16 | La Lettre du Cardiologue • N° 491 - janvier 2016
MISE AU POINT
Figure 1. Infarctus sylvien profond gauche sur occlusion proximale de l’artère cérébrale moyenne : séquence de diffusion montrant l’infarctus cérébral en hypersignal (A) ; séquence FLAIR ne montrant pas d’ischémie irréversible (B) ; angiographie par résonance magnétique qui permet d’objectiver l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne gauche(*) (C) ; perfusion montrant en code couleur clair l’hypoperfusion cérébrale du territoire ischémié, c’est-à-dire le parenchyme cérébral à risque de nécrose en l’absence de revascularisation rapide (D) .
*
Nouveautés dans
le traitement de la phase aiguë de l’infarctus cérébral
What’s new in acute ischemic stroke?
C. Giron1, M. Mazighi1,2
1 Service de neurologie et unité neurovasculaire, hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris.
2 Unité Inserm 1148, Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle,
Paris.
L
e développement des stratégies endovasculairesa révolutionné la prise en charge à la phase aiguë de l’infarctus cérébral. Si la thrombolyse intraveineuse (i.v.) reste le traitement médicamen- teux indiqué dans tous les infarctus cérébraux,
la thrombectomie mécanique (TM), dont plusieurs études ont démontré l’efficacité en 2015, vient changer la donne des thérapeutiques dans les pre- mières heures de l’ischémie cérébrale. La TM en asso- ciation avec la thrombolyse i.v. constitue le nouveau traitement de référence de l’infarctus cérébral en cas d’occlusion artérielle proximale de la circula- tion antérieure (c’est-à-dire des artères carotides et cérébrales moyennes).
Thrombolyse intraveineuse : le traitement médicamenteux de référence
La thrombolyse i.v. par altéplase reste le traitement médicamenteux de référence à la phase aiguë de l’infarctus cérébral. L’efficacité de la thrombolyse i.v. a été démontrée en 1995 avec une réduction du handicap de 15 % (1). Une récente méta-analyse portant sur 6 756 patients dans 9 essais rando- misés, comparant thrombolyse i.v. par altéplase versus placebo , a montré que l’altéplase admi- nistrée dans les 4 h 30, suivant l’installation des symptômes d’un infarctus cérébral, améliorait le pronostic fonctionnel. Cet effet est directement lié au temps, le bénéfice est d’autant plus important que le traitement est administré rapidement (2).
Pour obtenir cet effet sur le handicap, la throm- bolyse i.v. doit être administrée, après vérification d’un certain nombre de contre-indications (score NIHSS − score clinique évaluant la gravité initiale, et prédictif du pronostic − < 4 ou > 22 ; transforma- tion hémorragique ; chirurgie récente < 30 jours ; hémorragie digestive < 3 mois ; ponction artérielle incompressible ou ponction lombaire < 7 jours ; traitement anticoagulant ; hypertension artérielle [HTA] > 185/110 mmHg ; glycémie > 4 g/L , INR (International Normalized Ratio) > 1,7 ; thrombo- pénie < 100 000/mm3, etc.).
A
C
B
D
La Lettre du Cardiologue • N° 491 - janvier 2016 | 17
» Les dispositifs de référence pour la thrombectomie sont les stent retrievers.
» L’effet positif de la thrombectomie sur le pronostic fonctionnel est observé également chez les patients les plus âgés.
Thrombectomie Stent retriever
Highlights
»Thrombectomy in addition to i.v. thrombolysis is the new standard of care for acute isch- emic stroke.
»Eligible patients are those presenting with carotid or proximal middle cerebral artery occlusion.
»Thrombectomy has to be performed within 6 hours of stroke onset.
»Stent retrievers are the gold standard devices for throm- bectomy.
»Thrombectomy positive effects on disability is also seen in the elderly patients.
Keywords
Brain infarction Intravenous thrombolysis Thrombectomy
Stent retriever Même si la thrombolyse i.v. a révolutionné la prise en
charge de l’infarctus cérébral dans les années 1990, elle présente plusieurs limites. Outre les situations contre-indiquant la thrombolyse i.v., son délai d’admi- nistration court fait que peu de patients sont éligibles à cette thérapeutique de phase aiguë. De plus, l’effi- cacité de la thrombolyse i.v. est limitée par les taux de recanalisation, qui sont déterminés par le site de l’occlusion. Selon les études, environ 46 % des infarctus cérébraux résultent d’une occlusion proximale (ter- minaison carotide/artère cérébrale moyenne) [3]. Or, si la recanalisation et l’occlusion distale sont des fac- teurs de bon pronostic à 3 mois, l’occlusion proximale est un facteur de mauvais pronostic (4, 5). Selon les études, les taux de recanalisation avec la thrombolyse i.v. dans les occlusions proximales, notamment de la terminaison carotide, ont été évalués entre 4 et 18 %, et entre 22 et 32 % pour les occlusions de la cérébrale moyenne proximale (5, 6). De plus, une réocclusion artérielle est évaluée à 33 % après recanalisation d’une occlusion proximale (figure 1) [7]. Les taux de recanali- sation étant associés au pronostic clinique (8), il s’agit là d’une limite majeure de la thrombolyse i.v.
La thrombolyse i.v. semble donc insuffisante dans les infarctus cérébraux consécutifs à une occlusion proximale. Ces constatations ont amené au déve- loppement d’autres techniques de revascularisation, et à l’avènement des procédures endovasculaires.
Avènement
de la thrombectomie mécanique
Les premières études randomisées sur la TM, versus la thrombolyse IV, ont été publiées en 2013 ; IMS III (the Interventional Management of Stroke III) [9], MR RESCUE (Mechanical Retrieval and REcanali- zation of Stroke Clots Using Embolectomy) [10] et SYNTHESIS expansion (Intra-arterial Versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke) [11]. Elles ont montré un plus grand taux de recanalisation dans le groupe TM, mais sans différence statisti- quement significative sur le pronostic à 3 mois. Ces trois études, publiées dans le même numéro du New England Journal of Medecine, ont transitoirement bloqué l’essor de la TM. Toutefois, l’absence de dif- férence sur la survenue des hémorragies cérébrales
symptomatiques et la mortalité suggéraient une problématique liée à la sélection des patients. Plu- sieurs limites, notamment méthodologiques, avaient été soulevées à la suite de ces publications :
➤ un délai important entre le début des symp- tômes neurologiques et la procédure endovascu- laire (294 minutes dans IMS III, 225 minutes dans SYNTHESIS et 372 minutes dans MR RESCUE) ;
➤ une mauvaise sélection de patients : patients avec infarctus cérébral mineur, et aucune néces- sité de prouver l’occlusion artérielle pour inclure les patients (absence de documentation du site de l’occlusion dans SYNTHESIS, 20 % des patients dans IMS 3 n’avaient pas d’occlusion artérielle), un taux de recanalisation plus faible que celui attendu ;
➤ et une très faible utilisation des dispositifs de TM de référence : les stents retrievers (moins de 1 % dans l’étude IMS III, 12 % dans l’étude SYNTHESIS).
Importance de la vitesse de revascularisation
Différentes études ont montré que le pronostic à 3 mois était meilleur lorsque la revascularisation était complète. Par exemple, dans l’étude IMS III, 12,7 % des patients non recanalisés avaient une évolution clinique favorable (fondée sur un score de handicap, le modified Rankin Scale [mRS], ≤ 2 à 3 mois) versus 71,4 % chez les patients avec une recanalisation com- plète (8). De même, dans l’étude RECANALISE, 76 % des patients avec une recanalisation complète avaient un pronostic favorable (mRS ≤ à 2) à 3 mois versus 0 % des patients non recanalisés (8).
Au-delà du taux de recanalisation, la vitesse de reca- nalisation est un élément clé. Plus la revascularisa- tion est rapide, plus le pronostic est favorable. Dans l’étude RECANALISE citée précédemment, 93 % des patients qui avaient été revascularisés dans les 3 h 30 avaient un pronostic favorable, versus 37 % chez ceux revascularisés après 4 h 20 (7). Un travail collaboratif sur des bases de données euro- péennes et nord-américaines de patients traités par voie endovasculaire a, par ailleurs, montré que pour chaque demi-heure perdue pour recanaliser l’artère, la mortalité et le risque de transformation hémor- ragique augmentaient de 20 % (12).
18 | La Lettre du Cardiologue • N° 491 - janvier 2016
MISE AU POINT
Nouveautés dans le traitement de la phase aiguë de l’infarctus cérébral
Figure 2. Artériographie (incidence de face, cliché non soustrait) montrant une occlusion de l’artère cérébrale moyenne gauche proximale occluse (A) , et la restauration du fl ux sanguin après déploiement du stent retriever (B) . Revascularisation complète après retrait du stent retriever (C) , le thrombus étant capturé dans les mailles du stent (D) .
Importance du matériel de thrombectomie
Les stent retrievers sont les dispositifs de dernière génération et de référence pour la TM. Leur supério- rité en termes d’effi cacité et de tolérance par rapport aux autres dispositifs plus anciens a été démontrée (fi gure 2). Dans une revue systématique de la lit- térature parue en 2014 (13), portant sur 17 études (2 essais randomisés contrôlés, 3 études comparatives et 12 études de cas), les stent retrievers SOLITAIRE et le TREVO en comparaison de dispositifs de génération antérieure (système MERCI) ont montré un profi l de sécurité similaire, avec un plus grand taux de recana- lisation (OR = 4,56 ; IC95 : 2,63-7,90) et un meilleur pronostic à 3 mois (OR = 2,54 ; IC95 : 1,52-4,25).
Démonstration de l’effi cacité de la thrombectomie
mécanique
L’année 2015 a vu la démonstration de l’effi cacité de la TM après la publication de 5 études.
Étude MR CLEAN
MR CLEAN (Multicenter Randomized Clinical trial of Endovascular Treatment in the Netherlands) [14] est une étude multicentrique randomisée, évaluant l’ef-
fi cacité de la TM en association avec la thrombolyse i.v. versus thrombolyse i.v. seule, chez des patients de plus de 18 ans, présentant un infarctus cérébral sur occlusion proximale de la circulation antérieure et un score NIHSS ≥ 2. La TM devait être réalisée dans les 6 heures suivant le début des symptômes.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de bon pronostic à 3 mois (défi ni par un mRS ≤ 2).
Sur 500 patients randomisés, 233 furent traités par thrombolyse i.v. associée à la TM versus 267 traités par thrombolyse i.v. seule. Dans 81,5 % des cas un stent retriever était utilisé. Dans cette étude, 89 % des patients ont reçu une thrombolyse i.v. À 3 mois, 32,6 % des patients du groupe thrombolyse i.v. + TM ont eu une évolution favorable (score de Rankin ≤ 2) versus 19,1 % dans le groupe thrombolyse i.v. seule (OR = 1,67 ; IC95 : 1,2-2,3). À la suite de la positivité de MR CLEAN, 4 autres études ont été interrompues sur la base d’analyses intermédiaires ou de la perte d’équipoise devant la supériorité rapportée de la TM.
Étude ESCAPE (15)
L’étude ESCAPE (Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal with Emphasis on minimizing CT to recanalisation times) [15] a été prématurément arrêtée en raison d’une analyse intermédiaire positive. Trois cent seize patients avec un score NIHSS > 5, de bonnes collatérales et un infarctus cérébral de petite taille – définie par un score ASPECTS > 5 (score radiologique évaluant la taille de l’infarctus cérébral) –, ont été randomisés dans 2 groupes : TM dans les 12 heures versus absence de TM.
Une thrombolyse i.v. était administrée avant randomi- sation si les patients étaient éligibles à la thrombolyse i.v. (75 % des patients). Dans le groupe TM, le temps moyen pour la revascularisation était de 84 minutes.
À 3 mois, 53 % des patients du groupe TM ont eu une évolution favorable (score de Rankin ≤ 2) versus 29,3 % dans le groupe contrôle (OR = 2,6 ; IC95 : 2,0-4,7).
Étude SWIFT PRIME (16)
L’étude SWIFT PRIME (Solitaire™ with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treat- ment) [16] a également été prématurément arrêtée en raison d’une analyse intermédiaire positive. Cent quatre-vingt-seize patients avec une occlusion de la circulation antérieure proximale, un score NIHSS entre 8 et 29, un score ASPECTS > 6, une hypoden- sité au scanner inférieure à 1/3 du territoire sylvien, A
D
B C
La Lettre du Cardiologue • N° 491 - janvier 2016 | 19 traités par thrombolyse i.v. dans les 4 h 30, ont été
randomisés en 2 groupes : TM dans les 6 heures versus absence de TM. À 3 mois, 60 % des patients du groupe TM ont eu une évolution favorable (score de Rankin ≤ 2) versus 35 % dans le groupe contrôle (p < 0,01, nombre de patients à traiter : 4).
Étude EXTEND-IA (17)
Dans EXTEND-IA (EXtending the time for throm- bolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy) [17], 70 patients ont été ran- domisés en 2 groupes : TM versus absence de TM.
L’étude a été arrêtée prématurément. Pour être inclus, les patients devaient avoir un infarctus cérébral par occlusion artérielle proximale de la circulation antérieure, avoir été traités par throm- bolyse i.v. dans les 4 h 30, et avoir un mismatch documenté (infarctus cérébral de petite taille associé à une large hypoperfusion sur l’imagerie de perfusion). Le geste de TM devait être réalisé dans les 6 heures. Le taux d’évolution favorable (score de Rankin ≤ 2) a été de 71 % dans le groupe TM versus 40 % dans le groupe thrombolyse i.v.
Étude REVASCAT (18)
REVASCAT (Randomized Trial of Revascularization with Solitaire™ FR Device versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight Hours of Symptom Onset) [18]est une étude réalisée sur 206 patients, âgés de 18 à 80 ans, avec une occlusion proximale de la circulation antérieure, un infarctus cérébral de petite taille (score ASPECTS ≥ 7 sur le scanner cérébral, et ≥ 6 sur l’IRM cérébrale), avec un NIHSS ≥ 6, pouvant être traités dans les 8 heures. Les patients devaient avoir reçu la thrombolyse i.v.dans les 4 h 30, sans revascularisation ou devaient avoir une contre-indication à la thrombolyse i.v. pour être inclus.
Cette étude a été interrompue par défaut d’inclusion lié aux résultats des études précédentes. À 3 mois, 43,7 % des patients du groupe TM ont eu une évo- lution favorable (score de Rankin ≤ 2) versus 28,2 % dans le groupe contrôle (OR = 2,1 ; IC95 : 1,1-4,0).
Dans les 5 études précédemment citées, il n’y avait pas de différence dans la survenue d’hémorragie intraparenchymateuse entre les groupes TM et contrôle. Seule l’étude ESCAPE a montré une réduc- tion de la mortalité dans le groupe TM versus groupe contrôle (10,4 versus 19 %, p = 0,04).
Il convient de souligner ici certains points pour mettre les résultats de ces études en perspective : – les études ont porté sur un faible nombre de patients ;
– la majorité des patients traités dans le groupe TM ont reçu une thrombolyse i.v. (entre 71 % et 100 %).
Les analyses de sous-groupes suggèrent que la TM est, également, efficace en l’absence de thrombolyse i.v. ; – le délai d’administration de la thrombolyse i.v.
a été particulièrement court dans ces études : entre 87 minutes (MR CLEAN) et 127 minutes (EXTEND-IA) dans le groupe TM ; et entre 85 minutes (MR CLEAN) et 145 minutes (EXTEND-IA) dans le groupe contrôle. Il importe de noter que les taux de pronostic clinique favorable les plus élevés ont été observés dans les études où les temps de recanali- sation ont été les plus courts ;
– dans 81 à 100 % des cas, un stent retriever était utilisé.
Limites de ces études
La principale limite de ces études est l’hétéro- généité des critères d’inclusion cliniques (score NIHSS), en imagerie (évaluation de la zone de pénombre, score ASPECTS, collatéralités, etc.) et de la fenêtre thérapeutique. Il faut préciser que même si, dans certaines études, les patients pou- vaient être revascularisés jusqu’à 12 heures après le début des symptômes, la très large majorité l’a été dans les 6 heures (plus de 80 %). Peu de données sont disponibles sur les complications liées aux stent retrievers et leurs conséquences cliniques. Les complications liées à ces dispositifs sont surtout représentées par les embolies dans un autre territoire vasculaire, dont la fréquence est évaluée à moins de 10 % des cas. Des trauma- tismes vasculaires (dissections, rupture, spasme) sont également possibles, mais leur fréquence reste à définir avec précision.
Cas particuliers
➤ Infarctus cérébral par occlusion de l’artère basi- laire (ou tronc basilaire) : aucune étude n’a évalué l’efficacité de la TM dans les occlusions du tronc basilaire. Cependant, en raison de la forte mor- bimortalité associée aux infarctus cérébraux sur occlusion basilaire, la TM sera systématiquement discutée de façon collégiale (neurologue vasculaire, neuroradiologue interventionnel, réanimateur).
MISE AU POINT
Nouveautés dans le traitement de la phase aiguë de l’infarctus cérébral
➤ Les patients âgés : l’âge ne doit pas être un critère d’exclusion à la TM. Les analyses en sous-groupes suggèrent un bénéfice de la TM chez les patients âgés de plus de 80 ans.
Thrombectomie en pratique
Sur la base de ces données, la Société française neurovasculaire (SFNV) recommande la réalisa- tion de la TM dans les 6 heures, en association à la thrombolyse i.v., pour le traitement des infarctus cérébraux par occlusion artérielle de la circulation antérieure proximale (artères carotides et cérébrales moyennes). La TM ne doit pas retarder l’adminis- tration de la thrombolyse i.v. et inversement, la thrombolyse i.v. ne doit pas retarder la réalisation de la TM. Lorsque la thrombolyse i.v. est contre-in- diquée, la TM est recommandée après discussion multidisciplinaire. Une imagerie non invasive de la circulation artérielle est nécessaire pour poser l’in- dication d’une TM. Si l’imagerie artérielle ne peut être obtenue, un score NIHSS ≥ 9 dans les 3 heures et un score ≥ 7 dans les 6 heures sont des arguments forts en faveur d’une occlusion d’une artère de gros calibre (19). Les imageries appréciant le volume de l’infarctus cérébral et de la zone de pénombre sont également recommandées, sans toutefois retarder la prise en charge thérapeutique.
La SFNV précise que la décision de réaliser une TM doit être collégiale avec au moins la présence d’un neurologue vasculaire et d’un neuroradiologue interventionnel. Il faut souligner également que la compétence pour la réalisation d’actes endovas- culaires intracrâniens est définie par l’arrêté
du 15 mars 2010 fixant les conditions permettant de justifier d’une formation et d’une expérience dans la pratique d’actes interventionnels par voie endovasculaire en neuroradiologie (art. D.6124- 149 du code de la Santé Publique). La procédure endovasculaire peut se faire sous anesthésie locale ou sous anesthésie générale. Le fil conducteur est toujours le temps. La technique de sédation ne doit pas retarder la réalisation de la TM. Plusieurs données suggèrent que l’anesthésie générale est associée à une plus forte mortalité ainsi qu’à un plus grand nombre de complications, notamment infectieuses (pneumopathies). Des essais rando- misés en cours viendront certainement apporter des éclairages sur cette problématique.
Conclusion
La TM en association avec la thrombolyse i.v. est le nouveau traitement de phase aiguë des infarctus cérébraux par occlusion proximale des artères caro- tides et cérébrales moyennes proximales. Elle doit être réalisée dans les 6 heures suivant l’infarctus cérébral, avec pour objectif une revascularisation aussi rapide que possible. Cette nouvelle prise en charge s’intègre dans un parcours de soin où les patients sont admis en unité neurovasculaire. L’unité neurovasculaire permet de diminuer la mortalité et le handicap de 20 %, indépendamment de toute thérapeutique spécifique comme la TM. Ce chan- gement de paradigme dans le traitement de l’in- farctus cérébral soulève d’importants enjeux de santé publique pour l’accès aux soins du plus grand
nombre de patients. ■
1. [No authors listed]. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurolo- gical Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995;333:1581-7.
2. Emberson J, Lees KR, Lyden P et al. Effects of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase fort acute ischaemic stroke: A meta analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014;384:1929-35.
3. Smith WS, Lev MH, English JD et al. Significance of large vessel intracranial occlusion causing acute ischemic stroke and TIA. Stroke 2009;40:3834-40.
4. Molina CA, Alexandrov AV, Demchuk AM, Saqqur M, Uchino K, Alvarez-Sabin J. Improving the predictive accuracy of recanalization on stroke outcome in patients treated with tissue plasminogen activator. Stroke 2004;35:151-6.
5. Saqqur M, Uchino K, Demchuk AM et al. Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke 2007;38:948-54.
6. Thomalla G, Kruetzelmann A, Siemonsen S et al. Clinical and tissue response to intravenous thrombolysis in tandem internal carotid artery/middle cerebral artery occlusion:
an MRI study. Stroke 2008;39:1616-8.
7. Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen acti- vator. Neurology 2002;59:862-7.
8. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous- endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2009;8:802-9.
9. Broderick JP, Palesh YY, Demchuk AM et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke.
N Engl J Med 2013;368:893-903.
10. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M et al. Endovas- cular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904-13.
11. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke.
N Engl J Med 2013;368:914-23.
12. Mazighi M, Chaudhry SA, Ribo M et al. Impact of onset-to-reperfusion time on stroke mortality: a collabo- rative pooled analysis. Circulation 2013;127:1980-5.
13. Puñal-Riobóo J, Atienza G, Blanco M. Safety and efficacy of mechanical thrombectomy using stent retrievers in the endovascular treatment of acute ischemic stroke: A syste- matic review. Intervent Neurol 2014;3:149-64.
14. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke.
N Engl J Med 2015;372:11-20.
15. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:1019-30.
16. Saver JL, Goyal M, Bonafe A et al. Solitaire™ with the intention for thrombectomy as primary endovasculair treat- ment for acute ischemic stroke trial (SWIFT PRIME): protocol for a randomized, controlled, multicenter study comparing the Solitaire revascularization device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke. Int J Stroke 2015;10:439-48.
17. Campbell BC, Mitchell PJ, Yan B et al. A multicenter, randomized, controlled study to investigate extending time for thrombolysis in emergency neurological defi- cits with intra-arterial therapy (EXTEND-IA). Int J Stroke 2014;9:126-32.
18. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke.
N Engl J Med 2015;372:2296-306.
19. Cooray C, Fekete K, Mikulik R, Lees KR, Wahlgren N, Ahmed N. Threshold for NIH stroke scale in predicting vessel occlusion and functional outcome after stroke thrombolysis.
Int J Stroke 2015;10:822-9.
Références bibliographiques
Camille Giron déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en ralation avec cet article.
Mikael Mazighi déclare avoir des liens d’intérêts avec Boehringer (consulting), Covidien (prise en charge frais de congrès, communication orale).
