Membres du jury
Monsieur le Professeur LEGENDRE (PU-PH) | Président Monsieur le Docteur ILLOUZ (PH) | Directeur Monsieur le Professeur COUTANT ( PU-PH) | Membre
Monsieur le Professeur RODIEN (PU-PH) | Membre
Soutenue publiquement le :
2019-2020
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE
D.E.S DE GYNECOLOGIE MEDICALE
IMPACT SUR LA
CROISSANCE FOETALE DES MUTATIONS GERMINALES DU RECEPTEUR DE LA TSH
Odélyah SOUID
Née le 02/02/1990 à Vichy (03)
Sous la direction de M. le Docteur Frédéric ILLOUZ
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussigné(e) SOUID Odélyah
déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiant(e) le 01/10/2020
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle
Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce
Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler
PROFESSEURS DES UNIVERSITÉSABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du
vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et
cardiovasculaire Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au Travail Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de
réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
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Tropicales Médecine
DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Chirurgie Vasculaire, médecine
vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond
LEGENDRE Guillaume
Anesthésiologie-réanimation Gynécologie-obstétrique
Médecine Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Médecine Intensive-Réanimation Médecine LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et De la reproduction
Médecine
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MERCAT Alain Réanimation Médecine
MERCIER Philippe Anatomie Médecine
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médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine
vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de
réadaptation Médecine
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maladies métaboliques Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la
santé Médecine
ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique,
reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
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SAULNIER Patrick Biophysique et biostatistique Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
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VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
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BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie
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BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
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BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
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CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
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FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
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HINDRE François Biophysique Médecine
KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine Générale Médecine KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie Maxillo-Faciale et
Stomatologie Médecine
LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
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LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
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LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
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PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
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RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
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SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET
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VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie
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Philippe MERCIER Neurochirurgie Médecine
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CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
Mise à jour au 09/12/2019
RE ME RC IE ME N T S
Je remercie infiniment ma famille : mes parents, Michel et Tamar, ma grand-mère Luna ainsi que mon frère Yonatan pour leur soutien précieux depuis mon inscription en première année de médecine. Je remercie ma grand-mère Laure. Je remercie mes ami(e)s les plus chèr(e)s, Muriel, Caroline, Pierre, Maxime, Manon, Agathe, Nina, qui n’ont jamais cessé de croire en moi et de m’inspirer.Je remercie énormément Le Docteur Frédéric Illouz, mon directeur de thèse, pour sa patience, sa précision et son investissement dans ce travail.
Je remercie beaucoup Monsieur le Professeur Rodien, de m’avoir soutenue dans mes stages au sein de son service, et de m’avoir permise de réaliser un début d’internat en Endocrinologie formateur, dans la rigueur et la connaissance.
Je remercie beaucoup Monsieur le Professeur Coutant, pour sa bienveillance, son aide inestimable, et ses conseils pleins de tact afin que je puisse progresser dans ma nouvelle filière de gynécologie médicale.
Je remercie énormément Monsieur le Professeur Legendre, président du jury, pour son appui bienveillant qui permet à la filière de gynécologie médicale de s’épanouir à Angers.
Pour finir, je remercie sincèrement M. Florent le Borgne et M. Gilles Hunault, statisticiens détachés à l’université de Nantes et d’Angers, qui ont donné beaucoup de leur temps à ce travail.
Liste des abréviations
TSH : thyroïd-stimulating hormon
TSHR : récepteur de la TSH HC : hypothyroïdie congénitale RTSH : résistance à la TSH HNAIF : hyperthyroïdie non auto-immune familiale
AUDIPOG : Association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie SA : semaines d’aménorrhée PER : percentiles
PN : poids de naissance TN : taille de naissance PC : périmètre crânien
PPAG : petit poids pour l’âge gestationnel
RCIU : retard de croissance intra-utérin
HTAG : hypertension artérielle gravidique
MAP : menace d’accouchement prématuré
DG : diabète gestationnel
TMD : domaine
transmembranaire LH : luteinizing hormon
hCG : hormone chorionique gonadotrope
Plan
INTRODUCTION MÉTHODES
1. DONNEES COLLIGEES 2. ANALYSES MOLECULAIRES 3. STATUT ETHIQUE
4. ANALYSES STATISTIQUES RÉSULTATS
1. DESCRIPTION GLOBALE DE LA POPULATION 2. MUTATIONS ACTIVATRICES (groupes 1, 3, 5 et 7) 2.1. Poids de naissance
2.2. Taille de naissance 2.3. Périmètre crânien
2.4. Comparaisons des groupes avec mutation activatrice (3 versus 5, 5 versus 7, 3 versus 7)
2.4.1. Poids de naissance 2.4.2. Taille de naissance 2.4.3. Périmètre crânien
3. MUTATIONS INACTIVATRICES ( groupes 2, 4, 6 et 8) 3.1. Poids de naissance
3.2. Taille de naissance 3.3. Périmètre crânien
3.4. Comparaisons des groupes avec mutation inactivatrice (groupes 4 versus 6, 4 versus 8 et 6 versus 8)
4. PATIENTS NON MUTES TSHR, HYPERTHYROIDIENS (GROUPE 9) 4.1. Poids, taille et périmètre crânien de naissance
4.2. Comparaison aux groupes avec mutation activatrice (1, 3, 5 et 7) 4.2.1. Poids de naissance
4.2.2. Taille de naissance
4.2.3. Périmètre crânien de naissance
5. PATIENTS NON MUTES TSHR, HYP0THYROIDIENS (GROUPE 10) 5.1. Poids, taille et périmètre crânien de naissance
5.2. Comparaison aux groupes avec mutations inactivatrices (2, 4, 6, 8) 5.2.1. Poids de naissance
5.2.2. Taille de naissance 5.2.3. Périmètre crânien
6. MUTATIONS ACTIVATRICES VERSUS MUTATIONS INACTIVATRICES (GROUPES 1 VERSUS 2, 3 VERSUS 4, 5 VERSUS 6, 7 VERSUS 8)
6.1. Poids de naissance
6.2. Taille de naissance
6.3. Périmètre crânien
DISCUSSION ET CONCLUSION 1. Mutations activatrices 2. Mutations inactivatrices
3. Patients dysthyroïdiens sans mutation de TSHR
4. Mutations activatrices versus mutations inactivatrices BIBLIOGRAPHIE
LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX TABLE DES MATIERES ANNEXES
RESUME
INTRODUCTION
Les hormones thyroïdiennes ont des fonctions importantes dans l’embryogénèse, le métabolisme et la maturation osseuse fœtale (1,2) ; la biodisponibilité des hormones
thyroïdiennes in utero agit comme un signal d'apport en nutriments et en oxygène au fœtus (3). Une restriction de poids à la naissance traduit souvent une altération du développement foetal in utero, et peut retentir sur la santé globale au long cours. (4)
Dans le cadre d’une maladie thyroïdienne auto-immune, la littérature rapporte une association entre dysthyroïdie maternelle, retard de croissance intra-utérin (RCIU) et petit poids pour l’âge gestationnel (PPAG). Il est établi qu’un faible poids naissance est une complication d’une maladie de Basedow non contrôlée (5). Les données de cohortes sont néanmoins issues de grossesses compliquées d’une dysthyroïdie auto-immune. Dans cette situation, il est complexe de distinguer le rôle des modifications des concentrations hormonales thyroïdiennes d’origine maternelle, des anticorps antithyroïdiens et des modifications des concentrations hormonales thyroïdiennes fœtales, l’impact étant plus lié à la présence des anticorps anti-récepteur de la TSH (6–8). De plus, ce modèle est incomplet car il est difficile de connaître l’hormonologie de l’enfant d’une mère dont la maladie est active.
En revanche, la résistance aux hormones thyroïdiennes par mutation du récepteur β aux hormones thyroïdiennes (RTHbeta) se révèle un modèle pathologique pertinent afin d’objectiver l’effet négatif direct de l’excès d’hormones thyroïdiennes sur la croissance fœtale.
La TSH basse à la naissance est une preuve que l’excès d’hormones thyroïdiennes maternelles n’est pas annulé par le placenta et que cet excès peut causer une hyperthyroïdie fœtale (9).
L’unique publication s’intéressant aux paramètres anthropométriques de nouveaux - nés exposés à l’excès d’hormones maternelles a montré un poids de naissance significativement inférieur comparé à celui de leur fratrie mutée, résistante à cet excès (10). Cependant, ce résultat est limité par l’étude d’une mutation isolée affectant une seule famille (biais potentiel d’un effet mutationnel ou d’une conséquence de la maladie sous-jacente).
Le troisième modèle pathologique est la thyrotoxicose congénitale due aux mutations gain de fonction du récepteur de la TSH (TSHR). Plusieurs cas rapportés font état d’un faible poids de naissance dans cette situation (11). Il n’existe pas de données de cohorte sur l’impact de cet excès d’hormones intra utérin par l’analyse des paramètres de croissance néonataux, ce qui justifie notre travail. En effet, la thyrotoxicose néonatale est rare et presque toujours associée à la maladie de Basedow maternelle lorsqu’elle est transitoire (12).
L’autre versant d’une dysthyroïdie fœtale a comme modèle l’hypothyroïdie congénitale, bien que l’hypothyroïdie maternelle seule soit elle aussi susceptible d’impacter négativement la croissance de l’enfant (13) (14). Une association est décrite entre un faible poids de naissance et une hypothyroïdie congénitale (15)(16)(14). Des taux plus bas de FT4 et une TSH plus élevée ont été relevés dans des prélèvements de sang fœtal issus d’enfants petits pour l’âge gestationnel (PPAG) comparés à des foetus de poids adapté pour l’âge gestationnel (17).
Différents rapports de dépistage ont montré que la fréquence d'hypothyroïdie congénitale était plus élevée chez les prématurés et les nouveaux - nés de faible poids de naissance (18).
Des défauts connus de gènes impliqués dans la fonction ou le développement de la thyroïde avec une transmission germinale potentielle peuvent justifier un diagnostic anténatal invasif (20), en raison de leur morbi-mortalité prévisible ( dyshormogénèse thyroïdienne, anticorps anti RTSH chez la mère). Nous souhaitons déterminer si les mutations du TSHR devraient conduire elles aussi une prise en charge anténatale adaptée.
Le récepteur de la TSH (TSHR) est un récepteur membranaire couplé à la protéine G, s’exprimant à la surface basolatérale des thyréocytes. La sous-unité alpha du récepteur ( SU α ) est codée par les régions chromosomiques 1- 8 du chromosome 14. Elle comporte une partie N-terminale et un domaine extracellulaire glycosylé formé de 9 régions répétitives riches en leucine (LRR). Ces dernières s'assemblent en chapelet, les brins bêta des LRR formant une surface concave pour la liaison des ligands (TSH, hCG, LH). La sous-unité bêta (SU β), codée par les exons 9-10, est celle où le plus de mutations apparaissent. Elle comporte une
terminaison C intracellulaire et 7 domaines transmembranaires (TMD). Ces TMD sont reliés par des boucles extracellulaires, importantes pour la fonction basale et active, et par des boucles
intracellulaires impliquées dans le couplage des protéines G (21). On pense que la SU β est constitutionnellement active, et que l'interaction avec la SU α la maintient dans un état inactif (22). L’activité constitutive du TSHR est relativement importante ; il peut être stimulé par la TSH, par les anticorps anti-recepteur de la TSH, et par des mutations naturelles (23). La liaison de la TSH à son récepteur est un signal activateur qui génère un réarrangement
structurel transmis à la surface de liaison de la protéine G intracellulaire formée par le TMD et les boucles intracellulaires (24). La liaison de la TSH au TSHR provoque la dissociation de la sous-unité Gα du dimère Gβ-Gγ : Gα va activer des voies distinctes de transduction du signal pour stimuler la transcription des gènes et la prolifération cellulaire. Les 2 voies d’activation principales du TSHR sont la voie AMPc (voie préférentielle, par l’intermédiaire des protéines Gαs et Gαq/G11) et la voie phosphoinositol (IP) /calcium (à des concentrations de TSH plus élevées). La croissance cellulaire et l'iodation de la thyroglobuline sont régulées à la fois par les Gs et les Gq (25,26), alors que l'absorption d'iode par la thyroïde est régulée uniquement Gs . Une des caractéristiques physiologiques du TSHR susceptible de provoquer des mutations est sa propension à former des dimères et/ou des oligomères à la surface des cellules
thyroïdiennes (27,28).
Décrites pour la première fois en 1995 (29), une centaine de mutations germinales inactivatrices du TSHR, de transmission autosomique récessive (AR), ont maintenant été recensées chez environ 130 familles sous forme de case reports. Ces cas sont répertoriés sur la base de données du gène https://www.tsh-receptor- mutation-database.org/list.html. Leur prévalence globale est variable selon les populations étudiées. Dans diverses cohortes asiatiques présentant une hypothyroïdie congénitale non syndromique, entre 4,2 % et 9,4 % des patients présentaient des mutations TSHR (21). Environ 75 % d'entre elles étaient des variantes du R450H, dont la prévalence est d'environ 0,5 % dans les populations générales correspondantes (30–33). Elles sont la cause la plus fréquente d’hypothyroïdie congénitale sans goitre dans les familles consanguines. Les mutations décrites sont des mutations ponctuelles, situées dans toute la structure du récepteur, provoquant un remplacement d'acide aminé (faux sens) ou une troncature (non-sens ou décalage) de la protéine prédite (34,35). Elles ont un spectre clinique large, de la résistance à la TSH jusqu’à l’hypothyroïdie congénitale, qui dépend en partie de l’intensité de la perte de fonction du récepteur. Trois formes principales de résistance à la TSH ont été décrites : la forme classique compensée (augmentation de la TSH permettant une synthèse de T4 et
de T3 normale ou légèrement abaissée), la forme classique non compensée (T4 et T3 basses malgré une augmentation de la TSH) et la forme non classique caractérisée par une absorption d’iode thyroïdienne élevée de manière paradoxale (36). La forme classique est expliquée par une bonne corrélation génotype-phénotype (37) : les mutations bi-alléliques partielles avec fonction résiduelle des récepteurs, permettent une compensation partielle (hypothyroïdie légère) ou totale (hypothyroïdie subclinique dans un tiers des cas), par une TSH sérique élevée. La perte complète de la fonction TSHR due à des mutations bi-alléliques produit un phénotype grave avec hypoplasie thyroïdienne et absence de captage d’iode (38). Dans ce cas, le diagnostic différentiel avec une athyréose est permis grâce à une thyroglobuline (TG) sérique, toujours détectable. Les patients à phénotype non classique seraient affectés par certaines mutations aux effets différentiels sur le couplage des protéines Gs ou Gq, avec des mutations à dominance Gq qui altèrent l'organification de l'iode. Le phénotype RTSH semble être stable dans le temps chez les patients porteurs de mutations inactivatrices (21)(39)(40). L'analyse génétique du gène TSHR doit être envisagée en particulier en cas de consanguinité parentale ou d'antécédents familiaux suggérant une transmission AR du phénotype RTSH.
La prévalence globale des mutations activatrices du TSHR est très variable selon les populations. Elle est probablement sous-estimée, en raison d’un caractère méconnu (confusion fréquente avec une maladie de Basedow). Plusieurs formes d’hyperthyroïdie sont distinguées selon le mode de transmission et l’atteinte de la lignée germinale ou somatique. Les mutations autosomiques dominantes conduisent à une hyperthyroïdie non auto-immune familiale (HNAIF), dont la prévalence est légèrement plus importante chez les femmes. Les mutations de novo entraînent une hyperthyroïdie sporadique non auto - immune, de traduction clinique très sévère et précoce. Les mutations somatiques du TSHR sont à l’origine de nodules thyroïdiens chauds.
Le premier cas de HNAIF a été rapporté en 1982 (41), le profil clinique des mutations germinales activatrices du TSHR a été décrit initialement en 1997 d’après 5 familles. De multiples rapports de cas (42–47) sont venue ensuite préciser ce profil. Il existe à ce jour 37 familles recensées avec une HNAIF, comprenant 137 patients selon la « TSH receptor mutation Database » et 28 mutations différentes référencées. En 2012, des recommandations portant sur le diagnostic et le traitement de l’HNAIF (et de la forme sporadique) ont été publiées (12). L’HNAIF est caractérisée par (a) histoire familiale positive d’hyperthyroïdie non auto-immune avec une transmission dominante (b) absence de signes cliniques d’auto-immunité (ophtalmopathie inflammatoire ou dermopathie) ou autres stigmates immunologiques [anticorps anti TSHR (TRAb), anticorps anti thyroperoxydase
(TPO), anticorps anti-thyroglobuline (TG), signes échographiques d’auto-immunité , infiltration lymphocytaire en histologie] bien que des anticorps anti-TPO et anti-TG aient été signalés dans quelques cas ; (c) Goître, généralement diffus dans l’enfance, qui tend à devenir multinodulaire à l’âge adulte (l’absence de goître n’excluant pas le diagnostic) (d) Age de manifestation variable de l'hyperthyroïdie (période néonatale à 60 ans) (e) L'hyperthyroïdie variant de frustre / légère à grave, le profil hormonal le plus fréquent étant celui d’une hyperthyroïdie isolée ( taux sérique de T4 libre élevé et faible taux sérique de TSH ) ou une hyperthyroïdie infra- clinique (TSH supprimée uniquement) . Aucune relation génotype-phénotype claire n'existe, même si d’après certains auteurs, le phénotype est corrélé en partie à l’intensité du gain de fonction du récepteur selon l’allèle muté. Les membres de la même famille porteurs de la même mutation germinale TSHR présentent de grandes différences dans l’âge d'apparition de la maladie et l'intensité de l'hyperthyroïdie (41) : d'autres facteurs épigénétiques et/ou environnementaux peuvent donc être impliqués (bagage génétique, apport en iode) (48,49) (f) Récidive après l'arrêt du traitement médicamenteux antithyroïdien, du traitement à l'iode radioactif (RAI) ou d'une thyroïdectomie partielle. La stratégie de dépistage actuelle consiste à rechercher chez les patients index une mutation germinale TSHR, et si elle est présente de dépister tous les autres membres de la famille, y compris ceux asymptomatiques et euthyroïdiens. Il est recommandé de dépister initialement l'exon 10 du gène TSHR (site le plus fréquent des mutations TSHR), puis les exons 1-9 en cas de divergence, et enfin de rechercher des mutations somatiques activatrices chez les membres de la famille pour expliquer ces éventuelles divergences. Un conseil génétique des patients et des membres de la famille apparemment asymptomatiques est recommandé.
Nous disposons d’une base de données française multicentrique suite au dépistage génétique de différentes familles porteuses de mutations du TSHR, pour certaines activatrices et pour d’autres inactivatrices.
L’objectif de ce travail sera de déterminer si une hyperthyroïdie fœtale, dans le cas de l’hyperthyroïdie familiale génétique non auto-immune, ou une hypothyroïdie fœtale, dans le cas de l’hypothyroïdie congénitale ou de la résistance
MÉTHODES
Il s’agit d’une étude rétrospective multicentrique colligeant les données de naissance et les caractéristiques des grossesses de sujets inclus entre 1984 et 2020 pour le dépistage génétique d’une mutation TSHR. Les critères d’inclusion sont : 1) patients hyperthyroïdiens ou hypothyroïdiens, consentant à l’étude 2) histoire clinique et dosages hormonaux en faveur d’une cause génétique de dysthyroïdie 3) analyse génétique du gène TSHR en Biologie Moléculaire au CHU d’Angers
1. DONNEES COLLIGEES
Les données recueillies étaient : poids de naissance (PN), taille de naissance, (TN), terme de la grossesse, score APGAR, âge de la grossesse, rang de naissance de l’enfant, grossesse spontanée ou non, menace d’accouchement prématuré (MAP), diabète gestationnel (DG), hypertension artérielle de grossesse (HTAG), statut tabagique pendant la grossesse, nom de la mutation, exon touché, TSH de l’enfant. Les valeurs de TSH étaient exprimées en mUI/L, mais étant issues de trousses de dosage différentes, nous avons traduit ces valeurs en : hypothyroïdie modérée (TSH 1 - 1,5 fois la normale (N)), hypothyroïdie franche (TSH> 1,5 N) hyperthyroïdie modérée (TSH> 0,1 mUI/L), hyperthyroïdie franche (TSH < 0,1 mUI/l)
2. ANALYSES MOLECULAIRES
Les analyses moléculaires des gènes impliqués dans les mutations du récepteur de la TSH ont été effectuées dans notre laboratoire moléculaire, après consentement écrit du patient, conformément à la législation française.
3. STATUT ETHIQUE
La base de données complète a été déclarée à la Commission nationale informatique et libertés (CNIL).
Les patients ont donné leur consentement écrit lorsque le diagnostic génétique a été proposé, conformément à la législation française. Les patients ont été informés oralement que leurs données pouvaient être utilisées de
manière anonyme à des fins de recherche. Lorsque les patients ont moins de 18 ans, le consentement éclairé de leurs parents a été obtenu avant le diagnostic génétique, et les parents ont été informés oralement de la possibilité d'utiliser des données anonymes.
4. ANALYSES STATISTIQUES
Nous avons apparié les données de naissance de nos sujets à celles correspondant au 50ème percentile chez un nouveau-né du même sexe et au même terme issu de la cohorte de l’AUDIPOG (Association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie) : https://www.audipog.net/Courbes-morpho. Le suivi de cette cohorte a été réalisé entre 1999 et 2005, avec recueil de 203 062 données pour le poids, 172 716 données pour la taille, et 168 100 données pour le périmètre crânien. Le critère de jugement principal était le poids de naissance. Les critères de jugement secondaires étaient la taille de naissance et le périmètre crânien.
10 groupes ont été définis tels que :
> 1 et 2 : tous les patients mutés
Groupe 1 : avec mutation activatrice Groupe 2 : avec mutation inactivatrice.
> 3 et 4 : enfants mutés de mère mutée Groupe 3 : avec mutation activatrice
Groupe 4 : avec mutation inactivatrice
> 5 et 6 : enfants mutés de mère non mutée Groupe 5 : avec mutation activatrice Groupe 6 : avec mutation inactivatrice
> 7 et 8 : enfants non mutés de mère mutée Groupe 7 : avec mutation activatrice.
Groupe 8 : avec mutation inactivatrice.
> 9 et 10 : enfants non mutés TSHR (probable cause génétique méconnue) Groupe 9 : enfants non mutés TSHR mais hyperthyroïdiens
Groupe 10 : enfants non mutés TSHR mais hypothyroïdiens
Les données de naissance ont été converties en percentiles avec l’outil de calcul de percentiles proposé par l’Audipog (intégration des données anthropométriques de naissance, du sexe de l’enfant et du terme de l’accouchement). Les nouveaux - nés PPAG étaient définis par un PN < 10ème percentile selon la définition actuelle (50), les nouveaux - nés macrosomes par un PN > 90ème percentile et le nouveaux–nés de poids normal par un PN entre le 10ème et le 90ème percentile. Pour chaque sujet inclus, nous avons déterminé à partir de la cohorte de l’Audipog la valeur médiane des PN, TN et PC d’enfant de même sexe né au même âge gestationnel. Ces valeurs, prises comme références, ont permis de calculer trois variables égales à : 1) la différence entre PN observé et PN de référence 2) la différence entre TN observée et TN de référence 3) la différence entre le PC de naissance observé et celui de référence. Dans l’ensemble de l’échantillon et dans chacun des 10 groupes, nous avons testé pour chaque critère de jugement si la différence entre la valeur observée et la valeur de référence était significativement inférieure à 0, avec un test de Student unilatéral pour échantillon unique ou un test des rangs signés de Wilcoxon unilatéral pour échantillon unique (51) (lorsque l’effectif était inférieur à 30).
Nous avons ensuite comparé les groupes selon la présence et l’absence de la mutation chez la mère et / ou chez l’enfant. Pour chacune des comparaisons et pour chacun des trois critères de jugement, nous avons testé si : la différence entre la valeur observée et la valeur de référence diffère entre les deux groupes en utilisant un test bilatéral (test de Student ou un test des rangs signés de Wilcoxon lorsque l’effectif était inférieur à 30). Comparer les variables : « différence entre la valeur observée et la valeur de référence » permet de tenir compte du nombre de semaines d’aménorrhées et du sexe des enfants qui est potentiellement différent entre les groupes comparés. Les autres caractéristiques de la grossesse selon les groupes (âge de grossesse, rang de naissance, grossesse spontanée, tabagisme, diabète gestationnel, hypertension artérielle de grossesse, menace d’accouchement prématuré) et de naissance (score APGAR et TSH de l’enfant) ont été comparées à l’aide d’un test du Chi2 ou d’un test exact de Fischer, les variables étant catégorielles.
Les analyses ont été réalisées avec le logiciel R version 3.6.1 (52)
Nous avons repris en discussion, à l’image du travail effectué par Vaidya (53), tous les cas de la littérature recensant un poids et un terme de naissance précis d’enfants mutés sur le TSHR et calculé les percentiles correspondants en utilisant toujours l’outil proposé par l’Audipog.
RÉSULTATS
1. DESCRIPTION GLOBALE DE LA POPULATION
134 patients ont été inclus, issus de plus de 31 familles. 78 patients présentaient un diagnostic génétique de mutation du récepteur de la TSH (chez eux-même et/ou chez leur mère) et 56 n’avaient aucune de mutation de ce gène. Parmi les 78 couples mère/enfant mutés, 44 présentaient des mutations activatrices et 34 des mutations inactivatrices. 75% des patients avec une mutation activatrice étaient des femmes, 55,9 % des patients avec une mutation inactivatrice étaient des hommes. 27,9 % étaient des enfants. L’âge médian au diagnostic était de 25,5 ans. Les mutations activatrices touchaient la mère et l’enfant dans 15 couples, l’enfant seul dans 21 couples, la mère seule dans 8 couples. Les mutations inactivatrices touchaient la mère et l’enfant dans 12 couples, l’enfant seul dans 16 couples, la mère seule dans 6 couples. 29,3 % des patients avec mutation activatrice avaient une hyperthyroïdie modérée et 56,1% une hyperthyroïdie franche. 47,8% des patients avec mutation inactivatrice avaient une hypothyroïdie modérée, et 33,3 % d’entre eux avaient une hypothyroïdie congénitale. Les données sur le statut thyroïdien des enfants non mutés de mère mutée étaient manquantes.
Parmi les 56 patients non mutés, 28 étaient hyperthyroïdiens et 25 étaient hypothyroïdiens.
Les caractéristiques complètes des patients selon les groupes sont décrites dans le tableau I. Les pourcentages de grossesses à risque de restriction de poids foetal (âge de grossesse <19 ans ou >35 ans, tabagisme, DG, HTAG, MAP) sont décrits dans le tableau I : 76,5% des patientes avec une mutation activatrice avaient un âge médian de grossesse situé entre 19 et 35 ans, 2,6% d’entre elles fumaient, 5% avaient un diabète gestationnel, 4% une hypertension artérielle de grossesse et 8,3 % une MAP. Ces proportions respectives chez les patientes avec une mutation inactivatrice étaient de 86,2%, 9,1 %, 8,8%, 5,4 % et 12,2%. 2.9 % des nouveaux - nés avec une mutation activatrice et 10 % des nouveaux - nés avec une mutation inactivatrice avaient un score APGAR inferieur à 7.
Tableau I: Descriptif des 134 patients inclus dans l'ensemble de l’échantillon et selon les 10 groupes étudiés
Global (n=134) Groupe 1 (n=44) Groupe 2 (n=34) Groupe 3 (n=15) Groupe 4 (n=12) Groupe 5 (n=21) Groupe 6 (n=16) Groupe 7 (n=8) Groupe 8 (n=6) Groupe 9 (n=28) Groupe 10 (n=25)
NA n % NA n % NA n % NA n % NA n % NA n % NA n % NA n % NA n % NA n % NA n %
Age au diagnostic (ans) 4 4 0 0 0 3 0 1 0 0 0
A la naissance 30 23.1 1 2.5 4 11.8 1 6.7 3 25.0 0 0.0 1 6.2 0 0.0 0 0.0 6 21.4 19 76.0
<19 41 31.5 12 30.0 12 35.3 5 33.3 4 33.3 2 11.1 6 37.5 5 71.4 2 33.3 13 46.4 4 16.0
19 - 35 34 26.2 13 32.5 12 35.3 7 46.7 3 25.0 4 22.2 5 31.2 2 28.6 4 66.7 8 28.6 1 4.0
>35 25 19.2 14 35.0 6 17.6 2 13.3 2 16.7 12 66.7 4 25.0 0 0.0 0 0.0 1 3.6 1 4.0
Age de grossesse (ans) 20 10 5 1 0 9 5 0 0 1 1
A la naissance 8 7.0 1 2.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 8.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 7.4 5 20.8
<19 92 80.7 26 76.5 25 86.2 11 78.6 10 83.3 10 83.3 10 90.9 5 62.5 5 83.3 24 88.9 17 70.8
19 - 35 14 12.3 7 20.6 4 13.8 3 21.4 2 16.7 1 8.3 1 9.1 3 37.5 1 16.7 1 3.7 2 8.3
Tabac pendant la grossesse 7 9 7.1 6 1 2.6 1 3 9.1 0 0 0.0 0 0 0.0 6 1 6.7 1 2 13.3 0 0 0.0 0 1 16.7 0 2 7.1 0 3 12.0
Diabète de Grossesse 4 8 6.2 4 2 5.0 0 3 8.8 0 1 6.7 0 1 8.3 4 1 5.9 0 2 12.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 3 12.0
HTA de grossesse 9 5 4.0 7 2 5.4 1 2 6.1 0 0 0.0 0 1 8.3 7 2 14.3 1 1 6.7 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 4.2
Grossesse spontanée 13 114 94.2 8 35 97.2 1 30 90.9 0 14 93.3 1 10 90.9 8 13 100.0 0 15 93.8 0 8 100.0 0 5 83.3 0 28 100.0 2 20 87.0
MAP 11 9 7.3 8 3 8.3 1 4 12.1 0 1 6.7 1 0 0.0 8 1 7.7 0 3 18.8 0 1 12.5 0 1 16.7 1 0 0.0 0 1 4.0
APGAR 19 9 4 1 0 8 4 0 0 4 0
4 - 7 9 7.8 1 2.9 3 10.0 0 0.0 0 0.0 1 7.7 2 16.7 0 0.0 1 16.7 2 8.3 3 12.0
> 7 106 92.2 34 97.1 27 90.0 14 100.0 12 100.0 12 92.3 10 83.3 8 100.0 5 83.3 22 91.7 22 88.0
Prématurité (<37 SA) 0 5 3.7 0 1 2.3 0 1 2.9 0 1 6.7 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 6.2 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 3.6 0 2 8.0
Rang de naissance 20 10 5 1 0 9 5 0 0 1 1
1 80 70.2 21 61.8 15 51.7 9 64.3 5 41.7 9 75.0 8 72.7 3 37.5 2 33.3 24 88.9 20 83.3
2 34 29.8 13 38.2 14 48.3 5 35.7 7 58.3 3 25.0 3 27.3 5 62.5 4 66.7 3 11.1 4 16.7
Sexe masculin 0 49 36.6 0 11 25.0 0 19 55.9 0 5 33.3 0 6 50.0 0 2 9.5 0 9 56.2 0 4 50.0 0 4 66.7 0 7 25.0 0 12 48.0
Exon 56 0 0 0 0 0 0 0 0 28 25
Exon 1 à 8 22 28.2 7 15.9 15 44.1 2 13.3 7 58.3 5 23.8 7 43.8 0 0.0 1 16.7 0 - 0 -
Exon 9 ou 10 56 71.8 37 84.1 19 55.9 13 86.7 5 41.7 16 76.2 9 56.2 8 100.0 5 83.3 0 - 0 -
Hypothyroïdie congénitale 97 23 62.2 - - - 19 5 33.3 - - - 3 3 33.3 - - - 10 2 33.3 - - - 6 0 - - - - 3 18 81.8
TSH de l'enfant 21 3 11 0 4 3 3 0 4 4 3
Hypothyroïdie modérée 15 13.3 1 2.4 11 47.8 1 6.7 5 62.5 0 0.0 6 46.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 13.6
Hypothyroïdie franche 24 21.2 0 0.0 5 21.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 38.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 19 86.4
Hyperthyroïdie modérée 19 16.8 11 26.8 0 0.0 4 26.7 0 0.0 5 27.8 0 0.0 2 25.0 0 0.0 8 33.3 0 0.0
Hyperthyroïdie franche 39 34.5 23 56.1 0 0.0 10 66.7 0 0.0 13 72.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 16 66.7 0 0.0
Normale 16 14.2 6 14.6 7 30.4 0 0.0 3 37.5 0 0.0 2 15.4 6 75.0 2 100.0 0 0.0 0 0.0
PN <10ème per (PPAG) 2 35 26.5 0 15 34.1 1 7 21.2 0 4 26.7 0 2 16.7 0 10 47.6 1 4 26.7 0 1 12.5 0 1 16.7 0 4 14.3 0 9 36.0
PN>90ème per (macrosomes) 2 7 5.3 0 5 11.4 1 0 0.0 0 2 13.3 0 0 0.0 0 2 9.5 1 0 0.0 0 1 12.5 0 0 0.0 0 1 3.6 0 1 4.0
TN <10ème per 14 33 27.5 5 16 41.0 3 6 19.4 1 8 57.1 0 0 0.0 4 8 47.1 3 5 38.5 0 0 0.0 0 1 16.7 4 3 12.5 0 8 32.0
TN>90ème per 14 10 8.3 5 4 10.3 3 3 9.7 1 2 14.3 0 0 0.0 4 1 5.9 3 2 15.4 0 1 12.5 0 1 16.7 4 3 12.5 0 0 0.0
PC <10ème per 23 21 18.9 6 8 21.1 9 3 12.0 1 3 21.4 1 2 18.2 5 5 31.2 4 1 8.3 0 0 0.0 4 0 0.0 6 4 18.2 0 6 24.0
PC > 90ème per 23 7 6.3 6 2 5.3 9 3 12.0 1 1 7.1 1 1 9.1 5 0 0.0 4 2 16.7 0 1 12.5 4 0 0.0 6 1 4.5 0 1 4.0
e-t, écart-type; HTA, hypertension artérielle; m, moyenne; MAP, menace d'accouchement prématuré; NA, manquant; PC, périmètre crânien; PN, poids de naissance; SA, semaine d'aménorrhée; TN, taille de naissance, TSH, thyroid stimulating hormon ; per, percentile
2. MUTATIONS ACTIVATRICES (groupes 1, 3, 5 et 7)
2.1. Poids de naissance
Les patients avec une mutation activatrice (groupe 1) ont un poids de naissance (PN) significativement plus faible que ceux de la cohorte de l’Audipog. La prévalence de PPAG au sein de ce groupe est de 34,1%. La différence entre la moyenne des poids de naissance observés et la moyenne des valeurs de référence (PN médians d’enfants de même sexe et de même âge gestationnel) est de -0,34 kg (IC 95% de -0,53 ; -0,14), avec une valeur p de 0.0005 (tableau II). Dans les sous-groupes qui distinguent le statut de la mutation chez la mère et chez l’enfant ( groupes 3,5 et 7), la différence n’est conservée que chez les enfants mutés de mère non mutée (groupe 5).
Tableau II : Poids de naissance (PN ) et différence entre PN observé et PN médian d'un enfant de même sexe et de même terme (en kg) dans les groupes avec mutation activatrice
n m. IC95% med. m.(diff.) IC 95% med. p Groupe 1 44 3.04 2.84 ; 3.24 2.98 -0.34 -0.53 ; -0.14 -0.35 0.0005 Groupe 3 15 3.16 2.86 ; 3.46 3.10 -0.19 -0.46 ; 0.09 -0.24 0.0677 Groupe 5 21 2 .85 2.51 ; 3.20 2.90 -0.54 -0.88 ; -0.20 -0.45 0.0029 Groupe 7 8 3.32 2.96 ; 3.68 2.90 -0.08 -0.44 ; 0.27 -0.10 0.3203
n, effectif ; m., moyenne ; IC 95%, intervalle de confiance à 95 % ; med., médiane ; m.(diff) : différence entre le PN observé et le PN médian d'un enfant de même sexe et de même terme (en kg) ; différence significative : p<0,05 ; 1, patients avec une mutation activatrice, 3, enfants mutés de mère mutée ; 5, enfants mutés de mère non mutée ; 7, enfants non mutée de mère mutée
Figure 1 : Poids de naissance observés (mutations act.) Figure 2 : Différence entre PN observés et PN de référence (mutations act.)
2.2. Taille de naissance
Les patients avec une mutation activatrice (groupe 1) ont une taille de naissance (TN) significativement plus faible que ceux de la cohorte de l’Audipog. La prévalence de TN < 10ème percentile est de 41%. La différence entre la moyenne des tailles observées et la moyenne des valeurs de référence de -1.87 cm, p = 0.0006 (tableau III). Les enfants mutés conservent une différence négative sur la taille de naissance par rapport à la population générale, indépendamment du statut de la mutation chez leur mère.
Tableau III : Taille de naissance (TN) et différence entre TN observée et TN médiane d'un enfant de même sexe et de même terme (en cm) dans les groupes avec mutation activatrice
n m. IC95% med. m.(diff.) IC 95% (diff.) med. p Groupe 1 44 48.13 47.00 ; 49.25 48.00 -1.87 -2.95 ; -0.78 -1.75 0.0006
Groupe 3 15 48.43 46.61 ; 50.25 48.00 -1.43 -3.20 ; 0.33 -2.66 0.0453 Groupe 5 21 46.47 44.77 ; 48.17 46.00 -3.56 -5.21 ; -1.91 -4.57 0.0010
Groupe 7 8 51.12 49.26 ; 52.99 51.00 0.97 -0.59 ; 2.52 0.78 0.9258
n, effectif ; m., moyenne ; IC 95%, intervalle de confiance à 95 %, med., médiane ; m.(diff.) : différence entre la TN observée et la TN médiane d'un enfant de même sexe et de même terme (en cm) ; différence significative, p<0,05 ; 1, patients avec une mutation activatrice, 3, enfants mutés de mère mutée ; 5, enfants mutés de mère non mutée ; 7, enfants non mutés de mère mutée
Figure 3 : Tailles de naissance observées (mutations act.) Figure 4 : Différence entre TN observées et TN de référence (mutations act.)
2.3. Périmètre crânien
Les patients avec une mutation activatrice (groupe 1) ont un périmètre crânien de naissance (PC) significativement plus faible que ceux de la cohorte de l’Audipog. La prévalence de périmètres crâniens < 10ème percentile est de 21,1%. La différence entre la moyenne des périmètres crâniens observés et la moyenne des valeurs de référence est de – 0,86 cm, p=0,7103 (tableau IV). La différence n’est conservée qu’au sein du groupe des enfants mutés de mère non mutée (groupe 5).
Tableau IV : Périmètre crânien de naissance (PC) et différence entre PC observé et PC médian d'un enfant de même sexe et de même terme (en cm), dans les groupes avec mutation activatrice
n m. IC95% med. m.(diff.) IC 95% med. p Groupe 1 44 33.74 33.05 ; 34.42 33.50 -0.86 -1.51 ; -0.21 -0.65 0.7103 Groupe 3 15 34.07 33.10 ; 35.04 33.75 -0.47 -1.39 ; 0.45 -0.37 0.1164
Groupe 5 21 32.53 31.46 ; 33.60 32.00 -2.04 -3.07 ; -1.02 -2.65 0.0020
Groupe 7 8 35.56 34.48 ; 36.64 36.00 0.83 0.01 ; 1.64 0.81 0.9805
n, effectif ; m., moyenne ; IC 95%, intervalle de confiance à 95% ; med., médiane ; m.(diff.) : différence entre le PC observé et le PC médian d'un enfant de même sexe et de même terme (en cm) ; différence significative, p<0,05 ; 1, patients avec une mutation activatrice, 3, enfants mutés de mère mutée ; 5, enfants mutés de mère non mutée ; 7, enfants non mutés de mère mutée
Figure 5 : Périmètres crâniens observées (mutations act.) Figure 6 : Différence entre PC observés et PC de référence (mutations act.)
2.4. Comparaisons des groupes avec mutation activatrice (3 versus 5, 5 versus 7, 3 versus 7)
Les pourcentages de grossesse à risque de restriction de poids fœtal sur les facteurs décrits en début de résultats sont comparables entre tous les groupes comparés ci-dessous
Il existe une différence significative dans le degré d’hyperthyroïdie entre :
- les groupes 5 et 7 : hyperthyroïdie franche chez 72.2% des enfants du groupe 5 (p<0.0001) versus modérée et TSH normale chez les sujets du groupe 7
- les groupes 3 et 7 : hyperthyroïdie franche chez 66.6% des enfants du groupe 3 (p=0.0001) versus modérée et TSH normale chez les sujets du groupe 7
2.4.1. Poids de naissance
Il n’existe pas de différence entre le poids de naissance des enfants mutés de mère mutée, celui des enfants mutés de mère non mutée et celui des enfants non mutés de mère mutée (tableau V).
2.4.2. Taille de naissance
Il n’existe pas de différence entre la taille de naissance des enfants mutés de mère mutée (groupe 3) et celle des enfants mutés de mère non mutée (groupe 5).
Les enfants mutés de mère mutée ( groupe 3) ont une taille à tendance plus faible que les enfants non mutés de mère mutée ( groupe 7).
Les enfants mutés de mère non mutée (groupe 5) ont une taille de naissance plus faible que les enfants non mutés de mère mutée (groupe 7) : différence moyenne de 4,53 cm, p = 0,0027 (tableau V)
2.4.3. Périmètre crânien
Les enfants mutés de mère non mutée (groupe 5) ont un périmètre crânien de naissance plus faible que les enfants mutés de mère mutée (groupe 3) : différence moyenne de 1.57 cm, p=0,0167 (tableau V).
Les enfants mutés de mère mutée (groupe 3) ont un PC plus faible que les enfants non mutés de mère mutée (groupe 7) : différence moyenne de 1.30 cm, p= 0,0372.
Les enfants mutés de mère non mutée (groupe 5) ont un PC plus faible que les enfants non mutés de mère mutée (groupe 7) : différence moyenne de 2,87 cm, p=0,0029
Tableau V : Comparaisons entre les groupes avec mutation activatrice : différences entre valeurs observées et valeurs médianes (PN, TN, PC) d'un enfant de même sexe et de même terme (en kg et en cm)
Comparaisons des groupes 3 (n=15) vs 5 (n=21) 3 (n=15) vs 7 (n=8) 5 (n=21) vs 7 (n=8)
Diff. PN : m. ; p 0 0 0
Diff. TN: m. ; p 0 NS (3 : -1,43 ; 5 : 0,97) 5 : -3,56 p=0,0027 7 : +0,97
Diff. PC : m. ; p 3 : -0,47
5 : -2,04 p=0,0167
3 : -0,47 p=0,0372 7 : + 0,83
5 : -2,04 p=0,0029 7 : + 0,83
Vs, versus ; n, effectif ; Diff., différence en kg et en cm ; m., moyenne ; 0, absence de différence ; NS, différence non significative ; IC95%, intervalle de confiance à 95% ; différence significative, p<0,05 ; 3, enfants mutés de mère mutée ; 5, enfants mutés de mère non mutée ; 7, enfants non mutés de mère mutée
