SYNTH ÈSE

868

SYNTH ÈSE

médecine/sciences

1 994 ; J O : 863-73

Arnaud Ferry Michel Rieu

ADRESSE

A.

Ferry

: professeur des universités

à

l 'UFR sciences et techniques des activités ph y siques et sportives.

M. Rieu

: professeur de physio1ogie

à

{a faculté de médecine Cochin-Port-Royal.

Laboratoire de physiologie des adaptations, université Paris V, 24, rue du Faubourg­

Saint:Jacques, 75014 Paris, France.

Adaptation des systèmes physiologiques

à l'activité physique

La course de type

^«

endurance

^»

sur tapis roulant motorisé chez le rat, principal modèle animal d'exercice musculaire, induit les mêmes adaptations du transport d� l'oxygène et du système musculaire que celles observées chez le sportif humain. Ce modèle animal d'activité physique devrait per­

mettre l'étude des processus cellulaires et moléculaires adaptatifs impliqués dans la plasticité musculaire (régula­

tion de l'expression des gènes de la myosine, des enzymes mitochondriales ... ). Les résultats de ces études devraient permettre, en outre, de proposer les mesures appropriées pour lutter contre la désadaptation physiologique qui apparaît lors d'une sédentarité forcée (sujet hospitalisé, greffé, spationaute ... ) ou au cours du vieillissement.

N ous focal i serons n o tre attention sur un type par­

ticulier d ' activité p hy­

sique défini par le terme d'endurance et dont le prototype est le marathon ( 42,3 km) . Les réponses p hysiologiques du marathonien ont été récem m e n t décrites [ 1 ] . Cet exercice musculaire est réalisé à une intensité modérée (la consommation maximale d'oxy­

gène n ' est pas atteinte) pendant plus de deux heures. Plusieurs mil­

liers de Français pratiquent, plus ou m o i n s régu l i è r e m e n t , ce type d'effort dans le cadre de la compéti­

tion sportive, des loisirs ou encore dans celui de la santé publique [2] . C'est d'ailleurs un adjuvant théra­

peutique de plus en plus prisé de certaines maladies m é taboliques (principalement le diabète) ou car­

diovasculaires [3, 4 ] . Toutefois, afin

d'explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires impl iqués dans la réponse de l'organisme à l'exercice musculaire, les physiologistes ont dû développer des modèles animaux mimant l'activité physique humaine, principalement du fait de la nature

<<

invasive" de certaines techniques

utilisées.

1 Pertinence

des modèles animaux Dans la littérature internationale, plusieurs modèles animaux d'exerci­

ce musculaire ont été décrits. Que ce soit pour déterminer l'effet isolé ou aigu (induit par une seule séance d'effort) ou l'effet chronique (induit de façon durable par l'entraînement physique) de l'exercice musculaire, ces modèles animaux ont été déve­

loppés principalement chez le ron-

m/s n• 8/9 vol. JO, août-septembre 94

geur et plus particulièrement chez le rat. Le plus utilisé est la course sur tapis roulant motorisé. La vitesse de la course de l'animal ainsi que sa durée sont rigoureusement réglées en fonction de l'âge, des capacités physiques des animaux et des objec­

tifs expérimentaux (effort d'endu­

rance modéré, intense, voire même conduisant à l ' épuisem e n t p hy­

sique), de telle sorte que ce modèle induit des effets parfaitement repro­

ductibles. Mais ce modèle animal d'exercice musculaire est-il pertinent : la course sur tapis roulant chez le rat reproduit-elle les effets de la course chez l'humain

?

Répondre à cette question nécessite de comparer leurs effets respectifs sur les grands sys­

tèmes physiologiques : neuroendo­

crinien (Tableau !) [ 5] , cardiovascu­

laire (Tableau II) [6-10] , locomoteur (muscles des membres inférieurs) (Tableau III) [8, 9, 1 1-13] et immuni­

taire (Tableau IV) [ 1 4, 1 5 ] . Dans

1'

état actuel des connaissances, on peut conclure que la course sur tapis roulant chez le rat est un modèle globalement satisfaisant de la course chez l'humain, car l'effet chronique de la course sur tapis roulant chez le rat reproduit les mêmes adaptations que celles observées chez l'humain entraîné à la course d'endurance.

Ces dernières conduisent, principa­

lement, d'une part, à l'augmentation du transport maximal de l'oxygène via celle du volume maximal d'éjec­

tion systolique [7] et, d'autre part, à l'accroissement des capacités oxyda­

rives des fibres musculaires squelet­

tiques recrutées lors de l'effort [8, 9, 1 1 ] . Cette augmentation du métabo­

lisme oxydatif musculaire résulte du nombre plus élevé de mitochondries et de fibres musculaires squelet­

tiques de type lia (fibres à contrac­

tion lente et au métabolisme princi­

palement oxydatif) et d'une capilla­

risation musculaire plus importante.

La même conclusion peut être réali­

sée à propos de l'effet isolé (aigu) de la course puisqu'une seule séance d ' exercice chez le rat induit les mêmes réponses de la part des sys­

tèmes physiologiques que celles observées chez l'humain, en par_ticu­

lier : augmentation des concentra­

tions sanguines des catécholamines et des glucocorticoïdes, et accroisse­

ment du transport de l'oxygène et du métabolisme énergétique muscu-

m/s n • 8/9 vol. 10, août-septembre 94

laire (Tableaux I,

II

et III). On peut également noter que l'exercice mus­

culaire n'affecte pas seulement les systèmes physiologiques directement responsables, a priori, de l'activité motrice (neuroendocrinien, cardia­

vasculaire et musculaire) , mais égale­

ment d'autres systèmes, tel le systè­

me immunitaire (Tableau IV). Par exemple, l ' exercice isolé mobilise dans le sang certaines sous-popula­

tions de cellules T (CDs+) ou les cel­

lules tueuses naturelles (NK) depuis des compartiments de l'organisme non encore identifiés avec certitude.

De plus, cette modulation des effec­

tifs des cellules immunocompétentes induite par l'exercice est également associée à des modifications des fonctions in vitro de ces cellules ( ré ponse proliférative aux m i ta­

gènes, production de cytokines, acti­

vité cytotoxique . . . ) [ 1 4- 1 6 ] . Les mécanismes à l'origine des modula­

tions immunologiques associées à l' exercice sont vraisemblablement neuroendocriniens (catécholamines, glucocorticoïdes ... ) [ 1 5, 16] .

En dehors de la course sur tapis rou­

lant, on peut également forcer le rat à nager dans un bassin. Mais ce type de stress - conduisant à des réponses hormonales globalement similaires à celles de la course sur tapis roulant (bien que parfois plus accentuées) - peut-il être, également, considéré comme un modèle d'exercice mus­

culaire

?

En comparant les effets chroniques de la nage et de la cour­

se sur tapis roulant, on constate que ces deux modèles animaux induisent des réponses physiologiques qui dif­

fèrent de façon notable. En effet, contrairement à la course sur tapis roulant, la nage induit d'importantes modifications du myocarde : hyper­

trophie, augmentation du pourcen­

tage de l'isoforme V1 de la myosine dans le ventricule (isoforme portant l'activité ATPasique la plus élevée) , e t accroissement de l a densité mito­

chondriale et de certaines activités enzymatiques du cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire [6, 1 0] . On ignore actuellement si de telles modifications pourraient être obser­

vées chez l'homme. De plus, la nage chez le rat n 'induit aucun change­

ment notable au niveau des muscles des membres inférieurs, contraire­

ment à la course sur tapis roulant [8, 1 0 ] . A la lumière de ces résultats

divergents et compte tenu du fait que la nage c h ez le rat est u n e forme d e stress physique dont o n p e u t diffi c i l e m e n t faire varier l'intensité (contrairement à la cour­

se sur tapis roulant) , et qui compor­

te de fréquentes phases d'apnée, il ne semble pas toujours justifié de l'utiliser comme modèle d'exercice musculaire d'endurance, du moins dans le cadre de 1' étude des proces­

sus adaptatifs au niveau du système locomoteur.

Par ailleurs, compte tenu du nombre croissant de publications internatio­

nales utilisan t ce procédé, il faut s'interroger sur la pertinence de l ' électrostim ulation de basse fré­

quence ( 1 0 Hz) du muscle squelet­

tique. Ce modèle, appliqué au rat, conduisant vraisemblablement à la contraction de toutes les fibres mus­

culaires de type

1

(lentes et oxyda­

rives) , reproduit-il les mêmes effets que le fonctionnement musculaire in vivo lors de la course

?

Bien que la forme de cette contraction muscu­

laire ne soit que de nature concen­

trique (contraction avec raccourcis­

sement du muscle) , contrairement à la course sur tapis roulant, il ressort que l' électrostimulation induit glo­

balement les mêmes adaptations musculaires que la course sur tapis roulant [ 1 7, 1 8] . Toutefois, ce modè­

le d'hyperactivité musculaire n'affec­

te probablement que le muscle sti­

mulé et non les autres muscles ni les systèmes neuroendocrinien et car­

diovasculaire. De plus, on peut noter que les séances d'activité musculaire induite par stimulation électrique de basse fréquence sont d'une durée très nettement supérieure ( 10h/24h) à celle imposée dans la course sur tapis roulant ( 1-2h/24h ) . Il faut bien distinguer, enfin, ces modèles d'acti­

vité motrice soutenue (course sur tapis roulant, nage, électrostimula­

tion de basse fréquence) , du modèle d'hypertrophie compensatoire résul­

tant de l'ablation des muscles syner­

gistes, car ce dernier provoque une hypertro p h i e très marquée du muscle squelettique [ 1 9] .

1 Perspectives

A l a l u m iè re d e q u e l q u e s très récentes publications, le modèle ani­

mal de la course sur tapis roulant chez le rongeur promet d'être un

869

870

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Ta bleau 1

EFFET DE LA COU RSE D ' E N D U RANCE SUR LE SYSTÈ M E N E U ROENDOCRI N I E N

Rat Effet de l'exercice chronique

CRF-ACTH-gl ucocorticoïdes

⁼

LH, FSH-a ndrogè nes sexuels - TSH-hormones t hyroïdiennes

= ,

+, - Effet de l'exercice isolé

Catécholamines +

Insuline -

Hormone de croissance +

CRF-ACTH-g l ucocorticoïdes + LH, FSH-a ndrogènes sexuels - TSH-hormones thyroïd ien nes

?

.^.

.

'

= . pas de vanat10n , + : sttmulatJOn ; - tnhtbttJOn ; ? non determme . D'après [1, 5, 9]

Tableau I l

=,

+

EFFET DE LA COURSE D ' E N D U RANCE SUR LE SYSTÈ M E CAR DIOVASCULAIRE

Rat Effet de l'exercice musculaire chronique F réquence cardiaque

Vol u me éjection systolique

vo2

max (à l a bouche) M asse cardiaque M yosine1

Enzymes oxydatives (V

ma.

l Effet de l'exercice isolé F réquence cardiaque

Vol u me d'éjection systolique

vo2

(à la bouche)

1 : isoformes du ventricule (V1-V3).

D'après [6-10].

- + + + (femelle)

=

=

+ + +

• : augmentation ; -: diminution ; = : sans changement ; ? : non déterminé.

Ta bleau I l l

EFFET DE L A COURSE D ' E N D U RANCE SUR LE SYSTÈM E LOCOM OTE U R ( M U SCLES DES M E M BRES I N FÉ R I E U RS)

Rat Effet de l'exercice musculaire chronique

M asse

⁼

Fibres m usculaires1 -lib, + l l ( a ) (+1)

ATPase2

^-

Ca pilla risation (densité) +

M itochond ries (densité) +

Enzymes oxydatives3 (V

ma.

l ⁺

Util isation su bstrats4 +li p ides

Homme

idem idem idem

idem idem

-

- idem

Homme

idem idem idem idem

?

?

idem idem idem

Homme

idem idem idem idem idem idem idem

1 : pourcentage de fibres /lb (rapides et glycolytiques), 1 (lentes et oxydatives) et /la (tntermédiaire), selon la classification histo-colorimétrique (myosine A TPase acido- ou alcalino- résistante).

2 : activité A TPase de la myosine portée par les chaînes lourdes de la myosine.

3 : enzymes du cycle de Krebs et de la chaine respiratoire.

' : davantage d'acides gras sont oxydés au détriment du pyruvate.

• : augmentation ; - : diminution ; = : sans changement. D'après [8, 9, 1 1-13].

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Tableau IV

E FFET DE LA COURSE D ' E N D U RANCE SUR LE SYSTÈ M E I M M U N ITAI RE

Rat Homme

Effet de l'exercice musculaire chronique Effectifs des cel l u les i m m u n itaires

Circula ntes1 = idem

Thym us2 =, - ?

Fonctions in vitro des cel l u les i m m u n itai res3

C i rcula ntes1 ? =

Rate4 + ?

Effet de l'exercice isolé

Effectifs des cel l u les i m m u n ita i res circulantes1

+ idem

Fonctions in vitro des cel l ules i m m u n itaires

Circula ntes2 ? -

Rate4 +, =, - ?

1 : principalement lymphocytes T et cellules natural ^ki lier.

2 : organe lymphoide primaire où se fait la maturation/différenciation des lymphocytes T.

3 : activité cytotoxique des cellules T ou des cellules natural ^ki lier, réponse pro/itérative des

lymphocytes T ...

• : l'un des principaux organes lymphoides secondaires.

• : augmentation ; - : diminution ; = : sans changement ; ? : non-déterminé. D'après : [14- 16}.

Tableau V

E FFET DE LA COU RSE D ' E N DU RANCE SUR LE SYSTÈ M E RESPI RATO I R E

( D IAPHRAG M E )

Rat Homme

Effet de l'exercice musculaire chronique

F i b res musculaires (%)

crura l = ?

costal + l i b -lia ?

Ca pillarité (costa l ) =, + l i b ?

E nzymes oxydatives1 (V ma.l ^{+ ?}

crura l = ?

costal + ?

1 : enzymes du cycle de Krebs et de la chaine respiratoire.

• : augmentation ; - : diminution ; = : sans changement ; ? : non-déterminé. D 'après [29, 31, 32}.

modèle physiologique de premier ordre pour l'étude des processus cellulaires et moléculaires adapta­

tifs i m pl i qués dans l a plastic i té musculaire. A titre d ' exemple, il a été m o n tré que l ' effe t c h ro­

nique de la course sur tapis rou­

lant chez le rat induit la synthèse de la cytochrome oxydase ( enzy­

me de l a c h aî n e r e s p i ra to i r e ) dans l e muscle squelettique, sans modification de la quan tité des AR messagers de ses sous-unités [ 2 0 ] . De t e l s c h a n g e m e n ts

m/s n ^{• 8/9 vol.} 10, août-septembr-e 94

concernant l ' expression de cette h é t é r o p r o té i n e s u g g è r e n t d e s régu l a t i o n s p o s t-tran s c r i p t i o n ­ nelles d o n t l e s déterminan ts i n s i t u so n t e n c ore i n c o n n u s . D e même, o n peut s'interroger sur la n a t u r e de la r é g u l a t i o n d e

1

' e x p r e s s i o n c o o r d o n n é e d e s gènes des con stituants submolé­

c u l a i r e s d e l a m yo s i n e ( d e u x chaînes lourdes, MHC ; e t quatre chaînes légères, MLC) qui inter­

viennent après un en traînement physique chez le rat. En effet, les

régulations induites par l'exerci­

ce musculai re c h r o n i q u e - q u i so n t s p é c i fi q u e s d e s m u s c l e s ( l e n t/ r a p i d e , l o c o m o t e u r / d i a ­ p h rag m e ) - c o n d u i s e n t à d e s modifications d e l a quantité des différentes isoformes des chaînes l o u r d e s ( M H C , my o s i n heavy chains) et légères ( MLC, myosin light chains) de la myosine dans les m u s c l e s l o c o m o te u rs : c e r­

taines isoformes c aractéristiques des fibres musculaires rapides de type lib ( MH C l i b, LC 1 s, LC2f et LC3f) s o n t remplacées par des i s o fo r m e s c a r a c té r i s t i q u e s d e s fibres musculaires lentes d e type

1

e t i n te r m é d i a i r e s d e t y p e I l a (MHCIIx, MHC lia, et LC2s) . Ces dern ières e x p l i q u e n t les transi­

tions, du même ordre, des iso­

fo r m e s d e l a m yo s i n e n a t i v e ( d i m i n u t i o n d e l ' i s o fo r m e d e myosine F M 3 et augmen tation d e l ' isoforme l M ) [ 1 2 , 1 3] . C e s tran­

sitions d ' isofo r m e s d e s c h aî n e s lourdes de myosi ne sont évidem­

ment suivies de modifications du mode de contraction de la fibre musculaire ( l e n t , i n termédiaire ou rapide) dans la mesure où ce sont ces chaînes lourdes qui por­

te n t l ' a c t i v i té A T P a s i q u e . O n constate égale ment, chez l e rat entraîné en endurance, une aug­

mentation quanti tative du princi­

pal tran sporteur du glucose du muscle strié squelettique, GLUT-4 [ 2 1 ] . De plus, une seule séance d'exercice conduit à la transloca­

tion du GLUT-4 du compartiment microsom al à la membrane plas­

mique [ 2 2 ] . L' étape limitante de l ' u t i l i sa t i o n du g l u c ose c o m m e substrat é n e rgé t i q u e paraissant être son transport, o n comprend 1' intérêt que représen te l ' en traî­

n e m e n t physique p o u r le suj e t diabétique. I l reste m algré tout à déterm i n e r les fact e u rs con trô­

lan t

1'

expression de cette protéi­

ne. Mais ce modèle d 'exercice muscu­

laire (course sur tapi s roulant) p e u t égal e m e n t avo i r q u e l q u e s effets néfastes. I l p e u t activer la mort par apoptose des thymocytes [ 23] ou, encore, induire la mort par nécrose de ce rtai n e s fi bres m u s c u l a i r e s r e c r u t é e s l o r s d e l ' effort [ 24 ] . Dans l e cas de l a

nécrose des fibres musculaires -

^----•

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trique i m p ortante ( c o n traction musculaire lors de l ' é tirement du m uscle ) -, elle est suivie par la régénération des tissus musculaires lésés. Il a été démontré que la libé­

ration de p rotéines m usculaires (créatine kinase, myosine ... ) dans le sang - due à la perte d'intégrité au niveau cellulaire et au niveau de l'ultrastructure de certaines fibres musculaires de type lent [23] - est associée à l'activation des cellules satellites [25, 26] , cellules mononu­

cléées situées à la périphérie des fibres musculaires. La prolifération de ces cellules satellites, puis leur fusion, entre elles ou avec les fibres musculaires existantes, participent alors à la régénération du muscle.

L'étude de ce cycle de dégénéres­

c e n c e / régénération m u scul aire induit par l'exercice isolé, en parti­

culier celle des facte urs mitogé­

niques et de différenciation impli­

qués dans ce cycle, devrait contri­

buer à la compréhension de cer­

taines myopathies impliquant ces mêmes phénomènes.

En d e h o rs de ces i l l u s trations d'approches fondamentales concer­

nant en premier lieu la plasticité m us c u l a i r e , l ' u ti l i s a t i o n de c e modèle d'exercice musculaire chez le rongeur permet de vérifier dans quelle mesure l'entraînement phy­

sique régulier chez le sujet vieillis­

sant, convalescent à la suite d'une h ospitalisation prolongée, greffé (cardiaque, rénal. . . ) , voi re même chez le spationaute, est une mesure appropriée pour lutter contre la désadaptation physiologique qui apparaît chez ces sujets. Celle-ci est caractérisée par une atrophie mus­

culaire, induite par l'altération des d i ffé r e n t e s fo n c t i o n s p hysiolo­

giques, par l a d i m i n ution de l a densité osseuse e t d e l a consomma­

tion maximale d'oxygène, et pose de graves p r o b l è m e s de santé p u b l i q u e , c o m p te te n u du très importan t handicap physique de tels sujets. Un nombre grandis ant d'études expérimentales indiquent que l ' exercice musculaire ch ro­

nique régulier diminue les effets délétères de ces périodes de réduc­

tion marquée de l'activité physique

m/s n' 8/9 vol. 10, août-septembre 94

chez les populations animales cor­

respondantes [27-30] . Par ailleurs, à la lumière de certai ns travaux récents, il semble que le diaphrag­

me - principal muscle du système respiratoire et seul muscle strié vital - s'adapte de façon étonnante à l'exercice musculaire chronique puisque l'une de ses deux régions (costale) adopte une composition ce Il u l a i re pl us rie he en fi bres rapides de type I lb (contrairement aux muscles locomoteurs) (Tableau

V) [29, 3 1 , 32] . Ces résultats concer­

nant le diaphragme. S'ils sont trans­

posables à l'homme, peuvent-ils être à l'origine d'une amélioration de la fo n c t i o n respi rato ire chez des patients présentant des déficits dans ce domaine ? Enfin , indépendam­

ment d'une amélioration de l'hygiè­

ne de vie, l'entraînement physique régulier chez le rongeur est associé à un accroissement de l'immunité an titumorale [33] ainsi qu'à une diminution du développement de certaines maladies auto-i mmunes expéri m e n tales t e l l e s que les modèles animaux de l'arthrite rhu­

matoïde et de la sclérose en plaques [34, 35] .

En conclusion, ce modèle animal d'exercice musculaire chez le ron­

geur - bien que peu étudié e n France, contrairement aux autres nations de niveau socio-économique équivalent au nôtre - représente un modèle pertinent de l'activité phy­

sique humaine. Il est aussi promet­

teur car il permet d ' explorer les mécanismes responsables des adap­

tations cellulaires et moléculaires induites par les modifications du m i l i e u i n térieur, associées à l'exercice musculaire. Enfin, il peut permettre de déterminer dans quel­

le mesure l'entraînement physique est un instrument de réadaptation et de prévention de certains désordres provoqués par la sédentarité

•

Remerciements

Les auteurs remercient l 'Association française contre les myopathies (AFM) de les avoir invités à réaliser cette synthè­

se qui a été, en partie, présentée au Colloque national sur les maladies neu­

romusculaires Uuin

1993,

Strasbourg) .

Summary

Endurance training and physio­

logical adaptation

The running of rats on a motor­

driven treadmill is the major ani­

mal model of endurance muscu­

lar exercise. It induces the same adaptations of oxygen transport and muscular system as those observed in athletes. This model should help to determine the molecular and cellular processes involved in m uscular plastici ty (regulation of the expression of myosin and mitochondrial enzy­

me genes ... ) . Moreover, it could be helpful in designing protocols to fight consequences of involun­

tary sedentariness ( chronic bed rest, tran splan tation , space flights ... ) or aging.

TIRÉS A PART

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A. Ferry.

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