Microbiote en transplantation d'organe solide

104 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016

DOSSIER

Infections au cours des greffes d’organes solides

Microbiote en transplantation d’organe solide

Microbiota in solid organ transplantation

S. Ait Faqih*, F. Guebre-Egziabher**

* Service de néphrologie, transplan- tation, dialyse, centre hospitalier universitaire Grenoble-Alpes.

** Service de néphrologie, transplan- tation, dialyse, centre hospitalier uni- versitaire Grenoble-Alpes ; université Grenoble-Alpes ; Inserm U1042, labo- ratoire HP2.

L

Description du microbiote intestinal humain

Les avancées techniques de cette dernière décennie (séquençage haut débit, pyro séquençage de l’ARN ribosomal 16S, méta génomique) et l’utilisation de modèles animaux dépourvus de germes (axéniques) ont permis de comprendre comment la santé humaine est influencée par le microbiote (1).

À la naissance, le tube digestif est dépourvu de bactéries. La colonisation débute dès l’accou- chement, lors du passage de la filière génitale.

La compo sition du microbiote atteint son équi- libre fonctionnel au bout de 3 à 6 ans, le conserve globalement durant la vie adulte puis se modifie progressivement après 65 ans. Ainsi, différentes espèces bactériennes sont présentes à des points différents du tractus digestif, et la quantité et le type de bactéries varient en fonction de l’environ- nement local (pH, sécrétions digestives). La quantité la plus importante se trouve en distalité dans le côlon.

Le microbiote intestinal humain est un écosystème complexe, composé, d’une part, de 10¹⁴ bactéries appartenant à près de 200 espèces fréquentes et près de 1 000 espèces peu fréquentes, réparties en 4 grands groupes (ou phyla) qui représentent ensemble plus de 95 % du microbiote total : Firmi- cutes, Bacteriodetes, Actinobacteria et Proteobac- teria, ainsi que, d’autre part, de virus, parasites et micro-organismes particuliers: les archées. Seules 20 à 30 % de ces bactéries sont cultivables. Le nombre de cellules microbiennes dépasse ainsi largement celui des cellules humaines (10¹³) et représente 3 millions de gènes, soit 100 fois le génome humain.

Fonctions du microbiote intestinal humain

Les études s’intéressant au microbiote intestinal ont permis de montrer la place essentielle qu’il occupe dans la santé humaine. Fonctionnant comme un véri table “organe dynamique endogène métabo- liquement actif ou organe symbiotique” (1), il joue un rôle fondamental dans :

➤ La maturation du système immunitaire et la tolé- rance aux antigènes ;

➤ La digestion des nutriments, en particulier la fermen tation colique des aliments non digestibles à l’origine de la synthèse de vitamines et de micro- nutriments importants pour le métabolisme de l’hôte, comme les acides gras à chaînes courtes (butyrate, propio nate et acétate), certains neuro médiateurs, les toxines provenant du métabolisme des acides aminés (indoxyl sulfate, P crésyl sulfate) et de la choline (oxyde de trimé thylamine N [TMAO]). Il inter vient éga lement dans de nombreuses voies métabo liques fonda mentales, comme le méta bolisme des acides biliaires et des xénobiotiques. L’alté ration de ce micro- biote, ou dysbiose, est retrouvée chez les patients souffrant de maladies métaboliques comme l’obésité et le diabète, associée à une alté ration de la régulation du stockage de l’énergie et des acides gras (1) ;

➤ Le développement et la préservation de la barrière intestinale : le microbiote joue un rôle dans la régu lation de l’épaisseur, le renouvellement de la muqueuse de l’intestin, la taille des villosités et de la bordure en brosse ainsi que l’angiogenèse. Ainsi, une augmen tation de la perméabilité intestinale est décrite dans certaines maladies inflammatoires chroniques, l’insuf fisance rénale chronique et l’obé- sité, à l’origine du passage systémique de certaines compo santes des parois bactériennes (lipopoly- saccharide) responsable de l’endo toxinémie et du syndrome inflammatoire biologique ;

➤ La protection contre des agents pathogènes : le microbiote lutte contre la pullulation d’une seule espèce bacté rienne et contre la colonisation du tube digestif par des micro-organismes pathogènes.

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Points forts

Microbiote et transplantation d’organe solide

Plusieurs études ont évalué le microbiote intes tinal chez les patients greffés. Indépendamment de l’organe transplanté, elles ont montré une modifi cation du microbiote intestinal en comparant la flore intes tinale avant et après la transplan tation (2-6). Typi quement, il y a une perte de la diversité micro bienne, et une nouvelle popu lation bactérienne dominante apparaît.

En effet, les patients béné ficiant d’une transplanta- tion d’organe reçoivent des traitements immuno- suppresseurs et des anti biotiques, qui sont des agents susceptibles d’altérer la flore microbienne (2, 5). La majorité des changements est observée dans le mois suivant la transplantation.

Z.W. Wu et al. ont montré que, après une transplan- tation hépa tique, la population de Bifido bacterium, Faecalibacterium prausnitzii et Lacto bacillus diminue, et celle d’Entero bacteriaceae et d’Enterococcus augmente (3). P.I. Diaz et al. ont comparé le micro- biote oral de sujets transplantés et de sujets sains et ont observé une augmen tation des pathogènes opportunistes appartenant aux gammaprotéo- bactéries chez les transplantés (7). Différents immunosuppresseurs sont corrélés à l’augmenta- tion de la richesse du microbiote (corticostéroïdes) ou au développement de souches spécifiques du microbiote (augmen tation de Candida spp. chez les patients traités par du mycophénolate mofétil). Il est important de noter qu’une dysbiose est décrite avant même la transplantation chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou une insuffisance hépatique (3, 5, 6, 8).

Impact clinique de la dysbiose en transplantation d’organe

Étant donné la présence fréquente de dysbiose au cours des pathologies chroniques avant transplan- tation, il est donc concevable que les changements observés durant la période suivant la transplan tation, compara tivement à la période avant transplan tation, reflètent une amélioration de l’état de santé témoi- gnant d’un état de stabilité ou d’un rétablis sement de fonction en lien avec la transplantation. Toutefois,

depuis que les thérapies anti micro biennes constituent une partie majeure du traitement instauré après la transplan tation, les changements observés pourraient également être dus à ces thérapeutiques. L’explication la plus couramment admise aujourd’hui consiste à considérer que les modifications du microbiote sont responsables des complications après la transplan- tation, dont le risque de rejet et les complications infectieuses respiratoires, urinaires ou digestives. Cela suggère que les carac téristiques du microbiote pour- raient constituer une signature susceptible de servir de marqueur diagnostique pour prédire le devenir d’un patient avant même la transplan tation.

Dans une étude pilote, J.R. Lee et al. ont analysé l’ARN ribosomal 16S du microbiote intestinal chez 26 patients dans les 3 premiers mois suivant une transplantation rénale et observé une raréfaction de Proteobacteria (4). La réduction de la diversité bactérienne, notam ment des Bacteroidetes et des espèces des genres Ruminococcus, Coprococcus et Dorea, est associée à la survenue de diarrhées après une transplan tation. Par ailleurs, dans les cas se compliquant d’une infection urinaire à entéro- coque,l’abon dance fécale d’Enterococcus était plus importante. Enfin, chez les patients ayant présenté un rejet aigu, la signature de la flore microbienne intes tinale était particulière, carac térisée par l’abon- dance de Lactobacillus, d’Entero coccus, d’Anaero- filum et de Clostridium tertium et par la dimi nution des Bacteroidetes en particulier, ainsi que des Clostri- diales, Bactero idales et Lachnospiraceae (4). L’ana- lyse du micro biote intestinal avant transplan tation rénale montre une augmentation du ratio Firmicutes/

Bacteroidetes, comme ce qui a déjà été décrit au cours de l’insuf fisance rénale terminale (4, 8).

L’étude menée par W.F. Fricke et al. chez les trans- plantés rénaux, d’un suivi longitu dinal de 6 mois, montre une diminution des espèces bactériennes appartenant aux Firmicutes chez les patients présen- tant un rejet aigu au cours du suivi (6). P.L. Oh et al.

ont comparé le microbiote iléal de sujets ayant reçu une transplan tation intestinale durant les périodes sans rejet, avant un rejet et lors du rejet. Ils ont iden tifié une augmentation du phylum Proteo- bacteriae (entérobactéries) et une diminution des Firmicutes (en particulier les Lacto bacillus) pendant les épisodes de rejet (9). De manière intéres sante,

» Les avancées techniques et les connaissances récentes sur la flore microbienne humaine ont mis en évidence que l’être humain peut être considéré comme un superorganisme constitué à la fois de cellules humaines et de cellules microbiennes majoritaires résidant principalement au niveau intestinal.

» Le microbiote ressemble à un organe virtuel multicellulaire qui a coévolué avec l’hôte et lui procure des fonctions métaboliques essentielles.

» La santé de l’homme est influencée par l’interaction entre ce microbiote, l’hôte et l’environnement (en particulier le régime alimentaire).

» Une altération qualitative et quantitative de ce microbiote, ou dysbiose, est à l’origine de pathologies métaboliques, intestinales, cardiovasculaires, néoplasiques et/ou neurologiques.

Mots-clés

Microbiote intestinal Immunosuppression Transplantation Clostridium difficile Dysbiose

Highlights

»Microbial flora is now recog- nized as a virtual organ which has been coevolving with the host and has beneficial meta- bolic and physiological effects shaping the host’s immune system and metabolism.

»Quantitative and qualitative alteration of the microbiota or dysbiosis, specifically in the gut, has been shown to be asso ciated with a number of diseases.

»Dysbiosis has been docu- mented in solid-organ (kidney, intestine, liver, lung) transplant patients and can be related to multiple causes, including the diet, the underlying chronic disease, the use of antibiotic and immunosuppression.

»Preliminary studies suggest that this dysbiosis is associated with unfavourable outcome (rejection, infections), but the relevance of these findings needs to be confirmed in larger clinical studies investigating the etiologies and their rela- tive importance as well as the long-term impact in patients and graft outcome.

Keywords Gut microbiota Immunosuppression Transplantation Clostridium difficile Dysbiosis

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Microbiote en transplantation d’organe solide

DOSSIER

Infections au cours des greffes d’organes solides

la perte de la diversité microbienne dans le micro- biome du poumon chez les patients ayant eu une transplan tation pulmo naire est associée à un risque accru d’infection (10).

Alors qu’il est bien admis que l’immunosuppression influence la composition du microbiote, une étude récente en transplantation rénale montre que la composition du microbiote per se pourrait influencer le métabolisme des immunosuppresseurs. Ainsi, J.R. Lee et al. rapportent que l’abondance fécale de F. prausnitzii durant la première semaine après une greffe rénale est corrélée de façon positive aux doses de tacrolimus à 1 mois (11).

Cette modification du microbiote immédiatement après la transplantation ne semble cependant pas défini tive ni stable dans le temps. L’étude menée par Z.W. Wu et al., portant sur des transplantés hépa- tiques, montre que le microbiote intestinal acquiert sa composition originale avec la restauration du Lactobacilles spp., après 13 à 24 mois. Cependant, Enterococcus spp. reste significativement au-delà du seuil d’origine 2 ans après la greffe (3).

E.C. Sheehy et al. se sont intéressés à la modi fication longitudinale du micro biote oral d’enfants ayant reçu une greffe du foie (avant la greffe, 3 jours après et 100 jours après). Le changement maximal est observé au cours des 3 premiers jours suivant la transplantation, et le micro biote initial se recons titue par la suite (12).

Interventions visant à modifier la flore intestinale

en transplantation d’organe

Même si l’alimentation (fibres et graisse alimen taires, polysaccharides), le système immunitaire (tolérant certaines bactéries et en éliminant d’autres) ainsi que les traitements répétés par antibiotiques sont des déterminants essentiels de la biodiversité du micro- biote, d’autres interventions peuvent avoir un effet sur la composition du microbiote intestinal (1).

Les prébiotiques sont des substances qui ont la capa- cité de promouvoir la croissance de bactéries béné- fiques, de moduler les cellules immuno modulatrices et, administrés en quantité suffisante, d’altérer ainsi des voies métaboliques. Les probio tiques sont des micro-organismes vivants naturels ou généti quement modifiés bénéfiques à l’orga nisme hôte quand ils sont administrés en quantité suffisante. Cependant, concer- nant ces derniers, il faudra retenir que l’effet observé est spécifique des souches bacté riennes uti lisées et que les résultats des études ayant utilisé un probiotique ne

sont pas systématiquement transpo sables à un autre probiotique de compo sition bacté rienne différente.

Les micro-organismes présents dans le probiotique interagissent avec les cellules tout au long du tractus digestif mais ne le colonisent pas. Enfin, la crainte que ces organismes vivants puissent être à l’origine d’infections fatales chez les individus immunodéprimés nécessite d’être étayée par des études spécifiques.

L’association de prébiotiques et de probiotiques (symbiotique) aurait l’avantage de procurer une meilleure tolé rance digestive. L’évaluation de l’effet bénéfique des prébiotiques et des probiotiques ou de leur combinaison en transplan tation d’organe est encore très limitée. Une étude prospective rando- misée incluant 15 patients rapporte que l’utilisation de symbiotiques (2 jours avant et 2 semaines après la transplantation) est associée à une diminution des infections (systé miques et urinaires) chez des patients ayant reçu une greffe hépatique de donneurs vivants (13), sans que la compo sition bactérienne intes tinale soit modifiée. On pourrait s’inter roger sur l’efficacité d’un traitement aussi court pour modi- fier la compo sition de la flore intestinale de façon prolongée. Par ailleurs, il faut souligner que l’effectif de cette étude était très faible.

La transplantation fécale vise à restaurer une écologie intestinale physiologique. Ce traitement a été étudié dans les maladies métaboliques et au cours d’infec tions récurrentes par C. difficile. La transplan tation d’organe solide présente un risque élevé d’infection par C. diffi cile, pour des raisons mul tiples, parmi lesquelles l’utilisation fréquente d’agents anti microbiens, la dysrégulation auto- immune et les comorbidités sous-jacentes (14). Une étude rétro spective ayant évalué la transplan tation fécale pour infections récur rentes ou réfractaires par C. difficile chez des patients immunodéprimés dont 19 avaient eu une transplantation d’organe a rapporté l’effi cacité de ce type de traitement chez ces patients, sans augmen tation significative de la bacté- riémie ni des événements indésirables majeurs (15).

En pratique

À l’heure actuelle, il n’y a pas de données suffisantes pour recommander l’analyse systématique du micro- biote et son utilisation comme facteur pronostique.

Des études complémentaires sont nécessaires pour :

➤ permettre sa caractérisation précise, qui compor- terait une analyse détaillée et fonctionnelle par métagénomique en essayant d’identifier les facteurs pouvant le modifier ;

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DOSSIER

Infections au cours des greffes d’organes solides

Durban, Afrique du Sud

18-22 juillet 2016

Coordonnateur : Pr Pierre Tattevin (Rennes) Rédacteurs : Dr Éric Cua (Nice) Dr Jean-Philippe Madiou (Paris)

MARDI MERCREDI JEUDI VENDREDI

19 JUIL. 20 JUIL. 21 JUIL. 22 JUIL.

RETROUVEZ-NOUS À PARTIR DU 19 JUILLET SUR : RETROUVEZ-NOUS À PARTIR DU 19 JUILLET19 JUILLET SUR :19 JUILLET SUR :19 JUILLET

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The International AIDS Conference

E-journal

de l’ AIDS 2016

Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Sous l’égide de La Lettre de l’Infectiologue - Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Pierre Tattevin (Rennes) Cet e-journal est édité par Edimark SAS, 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex - Tél. : 01 46 67 63 00 - Fax : 01 46 67 63 10

Avec le soutien institutionnel de

➤ mesurer son effet sur le métabolisme de l’hôte et du greffon à long terme ;

➤ évaluer son effet sur le métabolisme des médi­

caments immunosuppresseurs.

Ces connaissances permettront d’appuyer des approches thérapeutiques visant à rétablir un micro­

biote plus “physiologique” et d’étudier l’impact clinique de celles­ci.

Conclusion

Notre connaissance du microbiote, en parti culier intestinal, permet de penser qu’une dysbiose existe

au cours d’une transplantation d’organe solide. De nombreux facteurs liés à l’hôte (gène, immu nité) et à son environnement (alimentation), et des facteurs extrinsèques liés à la transplan tation per se (immuno suppression, antibiothérapies, infec tions) peuvent contribuer à cette altération du microbiote.

Les études existantes sont limitées mais permettent de penser que cette dysbiose pour rait avoir des conséquences sur la santé de l’hôte (rejet, infec tions).

Cependant, à l’heure actuelle, une caracté risation précise de cette dysbiose et de ses conséquences cliniques est nécessaire afin d’iden tifier les facteurs en cause et de proposer ensuite des thérapeutiques visant à modifier ce microbiote. n

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Références bibliographiques

Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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