Thesis
Reference
Prise en charge moderne de l'hypertension portopulmonaire chez l'enfant
JOYE, Raphaël
Abstract
L'hypertension portopulmonaire est une sous-classe d'hypertension pulmonaire venant compliquer une hypertension portale ou un shunt porto-systémique. La stratégie de prise en charge inclut généralement la transplantation hépatique ou la fermeture du shunt porto-systémique. Cependant, la chirurgie est contre-indiquée en cas d'atteinte hémodynamique trop sévère et nécessite dans ce cas un traitement médicamenteux vasodilatateur pulmonaire préalable. Il n'existe que très peu de données pédiatriques permettant d'évaluer l'évolution à long terme de ces patients et d'établir une stratégie de prise en charge. Notre article présente six patients pédiatriques traités pour une hypertension portopulmonaire aux Hôpitaux Universitaires de Genève ainsi qu'une revue de la littérature sur l'hypertension portopulmonaire pédiatrique.
JOYE, Raphaël. Prise en charge moderne de l'hypertension portopulmonaire chez l'enfant. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2021, no. Méd. 11049
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:151369 URN : urn:nbn:ch:unige-1513690
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:151369
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
Section de médecine Clinique
Département de la femme, de l’enfant et de l’adolescent
Service de Cardiologie pédiatrique
Thèse préparée sous la direction du Professeur Maurice BEGHETTI
Prise en charge moderne de l’hypertension portopulmonaire chez l’enfant
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Raphael JOYE de Genève (GE)
Thèse n° 11049
Genève 2021
Table des matières
Résumé 3
1. Introduction 4
1.1 Introduction générale 4
1.2 Définitions 4
1.3 Classifications 4
1.4 Diagnostic 7
1.5 Traitements 8
1.6 Hypertention portopulmonaire 10
1.6.1 Physiopathologie 10
1.6.2 Etiologies 11
1.6.2.1 Les shunts porto-systémiques congénitaux 11
1.6.3 Diagnostic 13
1.6.4 Traitements médicamenteux 13
1.6.5 Traitements chirurgicaux 15
2. Description de l’article publié 16
3. Discussion 17
4. Conclusion 20
5. Remerciements 21
6. Bibliographie 22
Résumé
L’hypertension portopulmonaire est une sous-classe d’hypertension pulmonaire venant compliquer une hypertension portale ou un shunt porto-systémique. La stratégie de prise en charge inclut généralement la transplantation hépatique ou la fermeture du shunt porto- systémique. Cependant, la chirurgie est contre-indiquée en cas d’atteinte hémodynamique trop sévère et nécessite dans ce cas un traitement médicamenteux vasodilatateur pulmonaire préalable.
Il n’existe que très peu de données pédiatriques permettant d’évaluer l’évolution à long terme de ces patients et d’établir une stratégie de prise en charge. Notre article présente six patients pédiatriques traités pour une hypertension portopulmonaire aux Hôpitaux Universitaires de Genève ainsi qu’une revue de la littérature sur l’hypertension portopulmonaire pédiatrique.
1. Introduction
1.1 Introduction générale
L’hypertension portopulmonaire (HTPoP) est une sous-classe d’hypertension
pulmonaire (HTP) venant compliquer une hypertension portale ou un shunt porto-systémique.
La stratégie de prise en charge à visée curative de l’HTPoP vise à corriger la cause et inclut donc idéalement la transplantation hépatique ou la fermeture du shunt porto-systémique.
Toutefois, cette procédure est contre indiquée chez les patients présentant une atteinte
hémodynamique sévère sans prise en charge médicamenteuse au préalable. Il n’existe que très peu de données permettant d’évaluer l’évolution à long terme de ces patients et d’établir une stratégie de prise en charge. De plus, la plupart de ces données sont issues d’études ciblant une population adulte faisant de l’HTPoP chez l’enfant un domaine encore peu connu 1, 2.
1.2 Définitions
Durant la vie fœtale, les pressions pulmonaires sont quasiment égales aux pressions systémiques et diminues rapidement après la naissance pour atteindre des valeurs similaires à celles de l’adulte durant les premiers mois de vie. En effet, à partir de 3 mois, l’HTP partage les mêmes caractéristiques hémodynamiques que chez l’adulte. De ce fait, lors du 6ème Symposium Mondial sur l’Hypertension Pulmonaire en 2018, la définition de l’HTP a été mise à jour chez l’adulte et chez l’enfant. Cette nouvelle définition inclut tous les patients dont la pression pulmonaire moyenne (PAPm) mesurée par cathéterisme cardiaque au repos dépasse 20 mmHg 3. Le terme hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est utilisé pour les patients présentant une HTP ainsi qu’une pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) < 15 mmHg et par une résistance vasculaire pulmonaire (RVP) > 3 Unités Wood (WU) ou 240 dyn·s·cm-54.
1.3 Classifications
Initialement, l’HTP était classée en deux groupes, primaire et secondaire, selon la présence de causes ou facteurs de risque sous-jacents. Par la suite, cette classification a subi de nombreuses modifications. La version la plus récente propose de classer les patients en 5 groupes, en se basant sur les mécanismes physiopathologiques, la présentation clinique, les
caractéristiques hémodynamiques et les options thérapeutiques 4, 5. Le tableau 1 présente la classification clinique de l’HTP en vigueur chez l’adulte, également utilisée chez l’enfant. La distribution des patients dans ces différents groupes varie cependant considérablement entre la population adulte et pédiatrique. En 2012, Berger et al. publient une étude observationnelle issue du registre international Tracking Outcomes and Practice in Pediatric Pulmonary Hypertension (TOPP). Sur les 362 enfants diagnostiqués d’HTP, 87% répondaient également aux critères d’HTAP (groupe 1). Parmis eux, les étiologies les plus souvent retrouvées étaient l’idiopatique, l’héréditaire/familiale et l’HTAP associée à des cardiopathies congénitales. 12%
des patients restant appartenaient au groupe des HTP associées à une pathologie respiratoire ou à l’hypoxie (groupe 3) 6. L’HTPoP fait partie du groupe 1 et est peu représentée en pédiatrie.
Tableau 1. Définition hémodynamique de l’HTP 4
1.4 Diagnostic
Les symptômes rapportés chez les enfants diagnostiqués d’HTP sont peu spécifiques.
Les plus fréquemment décrits sont la dyspnée d’effort, la fatigue, ou plus rarement la syncope.
Cette dernière reste cependant deux fois plus fréquente dans la population pédiatrique que chez l’adulte6. Le tableau 2 liste les symptômes retrouvés et leur fréquence dans la population pédiatrique.
Tableau 2. Symptômes présents lors du diagnostic d’HTP 6
L’approche diagnostic de l’HTP chez l’enfant est donc un processus rendu difficile d’une part par le manque de spécificité des symptômes, et d’autre part par le manque de données dans la littérature scientifique. En 2013, Beghetti et al. rapportent une série de 456 enfants diagnostiqués d’HTP. L’évaluation initiale comprenait chez la majorité une radiographie de thorax, un électrocardiogramme (ECG) et une échocardiographie transthoracique. Le diagnostic était par la suite confirmé par cathétérisme cardiaque droit considéré comme gold standard. 100% des patients présentaient une anomalie à au moins un des trois tests, suggérant que leur combinaison serait efficace afin d’exclure une HTP chez les patients avec suspicion clinique 7.
En 2015, Galie et al. publient un algorithme diagnostic de l’HTP chez l’adulte et proposent de l’appliquer également aux enfants (recommandation de classe I niveau C) 4. Celui-
ci est adapté aux enfants par Rosenzweig et al. lors du 6ème Symposium Mondial sur l’Hypertension Pulmonaire en 2018 (Figure 1) 3.
Figure 1. Algorithme diagnostic de l’HTP chez l’enfant 3
1.5 Traitements
L’HTP est une maladie grave avec une mortalité élevée et nécessite une prise en charge multidisciplinaire. Une stratégie de traitement orientée par des objectifs est recommandée pour l’HTP chez les adultes 4. Au vu de l’absence d’objectifs thérapeutiques définis en pédiatrie, les recommandations de traitement sont principalement basées sur des avis et des facteurs de mauvais pronostic. Ceux-ci incluent des paramètres cliniques, biologiques, échographiques et hémodynamiques 8. Les traitements de support tels que l’oxygène, l’anticoagulation, les diurétiques, et la digoxine sont à envisager au cas par cas. Les enfants avec un test de vasoréactivité positif peuvent également bénéficier de bloqueurs des canaux calciques 9.
Les traitements spécifiques de l’HTAP ciblent trois voies qui semblent être altérées dans la physiopathologie de cette maladie. Il s’agit des antagonistes des récepteurs à l’endothéline (bosentan, macitentan, ambrisentan), des inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil), des stimulateurs de la guanylate cyclase (riociguat), et des
analogues des prostacyclines ou agonistes de leur récepteur (epoprostenol, beraprost, iloprost, treprostinil, selexipag)10.
Rosenzweig et al. proposent en 2018 un algorithme thérapeutique basé sur des opinions d’experts et principalement applicable aux enfants atteints d’une forme idiopathique et familiale d’HTAP (Figure 2)
Figure 2. Algorithme de traitement de l’HTAP idiopathique/familiale chez l’enfant 3
1.6 Hypertension portopulmonaire 1.6.1 Physiopathologie
L’HTPoP se développe chez 2 à 6% des adultes présentant une hypertension portale intra- ou extrahépatique 12, 13. Chez l’enfant, l’HTPoP se développe chez 1 à 5.2% des patients avec hypertension portale 1, 14 et chez 11% de ceux avec un shunt portosystémique congénital
15.
Le mécanisme exact n’est actuellement pas totalement élucidé, mais un état de circulation hyperdynamique est présent dans la quasi-totalité des cas.
De nombreuses anomalies sont identifiées dans le développement de l’atteinte vasculaire pulmonaire. D’abord, les shunts porto-systémiques et la congestion des parois du tube digestif provoquent le relâchage et diminuent l’élimination d’endotoxines et de cytokines dans la
circulation. Celles-ci génèrent un hyperdébit cardiaque surchargeant les vaisseaux pulmonaires et génèrent un stress sur leurs parois. La vascularisation pulmonaire peut répondre de trois façons différentes. Dans la majorité des cas une résistance vasculaire adéquate est maintenue.
Plus rarement, les artérioles pulmonaires se dilatent, entre autre via l’action sur les récepteurs de l’endothéline type B, et la résistance vasculaire diminue comme lors du syndrome hépatopulmonaire. Pour finir, les artérioles peuvent également répondre par une vasoconstriction, médiée principalement par les récepteurs de l’endothéline type A, et ainsi augmenter les résistances vasculaires pulmonaires. Dans ce cas, on observe un remodelage vasculaire dû à la prolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses et le développement d’une hypertension artérielle pulmonaire 16.
1.6.2 Etiologies
Les atteintes hépatiques décrites chez les enfants avec HTPoP sont spécifiques à la pédiatrie. La cause la plus fréquemment retrouvée est la cirrhose dans le cadre d’atrésie des voies biliaires ; suivie des autres causes de cirrhose, notamment infectieuse ou métabolique.
Les atteintes vasculaires sans hépatopathie associées sont également souvent retrouvées, telles que les shunts postosystémiques ou les pathologies occlusives de la veine porte (Figure 3) 17.
Figure 3. Causes d’hypertension portopulmonaire en fonction de l’âge 14
1.6.2.1 Les shunts porto-systémiques congénitaux
Les shunts porto-systémiques congénitaux sont des malformations vasculaires du système veineux menant à un court-circuit du foie par le sang veineux portal. Ces malformations partagent leurs manifestations cliniques avec l’hypertension portale, mais sont généralement des systèmes à basse pressions. La pression porte peut donc être caractérisée de pseudo-normale 18. L’incidence des shunts est évaluée entre 1 sur 30000 à 1 sur 50000 naissances par année 19.
La physiopathologie n’est pas complètement comprise, mais il semblerait que les shunts portosystémiques congénitaux soient la cause d’un remodelage incomplet de la circulation hépatique et périhépatique entre la période embryonnaire et fœtale 20.
Ces malformations sont décrites pour la première fois en 1973 par le chirurgien anglais John Abernethy 21, et étaient historiquement classées en deux types. Dans le type 1, le sang portal contournait complètement le foie pour se déverser dans la veine cave inférieure et la veine porte extra-hépatique était absente. Dans le type 2, la veine porte était décrite comme hypoplasique et permettait un flux partiel de sang portal au foie 22. Au jour d’aujourd’hui, cette
classification n’est plus utilisée et les shunts sont caractérisant en décrivant leur anatomie (Figure 4) 20.
Figure 4. Les formes anatomiques de shunts portosystémiques congénitaux.
Adapté de 20
L’évolution naturelle des shunts portosystémiques congénitaux et la survenue de symptômes chez les enfants n’est pas claire. Les shunts portosystémiques congénitaux intrahépatiques de petite taille ont tendance à se fermer spontanément jusqu’à l’âge de 2 ans 23. Dans ce cadre, l’attitude proposée par McLin et al. est de fermer par radiologie interventionnelle ou par chirurgie les shunts persistants après 2 ans chez tous les patients 15, 20.
1.6.3 Diagnostic
Le diagnostic est une des problématiques cruciales dans la prise en charge de l’HTPoP en pédiatrie. Tingo et al. rapportent une série de cinq enfants traités pour une HTPoP. Trois des patients sont décédés entre 0 et 3 ans après le diagnostic. Une des causes de mortalité élevée mise en évidence est un retard diagnostic résultant en une atteinte hémodynamique d’emblée sévère lors de la prise en charge initiale 2. Le screening d’une atteinte vasculaire pulmonaire chez les patients avec hypertension portale ou shunt posto-systémique est donc un objectif majeur.
Chez les adultes candidats pour une transplantation hépatique et les patients atteints d’hypertension portale symptomatiques sur le plan cardio-respiratoire, le screening de l’HTPoP est recommandé. Celui-ci se fait d’abord par échocardiographie transthoracique qui permet
d’évaluer la structure et la fonction du ventricule droit ainsi que les signes indirects de pressions pulmonaires élevées, notamment l’estimation de la pressions artérielle pulmonaire systolique (PAPs). En cas de résultats échocardiographiques évocateurs, le cathétérisme cardiaque droit est entrepris afin de confirmer le diagnostic 24, 25. La population pédiatrique ne bénéficie malheureusement pas de de recommandations de screening et la plupart des centres effectuent le screening de l’HTPoP selon leurs recommandations institutionnelles.
1.6.4 Traitements médicamenteux
Comme pour les autres types d’HTP, l’oxygène et les diurétiques doivent être utiliser en cas de besoin. La précharge du ventricule droit doit cependant rester suffisante afin d’assurer un débit cardiaque efficace 11. Les bloqueurs des canaux calciques sont contre indiqués en raison de leur effet médiocre sur l’HTPoP et de la péjoration de l’hypertension portale qu’ils peuvent engendrer 24. Les beta-bloquant utilisés afin de diminuer la pression portale sont à administrer prudemment au vu de leur effet inotrope négatif. L’anticoagulation est également souvent contre-indiqués au vu des troubles de la crase associés à l’insuffisance hépatocellulaire 26.
L’utilisation de traitements spécifiques de l’HTAP chez les adultes avec HTPoP est recommandée par l’International Liver Transpant Society afin d’améliorer le profil hémodynamique et de facilité la transplantation hépatique en diminuant la mortalité péri- opératoire 24. Cependant, le choix des molécules est difficile. En effet, les patients avec HTPoP sont exclus de la plupart des études randomisées sur les traitements de l’HTAP et les données disponibles sont majoritairement issues d’études observationnelles.
Les analogues des prostacyclines ont un effet vasodilatateur, antiprolifératif et antiagrégant. Les effets secondaires mineurs fréquemment rencontrés comprennent des céphalées, des diarrhées, des arthralgies prédominant aux membres inférieurs et à la mâchoire
11. Des effets secondaires plus graves sont également rapportés tels que bradycardie, hypotension, thrombopénie sévère et splénomégalie 27. Fix et al. ont montré que l’administration intraveineuse continue d’epoprostenol améliore la PAPm, la RVP et de débit cardiaque chez les adultes atteints d’HTPoP 28. Cependant, ce traitement requiert un accès veineux central et une administration continue par pompe. Les complications rencontrées sont de nature infectieuse ou technique telle que la dysfonction de la pompe 29.
Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 agissent sur la dégradation du GMP cyclique et exercent un effet vasodilatateur, antiprolifératif et pro-apoptotique. Les effets secondaires
rapportés sont les céphalées, l’épistaxis et rarement l’hypotension. Reichenberger et al.
rapportent que l’administration de sildenafil améliore la capacité fonctionnelle ainsi que le profil hémodynamique, en monothérapie ou en combinaison avec des analogues des prostacyclines inhalées 30.
Les antagonistes des récepteurs à l’endothéline diminuent l’effet vasoconstricteur de l’endothéline en se liant de manière plus ou moins spécifiques aux récepteurs de type A. Les effets secondaires comprennent douleurs abdominales, céphalées, œdèmes des membres inférieurs et hypotension. Plus rarement, une élévation significative des enzymes hépatiques, une anémie ou une atrophie des tubes séminifères peut survenir. L’ambrisentan, un antagoniste spécifique du récepteur à l’endothéline type A, permet une amélioration significative des symptômes et de la tolérance à l’effort 31. Savale et al. associent l’administration de bosentan, un antagoniste des récepteurs à l’endothéline type A et B, à une amélioration significativeme du profil hémodynamique particulièrement dans les cas de cirrhose sévère, malgré la perturbation des tests hépatiques retrouvée dans 10% des cas 32. Un contrôle mensuel des enzymes hépatiques est cependant recommandé mensuellement lors de l’utilisation de cette molécule 11. La première étude randomisée contrôlée (PORTICO) testant l’utilisation du macitentan chez les adultes avec HTPoP a récemment démontré une réduction de 35% des RVP dans le groupe macitentan comparé au groupe placebo 33.
Pour finir, une meta-analyse de 12 études, menée en 2014 par Faisal et al., démontre que les traitements spécifiques de l’HTAP utilisés seuls ou en combinaison résultent en une amélioration significative de la capacité fonctionnelle et du profil hémodynamique au niveau de la PAPm, de la RVP et du débit cardiaque chez les patients adultes avec HTPoP 34.
Dans la population pédiatrique, les études sur les traitements spécifiques de l’HTAP sont rares et concernent majoritairement les HTAP idiopathiques, familiales/héréditaires et associées à des cardiopathies congénitales. L’HTPoP étant une forme rare d’une maladie rare chez l’enfant, les traitements spécifiques de l’HTAP sont utilisés off-label en se basant sur les recommandations adultes 11. Lador et al. proposent des dosages pédiatriques pour les traitement spécifiques de l’HTAP (Tableau 3) basés sur des études presque exclusivement constituées de patients avec HTAP idiopathique, familiale et associée à des cardiopathies congénitales 11.
Tableau 3. Dosages pédiatriques des traitements spécifiques de l’HTAP.
Adapté de 11.
1.6.5 Traitements chirurgicaux
Les traitements médicamenteux spécifiques de l’HTAP améliorent donc la symptomatologie et le profil hémodynamique, mais ne semblent pas avoir d’effet curatif. Une étude rétrospective menée par Swanson et al. compare la survie des patients selon différents groupes thérapeutiques. En effet, les traitements médicamenteux vaodilatateurs améliorent la capacité fonctionnelle et le profil hémodynamique. La survie est également plus longue, mais sans effet sur le taux de mortalité. La transplantation hépatique quant à elle semble avoir un effet significatif sur la mortalité 35. Nussman et al. rapportent en 2006 une série de 8 adultes atteints d’HTPoP. Les 4 patients ayant bénéficiés d’une transplantation hépatique ont survécu et les autres sont décédés. Ces résultats appuient l’hypothèse que la transplantation hépatique constitue un traitement curatif et permet la régression des lésions vasculaire pulmonaires 36. En 2014, le suivi de sept patients adultes atteints d’HTPoP et transplantés du foie est publié. Deux patients ont pu être sevré de leur traitement et quatre ont survécu mais sans sevrage du traitement vasodilatateur pulmonaire. Les profils hémodynamiques préopératoires étant comparables, les auteurs concluent à une différence de réponse aux traitements vasodilatateurs
37.
La transplantation hépatique peut cependant être associée à une mortalité élevée lorsque le profil hémodynamique vasculaire pulmonaire est mal contrôlé. Les périodes per- et post- opératoires immédiates sont sujettes à des élévations importantes de la pression artérielle pulmonaire et à un retour veineux central augmenté, mettant le patient à risque d’une décompensation cardiaque droite 38. En effet, une mortalité de 100% est rapportée lorsque la PAPm ≥ 50 mmHg et de 50% pour les PAPm entre 35 et 50 mmHg et les RVP ≥ 3 WU 39. L’International Liver Transpant Society recommande donc de stratifier le risque de mortalité péri-opératoire chez les adultes sur la base des critères hémodynamiques suivants : bas risque si PAPm < 35 mmHg et RVP < 3 WU, risque intermédiaire si 35 ≤ PAPm < 50 mmHg et/ou RVP ≥ 3 WU, et risque élevé si PAPm ≥ 50 mmHg contre-indiquant la tranplantation hépatique
24. Savale et al. publient en 2016 le suivi à long terme de patients atteints d’HTPoP. Les patients ne répondant pas aux critères de risque faible étaient traités agressivement par des traitements spécifiques de l’HTAP afin de diminuer le risque post-opératoire. Sur les 49 patients inclus, 34 ont bénéficié d’une transplantation hépatique. Après 6 mois de suivi, la plupart des patients greffés ont montré une nette amélioration, voire une normalisation de leurs valeurs hémodynamiques ainsi que de leur capacité fonctionnelle. L’administration pré- et postopératoire de traitements spécifiques de l’HTAP aux adultes atteints d’HTPoP semble donc permettre une amélioration du profil hémodynamique et une diminution des complications et de la mortalité peri-opératoire. 40. L’epoprostenol intraveineux continu en pré-opératoire a été proposé comme traitement de conditionnement efficace pour une transplantation hépatique à moindre risque 41. La combinaison de bosentan, sildenafil et iloprost en pré- et post-opératoire a également montré une amélioration du profil hémodynamique diminuant ainsi le risque de complication post-opératoire 42.
En pédiatrie, le manque de données disponible limite la mise en place de recommandations de prise en charge solides. En 2008, une équipe de la Mayo Clinic rapporte les cas de deux enfants avec HTPoP. Un traitement de conditionnement par epoprostenol intraveineux en continu avait été entrepris suivi par une transplantation hépatique chez les deux patients. Le premier a présenté une bonne évolution post-opératoire avec une amélioration du profil hémodynamique. Le deuxième est décédé suite à une augmentation des pressions pulmonaires sous traitement d’epoprostenol après une réponse favorable transitoire 43. Dans la série rapportée par Tingo et al., tous les enfant ont bénéficié de traitement spécifique de l’HTAP adapté à la sévérité de l’atteinte hémodynamique et un seul a bénéficié de fermeture de shunt portosystémique 2. Deux des patients à avoir péjoré leur profil hémodynamique étaient sous
monothérapie orale. Ces données vont dans le sens des recommandations adultes publiées par l’International Liver Transpant Society 24.
2. Description de l’article publié
Notre article a été publié sous la forme d’un case series de six patients pédiatriques traité pour une HTPoP aux Hôpitaux universitaire de Genève. Les résultats que nous avons observés ont ensuite été comparés aux données publiées littérature médicale actuelle.
Le bilan complet d’HTP a été effectué et la confirmation d’HTAP a été effectuée par cathétérisme cardiaque, selon les recommandations de la Task Force pédiatrique du 6ème Symposium mondial sur l’HTP 3.
Tous les patients ont signé le consentement de la recherche de notre institution. Les données ont été récoltées par revue de dossier.
3. Discussion
L’HTPoP est une grave complication de l’hypertension portale et/ou de shunts portosystémiques dont le diagnostic et le traitement sont des processus difficiles et délicats.
Chez les adultes, la mortalité de l’HTPoP est plus importante que la mortalité due aux autres types d’HTP. En effet, Krowka et al. comparent en 2012 la survie entre des patients atteints d’HTPoP et des patients présentant une HTAP idiopathique ou familiale. La survie à 2 ans était rapportée à 67% dans le groupe HTPoP et à 85% dans le groupe des HTAP idiopathique et familiale. Le profil hémodynamique au moment du diagnostic étant meilleur dans le groupe HTPoP que dans les autres groupes, la différence de mortalité avait été mis sur le compte de la sévérité des hépatopathies sous-jacente et des comorbidités associées 44. Ecochard-Dugelay et al. rapportent que la mortalité chez les adultes avec HTPoP sont équitablement répartie entre causes cardiaques et hépatiques. Chez les enfants, les décès sont majoritairement dus à une progression de l’HTAP 14. Ces observations sont confirmées par la série de Tingo et al, mettant en évidence un retard diagnostic important 2.
Notre série confirme que le diagnostic est généralement posé tardivement avec comme conséquence une atteinte hémodynamique déjà importante au cathéterisme cardiaque droit. En effet, les patients les moins symptomatiques avaient généralement une atteinte hémodynamique peu sévère et une meilleure évolution par la suite. Ces constations mettent d’autant plus l’accent sur l’importance d’une méthode de dépistage qui peu couteuse, non invasive et qui améliorerait la survie des patients. Yoshimaru et al. rapportent une association entre le BNP et les paramètres
hémodynamiques, et proposent d’intégrer le dosage du BNP dans le suivi des enfants asymptomatiques avec atrésie des voies biliaires 45. D’autre part, le BNP et du pro-BNP ont également été proposés comme outil de suivi afin d’évaluer la réponse thérapeutique des patients avec HTAP 46, 47. Dans notre série, le BNP et le pro-BNP étaient uniquement élevés chez les patients dont les pressions et les résistances pulmonaires étaient les plus élevée causant une insuffisance du VD, rendant l’utilité de ces marqueurs dans le dépistage de l’HTPoP limitée. Cependant, ils semblent être des outils de suivi intéressants. L’échographie transthoracique semble en effet être le meilleur outil de dépistage de l’HTPoP pédiatrique comme recommandé chez les adultes 24. Dans notre centre nous couplons des échocardiographies régulières au dosage des marqueurs biologiques chez les enfants asymptomatiques avec hypertension portale. Comme recommandé chez les adultes, le cathétérisme cardiaque droit est entrepris lorsque l’échocardiographie transthoracique est suspecte de pressions pulmonaires élevées. Concernant les shunts porto-systémiques congénitaux, les recommandations en vigueurs sont la fermeture chirurgicale ou percutanée chez les enfants de plus de deux ans 20. Nous suggérons d’effectuer une échocardiographie transthoracique lors du diagnostic afin d’évaluer l’indication à un cathétérisme cardiaque avant la fermeture. Dans les cas des shunts porto-systémiques chirurgicaux réalisés afin de palier à une obstruction de la veine porte, nous recommandons le même suivi que pour les enfants asymptomatiques avec hypertension portale.
Comme déjà mentionné, le traitement de l’HTPoP avec traitements spécifiques de l’HTAP est recommandé chez les adultes 24. La population pédiatrique quant à elle manque de données et de recommandations sur le sujet. Nos résultats suggèrent qu’une prise en charge précoce et agressive avec des traitements vasodilatateurs spécifiques de l’HTAP permet une préparation satisfaisante des enfants pour une transplantation hépatique et améliore le taux de suivi par rapports aux résultats publiés. Il semblerait également que cette stratégie permette d’améliorer le profil hémodynamique des patients avec un shunt portosystémique et améliorent les résultats post-opératoires. Dans ce contexte, nous proposons de débuter le traitement par une combinaison d’un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 et un antagoniste du récepteur de l’endothéline. En cas de réponse clinique et hémodynamique non satisfaisante, un analogue des prostacyclines peut être ajouté. La série de cas rapportée par Tingo et al. confirme nos observations avec un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par monothérapie 2.
Avant d’envisager une transplantation hépatique chez un patient avec HTPoP, les recommandations actuelles visent une PAPm < 35 mmHg et une RVP < 3 WU afin de diminuer la mortalité périopératoire 24. Il est important de souligner que ces valeurs ont uniquement été validées pour la transplantation hépatique et non pour la fermeture de shunt porto-systémique.
Dans notre série, nous avons viser les mêmes valeurs hémodynamiques avant une fermeture de shunt porto-systémique qu’avant une transplantation hépatique.
Une bonne connaissance et compréhension de l’évolution hémodynamique pendant et après la chirurgie est donc cruciale afin d’assurer la meilleure prise en charge possible des patients. Après une transplantation hépatique, les complications ont été observées à deux moments distincts. Les complications précoces peuvent survenir pendant l’opération jusqu’à quelques jours post-opératoires. Durant l’hépatectomie, la veine cave inférieure est clampée, réduisant ainsi le retour veineux au VD de 40 à 50% ayant pour conséquence une diminution le débit cardiaque, de la PAPm et de la RVP. Lors de la reperfusion, l’obstruction du flux veineux portal est levée permettant une élimination des métabolites vasodilatateurs et des endotoxines bactériennes par le greffon. Cela a comme conséquence une vasoconstriction systémique et une augmentation de la précharge du VD. L’augmentation du débit cardiaque en réponse est peu prédictible. Habituellement évaluée de 5-10%, cette augmentation peut en effet atteindre 300%
des valeurs habituelles. Les patients avec HTPoP ayant déjà un VD sous contrainte sont à haut risque d’insuffisance cardiaque droite au vu de l’augmentation de la PAPm et de la RVP, et de congestion du greffon hépatique par la surcharge volémique en amont du VD. Les traitements spécifiques de l’HTAP améliorent la fonction et la taille du VD et diminuent ainsi les complications précoces de la transplantation hépatique 48, 49. En effet, la fonction et la pression du VD devraient être pris en compte dans l’évaluation pré-opératoire en plus des valeurs de PAPm et de RVP. Hachulla et al. proposent d’effectuer une IRM cardiaque avant la transplantation afin d’évaluer la fonction systolo-diastolique du VD 50. En effet, la dysfonction du VD et l’augmentation de la pression de remplissage droite pourraient être un des pires scénarios après une transplantation hépatique. Dans notre centre, nous effectuons une IRM cardiaque en plus du cathétérisme chez tous les enfants avec HTPoP avant une transplantation hépatique ou une fermeture de shunt porto-systémique. Nous recommandons donc fortement d’inclure les valeurs de fraction d’éjection du VD dans l’algorithme décisionnel de ces patients.
Les valeurs seuils de fraction d’éjection sont difficiles à déterminer et plus d’études sont nécessaires afin de mieux comprendre l’influence du VD sur les complications per-opératoires précoces.
Des complications tardives peuvent également survenir et sont décrite entre 3 à 6 mois après l’opération. En effet, après une transplantation hépatique ou une fermeture de shunt porto- systémique, le profil hémodynamique des patients avec HTPoP peut réagir de trois façons différentes. La PAPm et la RVP peuvent s’améliorer, se stabiliser ou s’empirer 51-54. Les mécanismes pathophysiologiques en cause de ces complications tardives sont peu connus et le rôle des valeurs des paramètres hémodynamiques pré-opératoires n’est pas clair. Dans notre série, les deux patients qui présentaient l’atteinte hémodynamique la moins sévère au moment du diagnostic se sont significativement amélioré en post-opératoire permettant un sevrage progressif de leurs traitements vasodilatateurs. Un des deux patients a été diagnostiqué dans le cadre de son suivi régulier après réalisation d’un shunt mésentérico-cave chirurgical. L’autre n’avait aucun symptôme sur le plan cardio-respiratoire et a été fortuitement diagnostiqué lors d’un contrôle médical d’entrée à l’école militaire. Par ailleurs, trois patients de notre série ont présenté une stabilisation de leur profil hémodynamique ne permettant pas une désescalade de leur traitement médicamenteux. La dernière patiente a présenté une légère péjoration concomitante avec des signes d’HTP post-capillaire. Ces observations soulignent l’importance d’un diagnostic précoce alors que l’atteinte hémodynamique est peu sévère et donc d’une stratégie de dépistage optimale.
4. Conclusion
L’HTPoP chez l’enfant est une maladie progressive avec une mortalité significative venant compliquer une hypertension portale et /ou un shunt porto-systémique.
En se basant sur notre série de cas et sur les données déjà publiées, une méthode de dépistage peu couteuse, non invasive et adaptée à la pathologie hépatique pourrait permettre un diagnostic précoce et une amélioration de la survie des patients.
De plus, un traitement agressif avec une combinaison de médicaments spécifiques de l’HTAP semble améliorer significativement le profil hémodynamique des enfants avec HTPoP permettant une prise en charge chirurgicale moins compliquée, ainsi qu’une augmentation de la survie à moyen terme. La fonction du VD semble également être un facteur d’une importance majeur à considérer dans l’algorithme pré-opératoire.
Des études multicentriques spécifiques à la population pédiatrique sont nécessaires afin d’établir des recommandations de suivi et de traitement de l’HTPoP.
5. Remerciements
Je tiens à remercier le Prof. Maurice Beghetti qui m’a initié à la recherche clinique et m’a accompagné tout au long de la rédaction de ce travail. Un grand merci particulièrement pour son soutien, ses précieux conseils, sa motivation et son efficacité hors pair.
Je souhaiterais également remercier le Dr Frédéric Lador dont les explications, la disponibilité et la bonne humeur ont rendu ce travail intéressant et agréable à rédiger.
Merci également aux co-auteurs de l’article Outcome of pediatric portopulmonary hypertension in the modern management era: A case report of 6 patients pour leur aide dans la rédaction et la discussion des données.
6. Bibliographie
1. Ridaura-Sanz C, Mejia-Hernandez C and Lopez-Corella E. Portopulmonary hypertension in children. A study in pediatric autopsies. Arch Med Res. 2009;40:635-9.
2. Tingo J, Rosenzweig EB, Lobritto S and Krishnan US. Portopulmonary hypertension in children: a rare but potentially lethal and under-recognized disease. Pulm Circ. 2017;7:712- 718.
3. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, Beghetti M, Bonnet D, Haworth S, Ivy DD and Berger RMF. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. The European respiratory journal. 2019;53.
4. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M and Hoeper M.
[2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension].
Kardiol Pol. 2015;73:1127-206.
5. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, Williams PG and Souza R. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. The European respiratory journal. 2019;53.
6. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, Bonnet D, Schulze-Neick I and Barst RJ. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet.
2012;379:537-46.
7. Beghetti M, Berger RM, Schulze-Neick I, Day RW, Pulido T, Feinstein J, Barst RJ, Humpl T and Investigators TR. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary hypertension in current clinical practice. The European respiratory journal. 2013;42:689-700.
8. Ivy DD, Abman SH, Barst RJ, Berger RM, Bonnet D, Fleming TR, Haworth SG, Raj JU, Rosenzweig EB, Schulze Neick I, Steinhorn RH and Beghetti M. Pediatric pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62:D117-26.
9. Douwes JM, Humpl T, Bonnet D, Beghetti M, Ivy DD, Berger RM and Investigators T.
Acute Vasodilator Response in Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension: Current Clinical Practice From the TOPP Registry. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1312-23.
10. Humbert M, Lau EM, Montani D, Jais X, Sitbon O and Simonneau G. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation.
2014;130:2189-208.
11. Lador F, Sekarski N and Beghetti M. Treating pulmonary hypertension in pediatrics.
Expert Opin Pharmacother. 2015;16:711-26.
12. Colle IO, Moreau R, Godinho E, Belghiti J, Ettori F, Cohen-Solal A, Mal H, Bernuau J, Marty J, Lebrec D, Valla D and Durand F. Diagnosis of portopulmonary hypertension in candidates for liver transplantation: a prospective study. Hepatology. 2003;37:401-9.
13. Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D and Benhamou JP. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics.
Gastroenterology. 1991;100:520-8.
14. Ecochard-Dugelay E, Lambert V, Schleich JM, Duche M, Jacquemin E and Bernard O.
Portopulmonary Hypertension in Liver Disease Presenting in Childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;61:346-54.
15. Bernard O, Franchi-Abella S, Branchereau S, Pariente D, Gauthier F and Jacquemin E.
Congenital portosystemic shunts in children: recognition, evaluation, and management. Semin Liver Dis. 2012;32:273-87.
16. Hoeper MM, Krowka MJ and Strassburg CP. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet. 2004;363:1461-8.
17. Talwalkar JA, Swanson KL, Krowka MJ, Andrews JC and Kamath PS. Prevalence of spontaneous portosystemic shunts in patients with portopulmonary hypertension and effect on treatment. Gastroenterology. 2011;141:1673-9.
18. Lisovsky M, Konstas AA and Misdraji J. Congenital extrahepatic portosystemic shunts (Abernethy malformation): a histopathologic evaluation. Am J Surg Pathol. 2011;35:1381-90.
19. Ono H, Mawatari H, Mizoguchi N, Eguchi T and Sakura N. Clinical features and outcome of eight infants with intrahepatic porto-venous shunts detected in neonatal screening for galactosaemia. Acta Paediatr. 1998;87:631-4.
20. McLin VA, Franchi Abella S, Debray D, Guerin F, Beghetti M, Savale L, Wildhaber BE, Gonzales E and Members of the International Registry of Congenital Porto-Systemic S.
Congenital Portosystemic Shunts: Current Diagnosis and Management. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68:615-622.
21. Abernethy J. Account of Two Instances of Uncommon Formation in the Viscera of the Human Body: From the Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Med Facts Obs. 1797;7:100-108.
22. Howard ER and Davenport M. Congenital extrahepatic portocaval shunts--the Abernethy malformation. J Pediatr Surg. 1997;32:494-7.
23. Uchino T, Matsuda I and Endo F. The long-term prognosis of congenital portosystemic venous shunt. J Pediatr. 1999;135:254-6.
24. Krowka MJ, Fallon MB, Kawut SM, Fuhrmann V, Heimbach JK, Ramsay MA, Sitbon O and Sokol RJ. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.
Transplantation. 2016;100:1440-52.
25. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD and Wiesner RH. Portopulmonary hypertension: Results from a 10-year screening algorithm. Hepatology. 2006;44:1502-10.
26. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G and Sitbon O.
Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology. 2006;130:120-6.
27. Touma W, Nayak RP, Hussain Z, Bacon BR and Kudva GC. Epoprostenol-induced hypersplenism in portopulmonary hypertension. Am J Med Sci. 2012;344:345-9.
28. Fix OK, Bass NM, De Marco T and Merriman RB. Long-term follow-up of portopulmonary hypertension: effect of treatment with epoprostenol. Liver Transpl.
2007;13:875-85.
29. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST and Rubin LJ. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension.
Transplantation. 1997;63:604-6.
30. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, Seeger W and Ghofrani HA. Sildenafil treatment for portopulmonary hypertension. The European respiratory journal. 2006;28:563-7.
31. Halank M, Knudsen L, Seyfarth HJ, Ewert R, Wiedemann B, Kolditz M, Hoffken G and Hoeper MM. Ambrisentan improves exercise capacity and symptoms in patients with portopulmonary hypertension. Z Gastroenterol. 2011;49:1258-62.
32. Savale L, Magnier R, Le Pavec J, Jais X, Montani D, O'Callaghan DS, Humbert M, Dingemanse J, Simonneau G and Sitbon O. Efficacy, safety and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension. The European respiratory journal. 2013;41:96-103.
33. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, Csonka D, de Groote P, Hoeper MM, Kim NH, Martin N, Savale L and Krowka M. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med. 2019;7:594-604.
34. Faisal M, Siddiqi F, Alkaddour A, Bajwa AA and Shujaat A. Effect of PAH specific therapy on pulmonary hemodynamics and six-minute walk distance in portopulmonary hypertension:
a systematic review and meta-analysis. Pulm Med. 2014;2014:528783.
35. Swanson KL, Wiesner RH, Nyberg SL, Rosen CB and Krowka MJ. Survival in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by treatment subgroups.
Am J Transplant. 2008;8:2445-53.
36. Sussman N, Kaza V, Barshes N, Stribling R, Goss J, O'Mahony C, Zhang E, Vierling J and Frost A. Successful liver transplantation following medical management of portopulmonary hypertension: a single-center series. Am J Transplant. 2006;6:2177-82.
37. Khaderi S, Khan R, Safdar Z, Stribling R, Vierling JM, Goss JA and Sussman NL. Long- term follow-up of portopulmonary hypertension patients after liver transplantation. Liver Transpl. 2014;20:724-7.
38. Aldenkortt F, Aldenkortt M, Caviezel L, Waeber JL, Weber A and Schiffer E.
Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol.
2014;20:8072-81.
39. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH and Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl. 2000;6:443-50.
40. Savale L, Sattler C, Coilly A, Conti F, Renard S, Francoz C, Bouvaist H, Feray C, Borentain P, Jais X, Montani D, Parent F, O'Connell C, Herve P, Humbert M, Simonneau G, Samuel D, Calmus Y, Duvoux C, Durand F, Duclos-Vallee JC and Sitbon O. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension. Hepatology. 2017;65:1683- 1692.
41. Plotkin JS, Kuo PC, Rubin LJ, Gaine S, Howell CD, Laurin J, Njoku MJ, Lim JW and Johnson LB. Successful use of chronic epoprostenol as a bridge to liver transplantation in severe portopulmonary hypertension. Transplantation. 1998;65:457-9.
42. Austin MJ, McDougall NI, Wendon JA, Sizer E, Knisely AS, Rela M, Wilson C, Callender ME, O'Grady JG and Heneghan MA. Safety and efficacy of combined use of sildenafil, bosentan, and iloprost before and after liver transplantation in severe portopulmonary hypertension. Liver Transpl. 2008;14:287-91.
43. Iqbal CW, Krowka MJ, Pham TH, Freese DK, El Youssef M and Ishitani MB. Liver transplantation for pulmonary vascular complications of pediatric end-stage liver disease. J Pediatr Surg. 2008;43:1813-20.
44. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB and McGoon MD.
Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest.
2012;141:906-915.
45. Yoshimaru K, Matsuura T, Takahashi Y, Yanagi Y, Nagata H, Ohga S and Taguchi T. The efficacy of serum brain natriuretic peptide for the early detection of portopulmonary hypertension in biliary atresia patients before liver transplantation. Pediatr Transplant.
2018;22:e13203.
46. de Lemos JA, McGuire DK and Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet. 2003;362:316-22.
47. Casserly B and Klinger JR. Brain natriuretic peptide in pulmonary arterial hypertension:
biomarker and potential therapeutic agent. Drug Des Devel Ther. 2009;3:269-87.
48. DeMartino ES, Cartin-Ceba R, Findlay JY, Heimbach JK and Krowka MJ. Frequency and Outcomes of Patients With Increased Mean Pulmonary Artery Pressure at the Time of Liver Transplantation. Transplantation. 2017;101:101-106.
49. Ogawa E, Hori T, Doi H, Segawa H and Uemoto S. Living-donor liver transplantation for congenital biliary atresia with porto-pulmonary hypertension and moderate or severe pulmonary arterial hypertension: Kyoto University experience. Clin Transplant. 2014;28:1031- 40.
50. Hachulla AL, Rautou PE, Franchi-Abella S, Lagadec M, Mueller H, Noble S, Bouchardy J, Lambert V, Lador F, Beghetti M, Pariente D, Vilgrain V, Vallee JP and Ronot M. Impact of Liver Diseases on Heart and Lungs. JACC Cardiovasc Imaging. 2019;12:2071-2075.
51. Taura P, Garcia-Valdecasas JC, Beltran J, Izquierdo E, Navasa M, Sala-Blanch J, Mas A, Balust J, Grande L and Visa J. Moderate primary pulmonary hypertension in patients undergoing liver transplantation. Anesth Analg. 1996;83:675-80.
52. Ramsay MA. Perioperative mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl. 2000;6:451-2.
53. Budhiraja R and Hassoun PM. Portopulmonary hypertension: a tale of two circulations.
Chest. 2003;123:562-76.
54. Acosta F, Sansano T, Palenciano CG, Domenech P, Falcon L, Robles R, Bueno FS, Ramirez P and Parrilla P. Differential response of the systemic and pulmonary circulation related to disease severity of cirrhosis. Transplant Proc. 2005;37:3889-90.
