groupe sanguin O
• ceux qui ont une faible acidité gastrique
1. Cholera Vaccine Workgroup. Cholera vaccine update and proposed recommendations. Advisory Committee on Immunization Practices Mee- ting. June 2016. Accessible à : www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/
downloads/slides-2016-06/cholera-02-wong.pdf. Consulté le 11 août 2016.
