Glioblastome chez la personne âgée
Glioblastoma in the elderly
Florence Laigle-Donadey
Florence LAIGLE-DONADEY (auteur correspondant) Service de Neurologie Mazarin
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 47-83 bd de l’hôpital, 75013 Paris Tél : 01 42 16 03 81
Fax : 01 42 16 03 75
florence.laigle-donadey@aphp.fr
Résumé
L’incidence des gliomes malins est en augmentation dans la population âgée. Malheureusement, ce grand âge constitue un facteur pronostique particulièrement péjoratif dans les gliomes, expliquant l’attitude thérapeutique « défaitiste » qui a longtemps prévalu dans cette tranche d’âge. Cette attitude est maintenant remise en cause par les résultats d’études prospectives randomisées. En particulier, il a été montré le bénéfice réel de l’association d’une radiothérapie à une chimiothérapie concomitante puis adjuvante par Témozolomide, chez les patients âgés de plus de 70 ans avec un bon index fonctionnel, atteints de gliomes malins. La chimiothérapie seule peut quant à elle représenter une alternative dans cette population, en particulier chez les patients à l’état fonctionnel altéré. Les traitements symptomatiques tels que les corticostéroïdes et les antiépileptiques peuvent être moins bien tolérés dans cette population, comparativement aux patients plus jeunes et doivent ainsi être utilisés seulement en cas de nécessité. L’état fonctionnel initial, la qualité de vie et les pathologies concomitantes ainsi que le souhait du patient et de son entourage demeurent bien évidemment des facteurs clés à prendre en compte avant toute décision. Le vieillissement constant de la population des pays industrialisés et, en conséquence, l’afflux croissant de patients âgés dans les services cliniques incitent à développer une recherche clinique dédiée chez cette population éduquée et exigeante.
Le glioblastome :
Le glioblastome (grade IV de l’OMS) est de loin la tumeur la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs cérébrales primitives. Le glioblastome peut survenir de novo ou résulter de la transformation d’un astrocytome pré-existant. En première ligne, le traitement standard recommandé chez les patients de moins de 70 ans repose sur un schéma d’administration continue durant la radiothérapie d’un agent de chimiothérapie alkylant pendant 6 semaines, suivi d’une consolidation de 6 à 12 cycles mensuels de chimiothérapie orale. La validité de ce schéma dans la population âgée, selon une modalité ajustée en termes de durée de la radiothérapie, a désormais fait ses preuves à l’heure actuelle également dans cette tranche d’âge sous réserve d’un bon index fonctionnel.
Abstract
The incidence of malignant gliomas is growing in the elderly population. Unfortunately, increasing age is one of the most important negative prognostic factors in gliomas. However, the classic nihilistic approach is progressively changing towards more active strategies. Particularly, prospective randomized studies have recently established the benefit of radiotherapy associated with concomitant and adjuvant chemotherapy by Temozolomide in older patients with good functional status suffering from malignant gliomas. The interest of chemotherapy alone may be useful in this population, especially in patients with poor functional status. Symptomatic treatments such as corticosteroids and antiepileptic drugs may be less tolerated in this population, compared to younger patients and should be used only if requested. Initial performance status, quality of life and concomitant pathologies are obviously important factors to consider before treatment onset. The willingness of the patient
and his caregivers will also be the key of the therapeutic decision. In the future, it will be necessary to develop specific schedules of treatment in this population. For this reason, prospective randomized clinical trials are needed to improve the pattern of care of malignant glioma in the elderly.
Mots clés : Gliomes ; âgé ; Incidence ; Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Essais cliniques ; Qualité de vie
Keywords: Gliomas ; Elderly ; Incidence ; Radiotherapy ; Chemotherapy; Clinical trials ; Quality of life
Les points clés
Il existe une augmentation du nombre de sujets âgés souffrant de glioblastomes.
Il a été montré un bénéfice en termes de survie d’une prise en charge thérapeutique active par radiothérapie et chimiothérapie concomitante et adjuvante des patients âgés de plus de 65 ans et ce traitement constitue actuellement le standard dans les gliomes malins du sujet âgé sous réserve d’un bon état général et fonctionnel (IK ≥ 70).
La prise en charge des gliomes du sujet âgé doit nécessairement être multidisciplinaire, et prendre en compte, outre l’état fonctionnel initial du patient, ses fonctions cognitives, l’opérabilité de la tumeur et les comorbidités, sa qualité de vie mais aussi bien évidemment la demande du patient et de sa famille.
De multiples questions restant cependant non résolues chez les patients âgés atteints de gliomes malins, la poursuite d’une recherche clinique active dédiée à ce domaine s’avère nécessaire.
Introduction
L’incidence des tumeurs cérébrales primitives est en augmentation chez le sujet âgé [1,2] et l’on estime que les patients âgés de plus de 70 ans peuvent représenter actuellement jusqu’à 25% des patients atteints de glioblastome (GBM). Les principales manifestations cliniques des tumeurs cérébrales comprennent l’hypertension intracrânienne, les crises d’épilepsie et/ou des déficits neurologiques variables en fonction de la localisation tumorale. Outre le handicap neurologique qui y est associé, et la nécessité fréquente d’avoir recours à la corticothérapie pour lutter contre l’œdème intracérébral, la maladie se caractérise sur le plan oncologique par un pronostic particulièrement péjoratif avec une espérance de vie estimée à quelques mois à cet âge de la vie, expliquant que la prise en charge de ces patients ait suscité peu d’intérêt jusqu’à ces dernières années. En l’absence de standard de soins, le traitement était ainsi laissé à l’appréciation du médecin référent et de nombreux patients ne recevaient aucun traitement spécifique [3,4]. Cette attitude est cependant désormais remise en cause par nombre d’études récentes.
■ La notion de « sujet âgé »
Le terme « sujet âgé » constitue en réalité une entité très vague, regroupant des patients hétérogènes en termes d’âge, d’état physiologique, et de comorbidités [5,6]. L’âge physiologique, qui tient compte de l’état fonctionnel des différents organes et des comorbidités associées, pourrait ainsi constituer un meilleur facteur prédictif de l’état de santé d’un patient que l’âge chronologique en lui-même, dont la limite tend en outre à reculer dans les sociétés occidentales.
■ Augmentation de l’incidence des tumeurs
cérébrales primitives chez les
sujets âgés
Plusieurs études récentes confirment l’augmentation d’incidence des tumeurs cérébrales dans la population âgée. Sur ces 30 dernières années, Chakrabarti et al. [7] ont ainsi observé un doublement de l’incidence des GBM (de 5 pour 100000 environ entre 1974 et 1981, à 10 pour 100 000 environ entre 1989 et 1999) chez les sujets âgés de plus de 65 ans.
La cause exacte de cette augmentation reste inconnue mais le recours plus répandu dans cette tranche d’âge aux moyens diagnostiques non-invasifs comme le scanner ou l’IRM en est une explication possible [7].
■
Un pronostic particulièrement péjoratif à cet âge
Il est par ailleurs établi de longue date qu’un âge élevé constitue un facteur de très mauvais pronostic dans les gliomes malins, et ce pour une raison encore indéterminée. L’une des explications plausibles serait l’existence de facteurs biologiques spécifiques aux sujets âgés, piste actuellement en cours d’investigation [3].
Une autre hypothèse discutée dans la littérature était la tendance jusqu’à il y a peu à une prise en charge suboptimale des gliomes chez le sujet âgé par rapport au reste de la population. Ces patients seraient ainsi moins souvent adressés dans des centres spécialisés et ainsi moins à même d’accéder à des traitements agressifs comme la chirurgie par exemple. Enfin, au sein des services spécialisés, les patients âgés sont également très sous-représentés dans les essais cliniques, en partie à cause de la réticence de leurs médecins à les y inclure par peur d’effets secondaires, même si bien souvent l’âge élevé en lui-même constitue également un critère d’exclusion de nombreux essais [5].
En l’absence de prise en charge standard, il n’est pas surprenant que les patients âgés atteints de tumeur cérébrale soient moins souvent opérés ou irradiés [3,4,8] que les patients plus jeunes, amenant certains auteurs à soulever le problème éthique d’une possible « discrimination » uniquement liée à l’âge, même si bien évidemment l’âge peut être un facteur de mauvaise tolérance de la radiothérapie notamment sur le plan cognitif à moyen terme.
Cependant, les pratiques médicales sont en cours de changement, les patients âgés eux-mêmes mais également leurs familles étant maintenant de plus en plus informés et demandeurs de prises en charge actives. Celles-ci ne s’entendent bien évidemment que dans un objectif global d’amélioration de la survie mais surtout de préservation de la qualité de vie* qui fait dorénavant l’objet d’évaluations systématiques devant être quantitatives mais également qualitatives dans les essais cliniques en développement.
■ Traitements symptomatiques
- corticoïdes
La corticothérapie au long cours peut être particulièrement délétère chez le sujet âgé entraînant notamment davantage de complications osseuses et de fonte musculaire proximale. Il conviendra donc d’être particulièrement vigilant sur l’utilisation d’une dose minimale efficace ainsi que sur la prise en charge préventive tant kinésithérapeutique que médicamenteuse (supplémentation vitamino-calcique, biphosphonates).
- anti-épileptiques
Les médicaments anti-épileptiques, s’ils n’ont pas d’indication préventive dans cette pathologie peuvent également, lorsqu’il est nécessaire d’y avoir recours, engendrer des effets secondaires potentiellement plus graves chez les patients âgés par rapport aux patients plus
jeunes. En particulier le retentissement cognitif des traitements, dont le fréquent ralentissement psychomoteur, peut entraver la qualité de vie du patient au quotidien. Inversement, dans cette population les conséquences des crises peuvent également y être plus sévères, comme des fractures [9].
Le médicament anti-épileptique idéal du sujet âgé n’existe pas encore actuellement ; celui-ci devrait en effet voir son élimination non affectée par une altération de la fonction rénale, n’être ni inducteur ni inhibiteur hépatique, et dénué d’effet secondaire sévère, en particulier de neurotoxicité. Il convient ainsi de privilégier les « nouveaux » traitements non (ou faiblement) inducteurs et non inhibiteurs [10].
- antibioprophylaxie
Une prophylaxie anti-pneumocystose est d’usage chez les patients porteurs de tumeurs cérébrales en cas de lymphopénie ou de corticothérapie prolongée à forte dose [11]. Certaines équipes recommandent une prophylaxie systématique pour l’ensemble des patients âgés en raison de l’immunodépression très fréquente à cet âge.
■ Traitements étiologiques
- Chirurgie
A de très rares exceptions près, une preuve histologique est quasiment toujours indispensable afin d’éliminer un éventuel diagnostic différentiel (en particulier la possibilité d’une lésion curable comme un abcès cérébral) et pour analyser le type et le grade de la tumeur. Les nouvelles techniques d’IRM (spectroscopie IRM et perfusion) bien que très utiles, ne constituent pas une preuve diagnostique formelle.
Grâce à l’amélioration des techniques chirurgicales et anesthésiques, il semble que le risque opératoire, particulièrement redouté dans cette population ait été notablement réduit et que les
exérèses tumorales chez les patients âgés ne soient pas associées à des taux plus élevés de complications péri- et postopératoires que chez les sujets plus jeunes. Outre l’existence de données rétrospectives, l’intérêt de la chirurgie d’exérèse du GBM chez le sujet âgé a été montré dans un essai clinique randomisé Finlandais de petite taille [12]. Dans cette étude, 23 patients âgés de plus de 65 ans souffrant d’une suspicion radiologique de gliome malin (dont 83% avec un GBM) ont été randomisés soit dans le bras biopsie seule soit dans le bras résection chirurgicale, puis traités par radiothérapie. Cette étude a permis de montrer non seulement le fort taux d’erreurs diagnostiques pré-opératoires (à l’examen histologique, près d’1/4 des patients ont vu le diagnostic de gliome malin infirmé), mais également une augmentation significative de la survie dans le groupe ayant bénéficié d’une résection tumorale, sans effet en revanche sur le temps de survie sans progression. Ces résultats encourageants restent cependant préliminaires en raison du très petit nombre de patients évalués. Une plus large étude, prospective randomisée, évaluant l’impact de la chirurgie sur la survie et la qualité de vie chez les patients âgés, vient de s’achever au niveau national en vue d’obtenir des arguments documentés en faveur d’une telle stratégie.
Dans l’attente des résultats de cet essai prospectif randomisé « CSA », (essai clôturé, données en cours d’analyse), évaluant l’impact de la « chirurgie » versus la « biopsie », sur la survie et la qualité de vie chez les patients âgés, en cas d’opérabilité, et en l’absence de contre-indication anesthésique, une résection chirurgicale est recommandée après évaluation neurologique et gériatrique du rapport bénéfice/risque.
- Radiothérapie
Les travaux rétrospectifs sur la radiothérapie des gliomes malins du sujet âgé avaient initialement apporté des résultats contradictoires [13,14]. Une étude prospective randomisée de phase III conduite par l’ANOCEF (Association des Neuro-OnCologues d’Expression
Française) avait finalement permis d’établir le bénéfice bien que modeste de la radiothérapie chez les patients âgés souffrants de glioblastomes nouvellement diagnostiqués [15]. Cette étude, menée entre 2001 et 2005, a inclus 81 patients, âgés de 70 ans ou plus (70-85 ans), atteints de GBM, avec un indice de Karnofsky* (IK) d’au moins 70. Au décours de la biopsie ou de la chirurgie, les patients ont reçu après randomisation soit des soins de support seuls (corticoïdes, anticonvulsivants, soins palliatifs), soit des soins de support associés à une radiothérapie focale (50 Gy focal/28 fractions/38 jours). L’irradiation a été bien tolérée. Cette étude a ainsi montré une augmentation de la médiane de survie de 16,7 semaines pour les patients du bras « soins palliatifs seuls » à 29,1 semaines chez les patients traités par radiothérapie (p=0,002). Il est important de souligner que ce gain a été réalisé sans aggravation de la qualité de vie ni des fonctions cognitives. Sous réserve d’un bon état général et fonctionnel (IK ≥ 70), la radiothérapie avait ainsi trouvé sa place dans la prise en charge des gliomes malins du sujet âgé.
Une autre question soulevée a été celle du schéma de radiothérapie à adopter. En effet, le schéma « classique » de 60 Gy délivré sur 6 semaines est long et contraignant [13]. Il semble ainsi légitime de proposer dans cette population un schéma accéléré d’irradiation. Plusieurs études, en particulier l’étude prospective randomisée de Roa et al. [16] plaident en faveur de ce schéma [17], avec une médiane de survie comparable (5,1 et 5,6 mois, respectivement) entre deux groupes de patients âgés de plus de 60 ans avec un GBM, l’un recevant un schéma standard (60 Gy en 30 fractions sur 6 semaines) et l’autre un schéma « court » de radiothérapie (40 Gy en 15 fractions sur 3 semaines). L’absence de toxicité accrue, en particulier cognitive, peut cependant probablement s’expliquer par la médiocre durée de survie ne permettant pas l’expression de complications tardives. D’autres schémas ont été décrits : 30 Gy en 10 fractions, 34 Gy en 10 fractions, ce dernier associé ou non au témozolomide ainsi qu’un schéma de radiothérapie hyperaccélérée sur mesure (5x5Gy), ce
dernier pouvant également être une option à l’étude dans cette population, en fonction de la situation [18-21].
- Chimiothérapie
PLACE DE LA CHIMIOTHERAPIE SEULE : La chimiothérapie seule est parfois utilisée chez le
sujet âgé, étant donnée l’utilisation aisée et l’habituelle bonne tolérance de molécules comme le témozolomide. Des cas de réponses ont été rapportés. Certaines données rétrospectives et deux essais randomisés réalisés dans les pays nordiques (NOA-8 et Nordic trial) suggèrent que ce traitement pourrait avoir une efficacité voisine de la radiothérapie, et constituer ainsi une alternative thérapeutique à la radiochimiothérapie accélérée chez le sujet âgé [4, 22-26] ; La chimiothérapie seule est ainsi parfois utilisée au cas par cas, en fonction du contexte, après discussion en RCP, surtout chez les patients ayant un statut méthylé du promoteur de la MGMT (La méthylation du promoteur de la Méthyle guanine méthyle transférase, MGMT, peut être utilisée dans les glioblastomes comme facteur pronostique de la réponse aux agents alkylants)
La chimiothérapie isolée constitue également une alternative intéressante chez les patients âgés dont l’état fonctionnel initial est mauvais (IK<70) et chez lesquels la radiothérapie n’est donc pas indiquée. Un essai de l’ANOCEF (« essai de phase 2 TAG ») a été mené montrant qu’un traitement par témozolomide peut être bénéfique en terme de survie ou de qualité de vie dans ce groupe de très mauvais pronostic [27].
CHIMIOTHERAPIE CONCOMITANTE A LA RADIOTHERAPIE :Depuis 2005, le traitement standard
des glioblastomes de l’adulte âgé de moins de 70 ans associe la radiothérapie à un traitement concomitant et adjuvant par témozolomide [28]. Chez les patients plus âgés, après des études rétrospectives encourageantes en termes de médiane de survie (11 mois) [29,30], un essai prospectif randomisé « essai EORTC 26062-22061 » [31] a permis de montrer le bénéfice en
termes de survie globale et de survie sans progression d’une radiothérapie avec chimiothérapie concomitante et adjuvante à la radiothérapie par Témozolomide i.e. la transposition du schéma de Stupp à la population âgée ou « STUPP accéléré » : ce traitement est ainsi devenu depuis la publication des données de cet essai le nouveau traitement de référence du GBM du sujet âgé, sous réserve d’un bon état général et fonctionnel
■ Phase d’accompagnement
Il est par ailleurs important de rappeler que la prise en charge des patients âgés atteints de gliomes malins doit, étant donné le pronostic particulièrement sombre à cet âge, s’envisager dans une continuité, tout au long de la maladie, et ce du diagnostic jusqu’à la phase palliative. En effet, une prise en charge vigoureuse, bien loin d’ignorer cet aspect, n’est pas incompatible avec un accompagnement de qualité. Dans ce contexte, il conviendra donc de toujours peser le bénéfice d’un traitement en termes de qualité de vie, et de privilégier le confort tout au long de la maladie.
Conclusion
La prise en charge des patients âgés atteints de glioblastomes ne doit pas être laissée à la discrétion du seul médecin responsable, mais doit impérativement être réalisée au sein d’une équipe multidisciplinaire prenant en compte les facteurs pronostiques, comme l’IK, les fonctions cognitives, l’opérabilité de la tumeur et les comorbidités associées. La réponse à certaines questions reste encore en suspens, comme par exemple l’intérêt d’une chirurgie agressive dans cette population. Les données actuellement disponibles suggèrent cependant déjà qu’une prise en charge active peut avoir des conséquences, certes modestes, mais positives en terme de qualité de vie et de survie.
Compte tenu du vieillissement de la population des pays industrialisés et, en conséquence du nombre sans cesse croissant de patients âgés adressés pour prise en charge thérapeutique de gliomes, la poursuite d’une recherche clinique active dans ce domaine est nécessaire.
Notes :
* Indice de Karnofsky :
100 % Normal, aucune plainte, aucun signe ou symptôme de maladie
90 % Capable de réaliser les activités normales de la vie quotidienne, symptômes ou signes mineurs de la maladie
80 % Capable de réaliser les activités normales de la vie quotidienne avec effort, quelques symptômes ou signes mineurs
70 % Capable de se prendre en charge, incapable de mener une activité normale ou de travailler
60 % Nécessite une aide occasionnelle, mais peut prendre en charge la plupart de ses soins personnels
50 % Nécessite une aide suivie et des soins médicaux fréquents 40 % Handicapé, nécessite une aide et des soins particuliers
30 % Sévèrement handicapé, l’hospitalisation est indiquée, bien que la mort ne soit pas imminente
20 % Hospitalisation nécessaire, très malade, nécessite un traitement de soutien actif 10 % Moribond, processus fatal progressant rapidement
* L’échelle de qualité de vie la plus fréquemment utilisée dans les gliomes malins est l’échelle de l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)
Illustration
Conduite à tenir schématique devant un glioblastome du sujet âgé
Suspicion diagnostique de Glioblastome à l’imagerie
Patient ≥70 ans
Opérable ? Opérable ? oui non Chirurgie oui non Chirurgie si réalisable Soins Palliatifs ? Témozolomide seul ? Radiothérapie accélérée +Témozolomide concomitant et adjuvant : « STUPP accéléré »Biopsie Biopsie si
réalisable
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