'otlrtlo"?m%ffi.:orvlmlrree JPC - CCP

Onchocerciasis Control Programme

in

West

Africa

Programme de Lutte contre I'Onchocercose en

Afrique

de I'Ouest

'otlrTlo"?m%ffi.:orvlMlrrEE JPC - CCP ^{coMIrE coNIoINr}

_{Bureau du}

^DU

_Président^PRoGRAMME

I

COMITE CONJOINT

DU

PROGRAMME Douzième session

Rivad. l-4

décembre

l99l

JPCI2.5

ORIGINAL:

ANGLAIS Septembre

l99l

Point,

9

de I'ordre

du

iour orovisoire

RAPPORT SUR

L'ETAT D'AVANCEMENT DU

PROJET DE CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCHOCERCOSE

(oCT/MACROFTL) POUR

l99l

I.

RESUME

ANALYTIQUE

l.l.

^Résumé des progrès réalisés dans la mise au point _des macrofilaricides. Dans ce domaine, le composé le plus près d'être utilisé est le CGP 6140 (amoc arzine,de Ciba Geigy). Le laboratoire estime

qu'il

existe à I'heure actuelle suffisamment d'informations précliniques et ciiniques sur le composé, pour en permettre la soumission au Swiss Regulatory

Authority

(l'instance de réglementation Suisse)

en 1992. Dès que le rapport de Ciba-Geigy sera disponible, ei

i'it

répond aux

J*ig.n"e,

du Comité du Secrétariat de I'OMS sur la recherche impliquant des être Lumains, -t'OCt

réintroduira I'utilisation de I'amocarzine dans la zone OCP en

Afrique

de I'Ouest.

Le composé

CCt

18041 de Ciba-Geigy

fait

I'objet d'études toxicologiques précliniques par le laboratoire, alors que le Projet

Macrofil

poursuit les essais pour l'évaluation de I'activité du

pioduit

dans les filarioses animales, utilisant

l0

kg du composé synthétisé par le laboratoire. La continuation

de la

mise

-

au point du produit,

dépendra

de

I'acceptabilité

du rapport

toxicologique,

qui

sera disponible à la

fin

de 1991. Les essais cliniques de Phase

I

pourraient alors

"o-..nà.i

^{au a'éUut oe}

I'année I992,

s'il n'y

a aucun problème toxicologique.

Administré par voie intramusculaire

I'UMF

078, un composé issu d'un programme de chimie synthétique

d'un

laboratoire universitaire, a montré une bonne activité

.ont.é

Brugia pahangi chez les chiens.

L'OMS va faire

breveter

la

synthèse

et I'activité de I'UMF

07E

et

àe sôs

seli, et

^en poursuivra

le

développement préclinique

en utilisant

les services

de

laboratoires

de

recherche travaillant sous contrat.

Il

cherchera à établir une collaboration avec une société pharmaceutique dès que possible.

Il

est actuellement impossible de prévoir une date pour les premiers essais cliniques.

1.2.

En attendant, des études cliniques sur la possibilité d'une activité macrofilaricide de I'association

de

I'albendazole/ivermectine, _se poursuivent

au

Ghana.

Une

autre thérapeutique

qui

consiste à

administrer à plusieurs reprises de fortes doses d'ivermectine est à l'étude poui le traitement aussi bien de la filariose lymphatique que de I'onchocercose.

l-3.

Le criblage de routine pour la recherche d'activité antifilarienne des composés issus d'accords de collaboration se poursuit _avec d'autres groupes de criblage et I'industrie pharmaceutique. Cette activité reste soumise au contrôle de l'équipechargée du dévelàppement préctinique des médicaments.

1.4.

Un groupe scientifique s'est réuni à Genève en mai

l99l

autour du thème "Cibles ^visés pour le développement de médicaments contre ^les

filaires',

pour permettre une sélection plus rationnelle des produits venant de I'industrie pharmaceutique _et d'autres sources pour le test antifilarien par le projet Macrofil.

r1

]I

r\

JPCl2.5 page 2

1.5. Le

Groupe a discuté du mode d'action des avermectines et de la possibilité de résistance des

nématodes

à

ces produits,

y

_compris

_à

I'ivermectine. Les progrès accomplis dans ce domaine de recherche, principalement menée sur Caenorhabdilis elegans, un nématode libre, seront suivis de près, et si cela s'avérait approprié,

IOCT

^pourrait financer des travaux de recherche supplémentaires ^dans les domaines propices à la détection de la résistance des onchoceroues à I'ivermectine.

1.6. Il

existe un besoin urgent de trouver une technique immunologique capable de completer ^{ou de} suppléer I'examen histopathologique de routine des nodules d'onchoceroues

afin

de déterminer les

effets de la

chimiothérapie (dégénérescence,

mort) sur

les vers.

En

ce

qui

concerne

la

filariose lymphatique,

il

n'existe ^pas de méthode directe permettant d'étudier les vers adultes dans le système lymphatique

et

présentement,

toute

évaluation

de I'activité macrofilaricide est

nécessairement indirecte. Des agents antifilariens bien connus ont ^été employés contre les onchoceroues chez I'homme

et

les bovins,

et

des échantillons de sérum

et d'urine ont

été prélevés.

Ceux-ci

seront mis

à

^la

disposition de la communauté scientifique avec I'espoir qu'une méthode analytique appropriée pourra être développée.

2. SITUATION DU

DEVELOPPEMENT DES MACROFILARICIDES.

La Figure I

donne un résumé des plans actuels de développement des macrofilaricides de la période allant de

l99l

à tggg.

2.1.

^{Comoosés Ciba-Geiev}

2.1.1. Le CGP 6140 (Amocarzine). Une publication additionnelle résumant

I'efficacité macrofilaricide et I'acceptabilité clinique de I'amocarzine a été éAitée par Ciba-Geigy (Poltera, A. A.

et

al.(1991)

Lancet, 337,583-4). En

1989, plus

de

300 onchocerquiens

ont été

traités avec ^ce médicament en Equateur et au Guatemala, suivant la dose de 3 mg/kg, deux fois par

jour

_après les repu§, pendant trois jours consécutifs. La nodulectomie effectuée quatre mois après le traitement ^a révélé que 73% des vers adultes femelles étaient morts, l9% étaient nécrobiotiques et seulement ^8ÿo étaient vivants. ^Des nodulectomies de contrôle effectuées en Equateur ont révélé 18,5% de vers morts dans les nodules provenant d'une population non traitée. L'auteur résume les résultats cliniques comme suit ^:

'Le

^schéma thérapeutique postparamédical ^de trois jours, appliqué sur 200 hommes en 1989 au Guatemala a donné les résultats suivants : au bout d'une semaine, le nombre ^des macrofilaires s'élevait

à

^{t t yo} de la valeur du

jour

_0. Le 364h"

jour,

le taux était toujou rs ^à z3% de la valeur du

jour

_0. La tolérabilité clinique était bonne et on n'observait aucune anomalie au niveau du système nerveux central. _I-es principales plaintes concernaient de légers vertiges (5% le

jour

_0,

45% le

3h"jour,

53% le

4h"jour,

et l3% le

6à"jour)

^{et des prurits} légers avec ou sans éruption cutanée.

Il n'y avait

^pas de signes positifs de Romberg. On constatait une bonne tolérance oculaire et la charge microfilarienne dans la chambre antérieure de I'oeil a baissé de 69% en un an dans 55 yeux."

Ce

schéma posologique

ne

^permet pas

d'utiliser le

médicament,

dont par

ailleurs I'indice thérapeutique est faible, pour des traitements systématiques communautaires avec une surveillance médicale

minimum, mais ce

médicament

peut toutefois se montrer utile ^pour

combattre la recrudescence d'onchocercose dans des foyers isolés de I'aire d'OCP.

Ciba-Geigy ^a reçu tous les résultats des essais cliniques financés par I'OCT sur I'amocarzine ^au Ghana

et au Mali, pour

association avec les résultats des essais effectués

par le

laboratoire en Amérique Latine. Bien ^que le rapport final soit toujours attendu, Ciba-Geigy estime

qu'il

existe déjà suffisamment d'informations pour permettre

d'introduire

une demande d'homologation auprès ^de I'organisme

de

Réglementation Suisse,

IKS

(Interkantonale

Kontrolstelle für Heilmittel)

^pour

I'utilisation

de I'amocarzine pour _le traitement de I'onchocercose. En raison des effets indésirables constatés dans les essais cliniques au Ghana au cours des premières études de dosage, le Comité du Secrétariat de I'OMS sur la recherche impliquant des êtres humains a confirmé la décision du Comité d'Orientation du Projet

Macrofil

de ne pas reprendre les essais du composé en

Afrique

de I'Ouest

,

(

It

r

JPCl2.5 page ₃

avant ^que I'OMS reçoive, pour contrôle, les données cliniques des essais en Amérique Latine. Une fois que toutes les données cliniques seront disponibles, I'OCT encouragera alors Ciba-Geigy à poursuivre les démarches d'homologation de l'amocarzine, et entreprendra d'autres études sur le traitement de I'onchocercose chez les malades des foyers de recrudescence dans I'aire de I'OCP.

2.1.2. CGI

18041. Quoique chimiquement apparenté au CGP ⁶¹⁴⁰ et au CGP 20376,1e

CGI

¹⁸⁰⁴¹

est un composé plus lipophile, et a des propriétés pharmacologiques très différentes. De plus,

il

^ne

produit pas les mêmes taux élevés de métabolite d'isothiocyanate potentiellement toxique.

Le laboratoire poursuit actuellement la mise au point préclinique du composé qui permettra de procéder aux essais cliniques de phase lchezl'homme. Il a synthétisé tO t<g du produit pour permettre la réalisation des épreuves toxicologiques et des essais cliniques prévus. Les rapports sur ^les épreuves précliniques devraient

être

disponibles

d'ici le

deuxième semestre

de

1991.

Si

les résultats sont concluants,

le produit

_sera alors essayé

sur

des personnes volontaires saines,

et

ensuite

sur

des

onchocerquiens légèrement atteints ou sur des malades souffrant de filariose lymphatique,

en

1992.

D'autres épreuves d'efficacité en modèles de criblage secondaire et tertiaire, y compris Onchocerca

§bsoni

chez les bovins, sont entreprises en utilisant le

CGI lE04l pur,

maintenant disponible, et les

résultats devront être disponibles avant la

fin

des recherches toxicologiques précliniques. L'OCT est

en train de

mettre

au point

une méthodologie analytique

pour

les essais

de CGI

1804t

et

^ses

métabolites, en collaboration avec Ciba-Geigy.

Le point important sur lequel

il

faudra se décider apparaîtra dès que les rapports des recherches de toxicité précliniques seront terminés. Si aucune toxicité n'a été constatée à I'administration de doses connues

pour

produire une bonne

activité

macrofilaricide chez les animaux, les essais cliniques pourront alors commencer. Mais

le

développement de

CGI lE04l

sera arrêté,

si on

constate une toxicité

qui

pourrait exposer I'homme à un grand risque.

2.1.3. Le

CGP 20309

et

21833. comoosés'de réserve'. Deux autres composés,

de la

série des

benzothiazole et benzoxazole ont manifesté auparavant une bonne activité contre O. Gibsoni chez les bovins, selon un schéma thérapeutique comportant I'administration répétêe de doses par voie orale.

Le

laboratoire a ensuite entrepris des études toxicologiques préliminaires sur ces composés

et

les rapports complets remis à I'OCT affirment:

La conclusion est que le CGP 20309 et le CGP 21833, selon l'évaluation actuelle effectuée sur les souris

et/ou

les rats,

ont

révété des effets très prononcés sur le système nerveux central, manifestes

à I'administration de

doses orales supérieures

à 30 mg/kg et ^l0O

^mg/kg,

respectivement.

Au

regard

de

telles observations

et

compte tenu de

la

dose antifilarienne effective (de 50

mglkg)

proposée, la marge de sécurité serait plutôt _réduite.

Le laboratoire considère donc que _ces deux composés

n'offrent

aucun avantage par rapport aux composés analogues qui sont en train d'être développés, et I'on ne poursuivra pas leur développement.

Ciba-Geigy poursuit le développement des composés antifilariens au sein du laboratoire sans

frais pour I'OCP. Le financement provient d'un fonds interne "pour risques" de Ciba-Geigy.

2.2. L'UMF

078 et

L'UMF

2E9 (Université du Michiean USA).

En

1990, I'OCT a écrit un rapporr sur I'activité macrofilaricide prometteuse de

I'UMF

078, administré par voie intramusculaire, contre

Bru§a

pahangi chez les chiens. Ce travail a été confirmé et poursuivi toute I'année. Tous les ^vers adultes B. Pahan§ étaient tués, après I'administration par voie intramusculaire de 50 mglkg

d'UMF

078, en suspension dans I'huile d'arachide, pendant trois jours consécutifs.

L'hydrochlorure soluble de

I'UMF

078,

I'UMF

289, a été mis au point. _Ce composé se montre

actif

par voie orale, mais requiert une plus grande quantité de médicament. Une dose de ¹⁰⁰ mg/kg, administrée deux fois par

jour

pendant cinq jours consécutifs, produit une efficacité de ^gg,lgb contre

B. pahangi chez les chiens. Ces

dosages

de I'UMF 078 et I'UMF 289 étaient

également microfilaricides, provoquant une baisse du nombre des microfilaires sept jours après le traitement, et les éliminant totalement après l4 jours. _On espère que les études entreprises pour confirmer et

titrer

la dose chez les chiens seront terminées au cours de I'année 1991.

JPCI2.5 page 4

L'OCT a

^prêparé un plan de développement de

I'UMF

078 en collaboration avec

I'Unité

de développement des produits

du

Programme spécial de recherche et de formation sur les maladies tropicales (TDR). L'OMS va

faire

breveter la synthèse et I'activité antifilarienne du composé, des nouveautés dans

la

recherche. Pour ce

qui

est

de I'injection

intramusculaire chez I'homme, une

formulation Oétaittée

du produit et

des études toxicologiques doivent être effectuées très

tôt;

^la

première étude portera sur les problèmes

d'irritabilité

^{causée par le produit et la} formulation choisie

pour la

transmission intramusculaire chez

le lapin. Une

^étude

de

mutagénicité sera également entreprise dans

un avenir

^proche.

Une fois

^{que I'OMS} aura obtenu

le

brevet,

elle

cherchera un partenaire dans I'industrie pour collaborer au développement du produit.

2.3.

Association théraoeutioue

-

ivermectine olus albendazole

Suite à une étude clinique préliminaire effectuée à t'OCnC au Ghana, sur I'administration de doses croissantes d'albendazole aux malades onchocerquiens, et sur les effets de I'alimentation sur ^la prise du médicament, I'analyse de nodules ^prélevés sur les malades, a montré que la plus faible dose du schéma thérapeutique utilisé, soit 800 mg pendant trois jours, était aussi efficace ^{que les doses} plus fortes, soit 800 mg pendant sept jours ou 1200 mg pendant trois jours en termes de dommages causés

aux

embryons

en

développement dans I'utérus

de la

femelle

adulte d'O.

volvulus.

Aucun

effet

macrofilaricide n'a été

observé

à

I'administration des

différentes

doses

mais

12 mois après le traitement ^{à gOO} mg pendant trois jours, _{le nombre} des microfilaires était seulement de ^{35% des} taux

de

pré-traitement. Par conséquent, une dose

de

800

mg par

malade

a été

utilisée dans l'étude d'association

finale

au cours de laquelle une dose standard unique d'ivermectine (150

pg/kù

était administrée une semaine avant le traitement à I'albendazole. Les études en

milieu

hospitalier sont maintenant terminées, et on attend les résultats de I'analyse de nodules pour

voir

si I'association ^de ces médicaments, chacun ayant un mode d'action différent, manifeste une activité macrofilaricide ou stérilisante.

2.4.

Forte dose d'ivermectine

Deux rapports récents

ont

de nouveau soulevé

la

^question de savoir

si

certaines doses ^des schémas thérapeutiques

du

traitement

à

I'ivermectine pourraient occasionner

un certain

degré

d'activité macrofilaricide. Duke,

B.O.L.

et al. (Am. J. Trop. Med. Hyg., 43 (6),657

_{(1990) )'}

remarquant une augmentation importante du nombre des vers mâles et femelles morts ou moribonds dans les nodules après le traitement, a conclu que la dose normale d'ivermectine ^(150-200

pg/kg)

administrée mensuellement pendant une année

'pourrait avoir un effet

d'usure seulement sur un certâin groupe de vers

qui

sont potentiellement susceptibles, peut-être _à cause

du

vieillissement".

Cependant, "l'ivermectine n'a ^pas manifesté d'effet macrofilaricide distinct et universel, tel ^que ce qui a été observé à la suite de dosage adéquat de la suramine".

En

HaÏti,

les malades souffrant de la filariose bancroftienne ont reçu une dose d'ivermectine supérieure à la dose habituelle @00 pe/kg); pour éviter une grave réaction de Mazzotti, une faible dose unique d'ivermectine (20 pB/kg) ^a été administrée cinq jours auparavant (Richards, F.O. et al.

(1991)

Am. J. Trop. Med. Hyg.

44

(l),3).

Les malades ayant reçu ces doses

(forte et

réduite) à'ivermectine ne portaient plus que 1,390 de la charge microfilarienne de pré-traitement une ^année après le traitement. Ce traitement rivalisait ^{avec un} autre traitement standard consistant ^à administrer de façon répétée une dose de DEC (6

mg/ke/jour

^pendant

l2

^jours), à I'issue duquel le nombre ^des microiilaires était de 0,5% ^des taux de pré-traitement; et ^ces auteurs spéculent que "une élimination totale

pendaît

12 mois pourrait être interprétée comme preuve de mort ou de stérilisation des vers femelles".

Il

^a été proposé que pour ce qui est du traitement de la filariose lymphatique, on augmente ^les do$es

(forte

ei réAuitei d'ivermectine

afin

d'administrer cinq doses supplémentaires de 400 pe/kg à un mois d'intervalle aux ^malades souffrant de la filariose bancroftienne. Au regard de ^ces résultats,

I'OCT a

demandé

au

professeur

D.B.

Copeman d'essayer les

fortes

doses

et

les doses répétées d'ivermectine contre O. gibsoni chez le bovin. De tels essais ont ^{été menés, et les} boeufs ont été abattus

-

^les

^effets

macrofilaricides seront évalués

par

histopathologie.

Si

des

effets

macrofilaricides se

manifestent avec

O.

gibsoni, cela encouragera d'autres essais de fortes doses (et de doses répétées?) d'ivermectine sur I'homme.

JPCI2.5 page 5

3.

ACTIVITES DE

CRIBLAGE

DE MEDICAMENTS

Le premier criblage in vivo de nouveaux composés est effectué dans trois laboratoires financés par le Projet Macrofil sur trois espèces filariennes - ^B. Matayi, B. pahangi etAcanthocheilonema viteae chez les gerbilles. Si on dispose seulement de petites quantités du produit, le matériel est directement envoyé pour le criblage in vitro contre O. gumtrosa adulte (prélevé sur les bovins). Les composés actifs sont soumis à des épreuves secondaires contre B. pahan§ chez les chiens etle Monanema

maftini

chez les rongeurs Lemniscomys striarus. Le criblage tertiaire porte sur O.

§bsoni/

O. gutturosa chez ^les bovins et B. matayi ou Wuchereia

ktlimaatani

chez I'entelle. Le rôle des types primates de la filariose lymphatique est présentement suivi de près par le projet.

Le \ilalter

Reed

Army

Institute

of

Research, le National Cancer Institute, et les laboratoires industriels Ciba-Geigy et Parke-Davis ont produit de nouveaux composés. Suivant

I'activité

d'une série de composés Parke-Davis contre O. guttttrosa et O. volwtlus, un accord juridique _{a été signé entre} le laboratoire (Iilarner-Lambert/ Parke-Davis) et I'OMS, pour permettre de poursuivre le criblage des

composés Parke-Davis,

et le Projet Macrofil

a entrepris de resynthétiser les composés actifs. Les progrès sur les composés actifs sont suivis ^par l'équipe de Développement Préclinique des médicaments et des recommandations sont adressées au Comité d'orientation sur la procédure à adopter pour leur développement.

4. RESUME

:

LES PERSPECTIVES CONCERNANT

UN MACROFILARICIDE UTILISABLE

DANS

L'AVENIR.

Ciba-Geigy est en train de revoir

^les données précliniques

et

cliniques

sur le

CGP6I40 (amocarzine)

et ^prévoit

que les informations disponibles seront adéquates

pour en

^permettre la soumission au Swiss Regulatory

Authority en

1992. L'OCT encourage cela, puisque I'homologation permettra d'étendre les essais des médicaments contre I'onchocercose et facilitera les essais contre la filariose lymphatique. N.B. : le composé a également manifesté une activité contre les schistosomes (Poltera,

A.A.

et al.

Activity of

thiocarbamazine in patients dually infected with Schistosoma et par Onchocerca volvulus.

The

Lancet, p.726,

l, April

1989-

Activité de la

Thiocarbamazine chez les malades doublement infectés par Schistosoma et Onchocerca volvulus). Puisque I'amocarzine semble inapproprié à

un

traitement à grande échelle en

milieu rural,

ce médicament sera essentiellement utilisé par I'OCP dans les foyers de recrudescence et on poursuivra la recherche d'un macrofilaricide moins dangereux, plus efficace et facile à administrer.

On espère que le composé

CGI

18041 du laboratoire Ciba-Geigy répondra à ces critères mais les premiers essais cliniques sur les malades débuteront seulement

en

^1992. Si les essais sont concluants, le médicament pourra être largement vulgarisé vers la

fin

de la quatrième phase financière de I'OCP.

Quoique

I'UMF

078 semble prometteur au stade actuel de criblage secondaire, I'administration

d'une

dose unique

par voie

orale

ou

parentérale

n'a

^pas manifesté une

activité

macrofilaricide complète,

et le travail

préclinique

pour la formulation d'une injection

intramusculaire pourrait s'avérer compliqué.

Il

est donc impossible de

prévoir la

date des premiers essais cliniques de ce composé, ou de tout autre composé inscrit après

lui

selon le programme de développement.

5. IDENTIFICATION

DE NOUVELLESCIBLES, RENCONTRE DU GROUPE SCIENTIFIQUE.

Comme exposé dans

le

précédent rapport

de I'OCT au

JPC,

il est

nécessaire

d'avoir

^des

informations aussi précises que possible sur les objectifs chimiothérapeutiques ^visés contre le parasite

cible ou les

nématodes apparentés

pour

permettre

au Projet Macrofil

d'approcher I'industrie pharmaceutique en vue d'obtenir des composés pour les épreuves.

En mai 1991, une rencontre du groupe scientifique s'est tenue à Genève, financée conjointement

par

I'OCP

et le TDR, sur le

thème "Cibles visées pour

le

développement des produits contre les

filaires".

JPCI2.5 page 6

Suite

aux

présentations techniques,

il

est apparu clairement que

I'on

disposait

de

très ^peu d'informations sur les filaires, ou même sur les nématodes en général, pour permettre de rayer une

cible

de

la liste,

ou de décider

à

quelle

cible

allouer des fonds de financement

prioritaires

pour accélérer le développement d'inhibiteurs. Quoiqu'il soit indispensable ^de mener une recherche de base

plus poussée, pour être plus concluant sur

I'efficacité et la

sélectivité des cibles choisies,

il

était évident

qu'il

existe des épreuves appropriées pour plusieurs de ces cibles, et que des composés aux modes d'action bien connus sont disponibles dans I'industrie pharmaceutique ou ailleurs. Le Groupe, composé d'académiciens et d'industriels, de la médecine tropicale ou d'autres disciplines, ^a confirmé que I'approche actuelle du Projet

Macrofil

est, d'une façon générale, la bonne, c'est à dire:

(a)

se

tenir

toujours informé sur ce qui se ^passe dans les domaines scientifiques apparentés, spécialement sur les nématodes importants sur le plan vétérinaire, et le type de ^nématode Caenorhabditis elegans.

(b) attirer

l'attention de I'industrie pharmaceutique sur les cibles thêrapeutiques potentielles chez les filaires et demander des composês pour des essais et

(c) si

un progrès scientifique spécifique dans le domaine d'une cible

le

rend susceptible de

devenir

un

site

d'activité

de médicament contre les

filaires,

on peut alors financer des travaux spêcifiques dans ce domaine.

Le

Projet

Macrofil

continuera donc son programme de criblage

antifilarien,

en utilisant des

inhibiteurs spécifiques quand cela est possible, et stimulera la recherche sur la caractérisation ^des cibles chez les filaires, ^quand cela est indiqué, pour permettre de développer de façon plus spécifique les inhibiteurs et les macrofilaricides potentiels.

Après

avoir défini

les domaines des cibles,

il

est nécessaire

à

^présent,

de

rechercher des composés appropriés

pour les

épreuves

et de stimuler I'intérêt pour

ces

cibles au sein de

la communauté scientifique.

6.

DOMAINES DE RECHERCHE NECESSTTANT

UN

DEVELOPPEMENT.

6.1.

Technioues immunolosioues oour la surveillance de la mort ou de la déeénérescence des filaires adultes.

Il

^est nécessaire

de trouver

d'autres méthodes

pour

_compléter

ou

suppléer les techniques histopathologiques utilisées actuellement,

qui

exigent beaucoup de temps, pour évaluer les effets chimiothérapeutiques des médicaments potentiels contre les filaires adultes chez I'homme et ^{chez les} animaux soumis aux épreuves. Pour permettre le développement de telles techniques ^le Projet

Macrofil

a financé deux laboratoires pour traiter les malades et les bovins atteints de I'onchocercose, ^{avec des} produits macrofilaricides connus, et de transférer les échantillons de sérum sanguin et d'urine à la banque de sérum de

TDR/FII-

à gâte en Suisse. Des annonces seront publiées, au niveau international, sur la disponibilité de ces échantillons prélevés longitudinalement qui seront mis à la disposition ^de chercheurs

travaillant à partir de

techniques d'essais d'antigènes

ou

d'anticorps appropriés ^et potentiellement capables de détecter les effets du produit _sur les filaires. Des épreuves de suramine ont été menées à la fois sur ^les hommes et ^les bovins, et en plus, le Mel Cy "arsenical" et l'ivermectine ont été utilisés chez ^les bovins comme médicaments standard ayant ^une activité anti-onchocerquienne connue.

6.2.

Technioues oermettant de détecter la résistance des onchoceroues à I'ivermectine.

Des travaux récents menés sur C. elegans, un nématode libre, ont produit des informations sur le mécanisme d'activité ^possible des avermectines sur les nématodes parasites, et la potentialité chez les nématodes de devenir résistants à I'ivermectine et aux autres avermectines.

Il

a été possible ^de cloner

et

de détecter

le

récepteur d'ivermectine de C. elegans chez les ocytes amphibiens

et

de démontrer que I'ivermectine pourrait avoir une interaction avec le ^passage de chlorure contrôlé par un glutamate dans la membrane.

rl

,

JPCl2.5 page 7

Il

existe entre 30 et ^{70 gênes} capables d'opérer une mutation et de provoquer différents niveaux de résistance à I'avermectine chez C. elegans. En général, le niveau de résistance est bas (5-20 x) mais occasionnellement, très rarement, une mutation peut

unir

deux gênes récessives pour produire _un niveau de résistance élevé (100 x).

L'objectif

de ces études est de caractériser les mutations de ^gêne

qui

créent une résistance à I'avermectine, avec I'espoir de mettre au

point

des épreuves servant à

diagnostiquer la résistance au niveau moléculaire. Ce travail sera suivi de ^près par le Projet

Macrofil

et on pourrait _accorder des financements à tout travail de recherche qui _serait utile à I'onchocercose.

ADMINISTRATION

ET FINANCE

7. ADMINISTRATION DU

PROJET MACROFIL.

Depuis que le Comité Consultatif d'Experts (CCE) de I'OCP a demandé en 1989 I'intégration plus poussée de I'OCT à la structure de TDR, I'idée d'un projet financé et géré conjointement par I'OCT et le

TDR,

pour développer des macrofilaricides contre I'onchocercose et la filariose lymphatique, a été discutée et approuvée par les deux comités dirigeants de I'OCT et du TDR. Le rapport du comité Permanent du

TDR

à la dernière réunion du Conseil conjoint de coordination (JCB), tenue en

juin

1991, a préconisé que le JCB prenne la responsabilité des arrangements administratifs et financiers opérés pour _le Projet

Macrofil

et cela a été fait.

8.

BUDGET DE L'OCT POUR

LA _QUATRIEME

PHASE FINANCTERE.

Suite aux

discussions menées

les

années ^passées

par le CCE et le Comité des

Agences parrainantes de I'OCP, le Plan d'opérations pour la quatrième phase financière préconise qu'un budget total

de

14

millions

de dollars US

soit

alloué à I'OCT, en tant ^que contribution de I'OCP pour le fonctionnement du Projet

Macrofil. tl

a été suggéré que le gros des dépenses soit effectué en 1994, quand les nouveaux produits tels que

I'UMF

078 et le

CGI

18041 seront aux étapes précliniques et cliniques élargies ^(phases

II

et

III).

La figure 2 donne le tableau des dépenses annuelles effectuées et prévues par I'OCT pour la recherche et le développement de médicaments. Ces estimations annuelles représentent le minimum de financement nécessaire à la poursuite du développement des composés actuels.

Il

est nécessaire de prévoir une

flexibilité

d'une année à I'autre à cause de la nature incertaine du développement des produits.

Les cases hachurées de la figure 2 pour

l99l

-93 représentent la contribution de TDR au Projet Macrofil. Pour 1991, TDR a

fait

une contribution de 430.000 $ US et va donner pour le biennal 1992- 93 une autre somme de 900.000

$

US provisoirement répartie comme suit: 400 000

$ en

1992 et 500.000 S en 1993. Ces contributions vont permettre de maintenir le rythme des activités croissantes du Projet

Macrofil,

comme on le

voit

dans le schéma.

Le

CCP devra noter que beaucoup des

objectifs

des recherches de

TDR

sont actuellement orientés vers les besoins opérationnels de I'OCP, et cela représente une contribution en nature aux activités de I'OCP, par exemple I'immunodiagnostic des (re)infections précoces,

I'identification

par sonde

ADN d'O.

volwtlus chez

la

simulie

et

I'homme, des méthodes efficaces (optimales)

de

^la distribution de I'ivermectine et des essais immunologiques sur I'efficacité de la chimiothérapie.

a

It

J?Ctz page

No. Projet ^{''de Objectifs}

Fig.l

^MISE

AiI P0INI'

DE IIACROFIIARICIDES

t99t I .5

1a

ccP

6140

(Amocarztne)

1r

CcP 6140

+ ive:mectine

AIbencLazole

+ ivemectine

5 ^Cer

¹⁸⁰⁴¹

4 ^rrur

⁰⁷⁸

Essais

cliniques

de

phase IIf

Essais

cliniques

^cle

phase II

Etrrd.es

sur

L

rassociati.on thérapeutique Etud.es sur

1

tassociation thérapeutlque

[oxicologie préclinique Essais cllnJ.ques

tle ^Phases I-III

Resynthèse

Ehrcles sur

l

^t

efficacité

Etud.es sur

les fo:mulations Ioxlcologie

Essais par

1IOCP

t992

?

---?

Eonologation par Ciba-Geiry

t991

?

Filariose

I]rmphatique

t

?

2

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(r)

(o)

(o) --€

tocicologie

orale contre parentéra1e

Phase I volontaires

Phase

II (o) ou (r,)

Phase

III .---à

(o) ^(r)

(o)

odcrrocercose

(f) r'ffariose llmphatique

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JPC12.5

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