Les perturbateurs endocriniens et leur impact sur la fertilité masculine

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31

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

A

Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

FEU SA MAJESTE LE ROI

HASSAN II

SA MAJESTE LE ROI

MOHAMED VI

Chef Suprême et Chef d’Etat-major

Général des Forces Armées Royales.

Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE HERITIER

MOULAY EL HASSAN

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE MOULAY RACHID

Que Dieu le protège

A

A

Monsieur le Général de Corps d’Armée

AAROUB Bouchaib

Inspecteur Général des FAR et Commandant de la Zone Sud

En témoignage de notre grand respect, notre profonde

considération et sincère admiration

A

Monsieur le Médecin Général de Brigade

MAHMOUDI Abdelkrim

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales

En témoignage de notre grand respect, notre profonde

considération

A

A Monsieur le Médecin Colonel Major

HDA Abdelhamid

Professeur de Cardiologie

Directeur de l’HMIMV –Rabat.

Monsieur le Médecin Colonel Major

ISMAILI Hassan

Professeur de traumatologie Orthopédie

Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech

En témoignant de notre grand respect

et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

HACHEMI L'KASSMI

Professeur de Biologie

Directeur de l’HMMI-Meknès.

En témoignant de notre grand respect

et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel

BAITE Abdelouahed

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Directeur de l’E.R.S.S.M et de L’E.R.M.I.M.

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération.

A la mémoire de mon Père feu Mekki LAANIBI

avec lequel je n’aurais pas le plaisir de partager cet évènement,

mais qui est et qui demeurera dans mon cœur à jamais.

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime,

le dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour vous.

Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour

et nuit pour mon éducation et mon bien être.

Que ce travail soit pour toi l'un des fruits de l'arbre

A ma très chère mère Lalla Samira DRISSI

A celle qui m’a donné la vie, qui a marqué chaque moment

de mon existence avec son intarissable tendresse, celle

à qui je dois le meilleur de moi-même.

Tu as veillé sur mon éducation et mon bien être avec amour,

tendresse, dévouement et perfection.

A mon frère Ahmed LAANIBI

et Ma sœur Chaimae LAANIBI

En témoignage de toute l'affection et des profonds

sentiments fraternels que je vous porte.

Je vous souhaite un avenir florissant et une vie pleine De joie,

de bonheur, de santé et de prospérité.

A mes grands-mères

Je vous remercie pour tout le soutien exemplaire et l'amour exceptionnel

que vous me portez depuis mon enfance et j'espère que votre bénédiction

m'accompagnera toujours.

A tous les membres de ma famille, petits et grands

Veuillez accepter l’expression de ma profonde gratitude

pour votre soutien, encouragements et affection.

Avec tout l’amour que je vous porte, je vous souhaite

beaucoup de bonheur dans votre vie.

A mes merveilleux amis :

Mustapha Bousetta, Hind Naji, Rabab Boudaoui, Fouad Bounouira,

Mohamed Shaimi, Abderahman ElAayarri, Jamal eddine Naji, Hakim

Hinda, Mehdi Jaafari, Badr Erraji, Kawtar Ayyad, Laila Benghdifa,

Iman Nougah Hajar Mokhlis, Fati aarab

Vous tenez toutes et tous une place particulière dans mon cœur,

Je suis très chanceuse de vous avoir connus, et de savoir

que vous êtes et serez toujours là pour moi.

A notre Président de Thèse,

Monsieur le Professeur Mimoun ZOUHDI

Professeur de microbiologie, à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat.

Nous vous remercions pour le grand honneur que vous nous faites

en acceptant de présider cette thèse malgré vos nombreuses obligations.

Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités

humaines ont suscité en moi une grande admiration,

et sont un exemple à suivre.

Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance

de mon estime et mon

A notre maitre et Rapporteur de thèse,

Madame le Professeur Colonel Saida TELLAL

Professeur de biochimie, à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat.

Mes sincères remerciements viennent en premier lieu à vous Madame Saida

TELLAL, vous qui m’avez permis de réaliser à bien cette thèse.

Vos conseils et votre gentillesse m’ont été considérablement précieux.

Veuillez trouver ici, cher maître, le témoignage de mes vifs remerciements

A notre Jury de Thèse,

Monsieur le Professeur Ahmed AMEUR

Médecin Colonel chef de service d’urologie H.M.I. Med V

Vous nous avez honoré d’accepter avec grande sympathie de siéger

parmi notre jury de thèse.

Nous sommes très reconnaissants de la spontanéité

avec laquelle vous avez accepté de juger notre travail.

Veuillez trouver ici l’expression de notre respect

et de notre profonde reconnaissance.

Madame le Professeur Sakina EL HAMZAOUI

Professeur de microbiologie, à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat.

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites

en acceptant de juger ce travail.

Nous sommes très honorés d’avoir l'opportunité de bénéficier

de vos remarques et de vos compétences.

Nous avons apprécié votre gentillesse, votre simplicité

et l’accueil que vous nous avez réservé.

Madame le Professeur Nezha MESSAOUDI

Professeur d’Hématologie biologique à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

C’est pour moi un grand honneur que vous acceptiez de siéger

parmi mon honorable jury.

Votre modestie, votre sérieux et votre compétence professionnelle

seront pour moi un exemple à suivre dans l’exercice de ma profession.

Permettez-moi de vous présenter dans ce travail, le témoignage de mon grand respect

Monsieur le Professeur Ahmed GAOUZI

Professeur de Pédiatrie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat

C'est pour moi, cher maître, un grand honneur de vous avoir

parmi le jury de ma thèse.

Je vous remercie infiniment pour l’accord que vous m'avez

formulé sans conditions, et vous prie d’agréer monsieur le

LISTE DES ABRÉVIATIONS

ACTH Hormone Adrenocorticotrope

AFSSAPS Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail AhR Récepteur arylhydrocarbone

ANSES Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation de l’environnement ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

APE Alkylphénols éthoxylés AR Récepteurs des androgènes

ARE Éléments de réponse aux androgènes

ARNT Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator BPA Bisphénol A

CAPM Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance CYP Cytochrome P

DDE Dichlorodiphenyldichloroethylene DDT Dichlorodiphényltrichloroéthane DEHP Phtalate de di-2-éthylhexyle DES Diéthylstilbestrol

DHEA Déhydroépiandrostérone DHT Dihydrotestostérone

EFSA Autorité européenne de sécurité des aliments

EPA Agence américaine de Protection de l’Environnement ER Récepteurs des estrogènes

ERR Récepteurs reliés aux estrogènes ERRE Éléments de réponse à ERR FDA Food and Drug Administration FSH Follicule Stimulating Hormone GC Gas chromatography

GH Hormone de croissance

GR Récepteurs des glucocorticoïdes HBCD Hexabromocyclododécane HCH Hexachlorocyclohexane

HPLC High-performance liquid chromatography

INSERM Institut national de la santé et de la recherche médicale INSL3 Insulin-Like

LOD Limites de détections MS Spectrométrie de masse MSH Hormone mélanotrope

NOAEL Dose Sans Effet Nocif Observé NP Nonylphénol

NPE Ethoxylés du nonylphénol OC Organochlorés OP Octylphénol PBDE Polybromodiphényléthers PCB Polychlorobiphényles PCDD Polychloro-dibenzo-para-dioxines PCDF Polychlorinated dibenzofurans PE Perturbateur endocrinien PFC Composés perfluorés PFOA Acide perfluorooctanoïque PFOS Sulfonate de perfluorooctane POP Polluants Organiques Persistants

PPAR Récepteur aux activateurs de la prolifération des peroxysomes PR Récepteurs de la progestérone

PTH Hormone parathyroïdienne PVC Polychlorure de vinyle PXR Récepteur de Prégnanes X RFB Retardateurs de flammes bromés RN Récepteurs nucléaires

RXR Retinoid X receptor SULT Sulfotransferase

TBBPA Tetrabromobisphenol A TCDD Tétrachlorodibenzo dioxine TDS Syndrome de dysgénésie testiculaire TR Hormones thyroïdiennes

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Les principales glandes endocrines chez l’humain. Figure 2 : Les Cibles des hormones hypophysaires.

Figure 3 : Les trois principales classes d’hormones. Figure 4 : La régulation hormonale

Figure 5 : Catégories des perturbateurs endocriniens. Figure 6: Structure chimique de stéroïdes sexuels naturels. Figure 7 : Structure chimique de l’éthinylestradiol.

Figure 8 : Structure chimique de base des isoflavones.

Figure 9 : Schéma de l’organisation modulaire générale des récepteurs nucléaires. Figure 10 : Représentation schématique des récepteurs des estrogènes α et β humains.

Figure 11 : Activation illégitime du récepteur des œstrogènes. Figure 12 : Synthèse de bisphénol A.

Figure 13 : Les secteurs d’utilisation du bisphenol A en France. Figure 14 : Exemple de symbole de recyclage.

Figure 15 : Symbol du sans bisphenol A.

Figure 16 : Concentrations urinaires de bisphénol A dans la population canadienne. Figure 17 : Structure chimique de base des phtalates.

Figure 18 : Les consommateurs sont exposés aux phtalates par différentes sources. Figure 19 : Principales voies métaboliques des phtalates chez les mammifères. Figure 20 : Métabolites de la dégradation du méthylparaben.

Figure 21 : Cinétique du métabolisme du butylparaben dans la peau du rat, représentation de

Lineweaver-Burk.

Figure 22 : Structures chimiques du SPFO et du PFOA. Figure 23 : Structure générale des NP.

Figure 24 : Contribution des différents secteurs d’activité. Figure 25 : le circuit des alkylphénols.

Figure 26 : Formules développées des PCDD et des PCDF.

Figure 27 : La quantité estimée de dioxines dans la nourriture consommée par la population

suisse.

Figure 28 : Formule chimique de trois RFBs.

Figure 29 : Mode de contamination de l’Homme par les PBDE. Figure 30 : structure du Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT). Figure 31 : Répartition par régions de l’incidence annuelle des IAP. Figure 32 : Structure chimique de la vinclozoline.

Figure 33 : Coupe d'une gonade masculine : le testicule.

Figure 34 : Organisation anatomique des organes reproducteurs de l'homme. Figure 35 : Régulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire chez l'homme. Figure 36 : Mécanismes d’actions possibles des parabens en intracellulaire.

Figure 37 : Activation illégitime de la voie de signalisation du récepteur des œstrogènes par

le récepteur de la dioxine activé.

Figure 38 : Évolution du nombre de spermatozoïdes et des anomalies de l’appareil

reproducteur masculin au cours des dernières décennies, en Amérique du Nord et en Europe.

Figure 39 : Syndrome de dysgénésie testiculaire : mécanismes cellulaires. Figure 40 : Différentes formes de cryptorchidie, selon la position du testicule.

Figure 41 : Exemples d’hypospadias chez l’homme : (A) antérieure, (B) coronale ou (C)

distale.

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : modes d’action des Perturbateurs endocriniens Tableau 2 : Identité des principaux phtalates

Tableau 3 : Description des principaux phtalates pour usage de type commercial et industriel Tableau 4 : conclusion des évaluations de risques pour la santé humaine

Tableau 5 : restrictions d’emploi des phtalates dans les matières plastiques Tableau 6 : Propriétés physico-chimiques des principaux parabens

Tableau 7 : Nomenclature et structure de six alkylphénol Tableau 8 : Propriétés physiques et chimiques du nonylphénol

Tableau 9 : la réduction de la présence de dioxines, de furannes et de PCB dans les aliments

pour animaux et les denrées alimentaires.

Tableau 10 : Propriétés physico-chimiques du DDT

Tableau 11 : Exposition humaine et risques pour la santé des organochlorés Tableau 12 : Dosage sanguin des pesticides organochlorés

Tableau 13 : les rôles des différents organismes publics dans la production des pesticides Tableau 14 : les rôles des différents organismes publics dans les différentes phases de cycle

de vie du PCB

TABLE DES MATIÈRES

INTRODUCTION GÉNÉRALE... 1 PARTIE 1: LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ... 3

I- RAPPELS : ... 4 1.1- Système endocrinien ... 4 1.1.1- Les glandes endocrines ... 4 1.1.2- Classes des hormones:... 8 1.1.3- Mécanismes cellulaires d’action des hormones:... 10 1.1.4- Régulation du système endocrinien ... 11 II- LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ... 12 2.1- Une approche particulière des relations dose-effet ... 14 2.2- Catégories des perturbateurs endocriniens ... 16 2.2.1-Hormones naturelles et synthétiques ... 17 2.2.1.1. Hormones naturelles ... 17 2.2.1.2. Hormones synthétiques ... 17 2.2.2- Phytoœstrogenes ... 18 2.2.3- Hydrocarbures aromatiques polycycliques halogènes ... 19 1) Polychlorobiphényles ... 19 2) Dioxines et furanes ... 20 2.2.4- pesticides ... 20 a) Insecticides organochlorés ... 20 b) Fongicides ... 21 2.3- Modes d’action des Perturbateurs endocriniens ... 22 2.3.1- Action cellulaire ... 22 2.3.1.1- Liaison aux récepteurs nucléaires du système endocriniens ... 22 A- Définition des récepteurs nucléaires ... 23 B- Organisation structurale des récepteurs nucléaires ... 24 C- Les récepteurs des estrogènes ER ... 26 D- Récepteur des androgènes AR ... 28 E- Récepteur de Prégnanes X (PXR) ... 30 F- Récepteur aux activateurs de la prolifération des peroxysomes PPAR ... 31

G- Récepteurs des hormones thyroïdiennes TR... 31 H- Récepteurs reliés aux estrogènes ERR ... 32 2.3.1.2- Action non génomique ... 32 2.3.1.3- Interactions entre les récepteurs nucléaires stéroïdiens et le récepteur arylhydrocarbone AhR : ... 32 2.3.2- Action sur le métabolisme des hormones ... 34 2.3.2.1- Action sur la synthèse des hormones stéroïdiennes ... 34 2.3.2.2- Action sur le métabolisme de l’hormone ... 35 2.4- Les principaux perturbateurs endocriniens ... 36 2.4.1 Produits chimiques industriels du quotidien ... 36 2.4.1.1 Bisphénol A :... 36 A. Définition ... 36 B. Propriétés physicochimiques ... 37 C. Utilisations ... 37 D. Voies d’exposition : ... 40 E. Métabolisme ... 42 F. Toxicité et effets sur l’organisme : ... 43 G. Détection et dosage ... 45 H. Législation ... 46 2.4.1.2 Les phtalates ... 47 A. Définition ... 47 B. Propriétés physico-chimiques : ... 49 C. Utilisations ... 49 D. Voies d’exposition : ... 50 E. Métabolisme ... 53 F. Toxicité et effets sur l’organisme... 56 G. Détection et dosage ... 58 H. Legislation ... 59 2.4.1.3 Les Parabènes ... 61 A. Définition ... 61 B. Propriétés physico-chimiques... 61 C. Utilisations ... 62 1. Les aliments ... 63

2. Les cosmétiques ... 63 3. Les médicaments ... 64 D. Voies d’exposition ... 64 E. Métabolisme ... 65 1. Voie orale ... 65 2. Voie cutanée ... 66 F. Toxicité et effets sur l’organisme... 67 G. Détection et dosage ... 70 H. Législation ... 71 2.4.1.4 Les Composés perfluorés ... 72 A. Définition ... 72 B. Propriétés physico-chimiques... 73 C. Utilisations ... 73 D. Voies d’exposition ... 73 E. Métabolisme ... 74 F. Toxicité et Effets sur l’organisme ... 75 1. Études portant sur des animaux ... 75 2. Études portant sur l’humain ... 75 G. Détection et dosage ... 77 H. Législation ... 78 2.4.1.5 Nonylphénol ... 79 A. Définition ... 79 B. Propriétés physico-chimiques... 81 C. Utilisations ... 82 D. Voies d’exposition ... 83 E. Métabolisme ... 85 F. Toxicité et effets sur l’organisme... 86 G. Détection et dosage ... 87 H. Législation ... 87 2.4.1.6 Les dioxines ... 88 A. Définition ... 88 B. Propriétés physicochimiques ... 89 C. Origines ... 89

D. Voies d’exposition ... 90 E. Métabolisme ... 91 F. Toxicité et effets sur l’organisme... 92 G. Détection et dosage ... 94 H. Législation ... 95 2.4.1.7 Les retardateurs de flamme ... 96 A. Définition ... 96 B. Propriétés physico-chimiques... 97 C. Utilisations ... 98 D. Voies d’exposition ... 98 E. Métabolisme ... 100 F. Toxicité et effets sur l’organisme... 100 G. Détection et dosage ... 102 H. Législation ... 103 2.4.2 Les pesticides : ... 103 2.4.2.1 Les organochlorés ... 103 A. Définition ... 104 B. Propriétés physico-chimiques... 104 C. Utilisations ... 105 D. voies d’expositions ... 106 E. Métabolisme ... 107 F. Toxicité et effets sur l’organisme... 108 G. Détection et dosage ... 111 H. Réglementation... 112 2.4.2.2 La vinclozoline ... 114 A. Définition ... 114 B. Propriétés physicochimiques ... 114 C. Voies d’exposition et métabolisme ... 115 D. Toxicité et effets sur l’organisme ... 116 2.5- Situation des polluants organiques persistants au Maroc ... 118 2.5.1- Cadre Législatif des POP ... 118 2.5.1.1- Les Pesticides ... 119 2.5.1.2- LES PCB ... 119

2.5.1.3- les dioxines et furannes ... 120 2.5.2- Rôles et responsabilités des organismes publics concernées par les pop... 120 2.5.2.1- Les Pesticides ... 120 2.5.2.2- LES PCB ... 122

PARTIE 2: L’IMPACT DES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS SUR LA FERTILITÉ MASCULINE ... 123

1. EPIDEMIOLOGIE DE LA FERTILITE MASCULINE ... 124 1.1 Constat de la fertilité des couples. ... 124 1.2 Causes de la baisse de la fertilité des couples. ... 124 1.2.1 Age de conception du couple. ... 124 1.2.2 Facteurs de stérilité masculine. ... 125 2. PHYSIOLOGIE DE L'APPAREIL GENITAL MASCULIN ... 128 2.1. Anatomie ... 128 2.2. Gamétogenèse ... 130 2.3. Régulation hormonale ... 130 3. LES SUBSTANCES PERTURBATRICES DE LA REPRODUCTION ... 133 3.1 Substances industrielles... 133 3.1.1 Le Bisphénol A ... 133 3.1.2 Les Phtalates ... 135 3.1.3 Le Parabène ... 136 3.1.4 Le dioxine ... 139 3.2 Métaux lourds ... 141 3.2.1 Le Plomb ... 141 3.2.2 Le cadmium ... 142 3.2.3 Le mercure ... 143 3.2.4 Le chrome ... 144

4. TOXICITE TESTICULAIRE ET PERTURBATEURS ENDOCRINIENS:

SYNDROME DE DYSGENESIE TESTICULAIRE... 146 4.1 Cryptorchidie ... 149 4.2 Hypospadias... 151 4.3 Hyperplasie et tumeur à cellules de Leydig ... 153 4.3.1. Les hyperplasies à cellules de Leydig ... 153 4.3.2 Les tumeurs du testicule à cellules de Leydig ... 154

4.3.3 Informations supplémentaires ... 155 5. PROPOSITIONS THERAPEUTIQUES DE L’INFERTILITE MASCULINE D'ORIGINE ENDOCRINIENNE ... 160

5.1 Les gonadotrophines ... 161 5.2 Les hormones thyroïdiennes ... 161 5.3 Les agonistes dopaminergiques ... 162 5.4 Testostérone Et Dérivés ... 162 5.5 Dérivés du cortisol ... 162 5.6 Les antithyroïdiens de synthèse ... 162

PARTIE 3: ALTERNATIVES ET PRÉCAUTIONS ... 163

I. Les alternatives des parabènes et des phtalates ... 164 1.1 Concernant les parabènes ... 164 1.1.1 La substitution des parabènes ... 164 1.1.2 L’association de conservateurs ... 164 1.1.3 Les méthodes physiques de conservation ... 165 1.2 Concernant les phtalates ... 166 1.2.1 Dans les dispositifs médicaux ... 166 1.2.1.1 Utiliser d’autres phtalates non toxiques ... 167 1.2.2 Dans les médicaments ... 168 2.1 Conseils généraux : ... 169 2.2 Produits et emballages alimentaires ... 171 2.3 Textiles, habillement, chaussures ... 172 2.4 Cosmétiques... 173 2.5 Articles de puériculture ... 173 2.6 Jeux et jouets ... 174 CONCLUSION ... 175 RÉSUMÉS RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Introduction

Générale

Au cours de ces dernières années, les inquiétudes face à la dégradation de notre environnement liée aux progrès de la science et des risques encourus pour la santé des êtres vivants sont au cœur des préoccupations médiatiques, politiques et scientifiques.

Actuellement, au Maroc, l'OMS a évalué à 15% les couples en âge de procréer qui sont touches par l'infertilité, soit environ 825.000 personnes, a déclaré le président de la Société marocaine de médecine de la reproduction en juin 2015. Dans la moitié des cas, ce sont les hommes qui en sont responsables. Un homme des années 2000 produit deux fois moins de spermatozoïdes que son propre père soit une diminution de 2% par an. On constate aussi une augmentation des cas de non descente testiculaire, des cancers des testicules et des malformations congénitales de l’appareil reproducteur masculin.

Et si tous ces phénomènes étaient liés ?

Cette question a commencé à être soulevée au début des années 1990. Les scientifiques, au vu des observations de la faune sauvage soupçonnent certains facteurs environnementaux d’être à l’origine des pathologies reproductives de l’homme et donc d’altérer la fertilité masculine. De nombreuses molécules de notre environnement mises sur le marché par l’industrie chimique comme, par exemple, les pesticides, les conservateurs des cosmétiques les « parabens » ou des molécules utilisées dans notre vie quotidienne : les phtalates, les retardateurs de flammes, le bisphénol, provoqueraient de lourdes conséquences sur la santé des êtres vivants à long terme. On les appelle « Perturbateurs Endocriniens ». Une suspicion suffisamment grave pour que scientifiques et politiques mettent les problèmes de stérilités masculines liés aux perturbateurs endocriniens au centre de leurs priorités.

Pour comprendre les enjeux sanitaires des perturbateurs endocriniens, nous traiterons dans un premier temps un bref rappel sur le système endocrinien, nous nous intéresserons aux différentes définitions proposées des perturbateurs endocriniens, leurs classifications ainsi que leurs mécanismes d’action avérés ou suspectés. Dans un second temps, nous aborderons les principales classes de perturbateurs endocriniens, en détaillant les molécules qui sont au cœur de l’actualité. Finalement, dans une dernière partie, nous étudierons leurs effets sur la fertilité mâle.

Partie 1:

les perturbateurs

endocriniens

I- RAPPELS :

1.1- Système endocrinien :

Le système endocrinien contrôle et régule de nombreux processus physiologiques dont la reproduction, la croissance et le développement, la mobilisation des moyens de défense de l’organisme, le maintien de l’équilibre des électrolytes, des liquides et des nutriments dans le sang ainsi que la régulation du métabolisme cellulaire [1]. Il est constitué par des organes ou ensembles de cellules spécialisées dans l'élaboration d’hormones (messagers chimiques). Depuis la sécrétine, première hormone découverte par Bayliss et Starling (1902) [2], régulant la sécrétion par le pancréas d’enzymes digestives, de nombreuses substances ont été identifiées. Elles ont pour propriété d’être sécrétées dans le sang par des glandes appelées glandes endocrines en opposition aux glandes exocrines (sudoripares, salivaires...). Certaines glandes remplissent les deux fonctions, endocrine et exocrine : on parle alors de glandes mixtes (pancréas, testicules...). Le testicule par exemple, est constitué de deux types de structure, l’une impliquée dans la synthèse d’androgènes (fonction endocrine), et l’autre impliquée dans la production de gamètes mâles (fonction exocrine).

1.1.1- Les glandes endocrines :

Les principales glandes endocrines sont représentées dans la (Figure 1). Elles comprennent:

- L’épiphyse (glande pinéale) : située dans le cerveau, elle synthétise la sérotonine, précurseur de la mélatonine qui est produite sous la dépendance de l’intensité lumineuse. Elle jouerait un rôle important dans les rythmes biologiques ainsi que sur la reproduction et les fonctions immunitaires [4].

- L’hypophyse (glande pituitaire) : située à la base du cerveau, elle est sous le contrôle de l'hypothalamus à laquelle elle est attachée. Cette glande sert d'agent de liaison entre le système nerveux et le système endocrinien. C’est une glande maîtresse de l’organisme, puisqu’elle secrète un grand nombre d’hormones qui contrôlent et régulent la fonction d’autres glandes endocrines. Elle est constituée de trois lobes : l'antéhypophyse (ou adénohypophyse) située en avant, le lobe intermédiaire et la posthypophyse (ou neurohypophyse) située en arrière.

 L'antéhypophyse contient de nombreux types cellulaires différents qui sécrètent chacun une ou plusieurs des hormones:

 Hormones trophiques ou stimulines :

– L’hormone Adrenocorticotrope (ACTH), ou Corticotrophine, est secrétée par les

cellules basophiles. Elle stimule le cortex des glandes surrénales, induisant la synthèse de corticostéroïdes tels que les glucocorticoïdes et les androgènes (déhydroépiandostérone, androstènedione) à partir ducholestérol.

– L’hormone thyréostimulante (TSH), ou thyrotrophine, agit sur la thyroïde.

– L’hormone folliculostimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH), stimulent les

glandes sexuelles. Ces hormones (gonadotrophines) sont produites par les cellules gonadotropes.

– L’hormone lutéotropique, ou prolactine (PRL), sécrétée par les cellules lactotropes,

participe à la croissance des glandes mammaires et au contrôle de la production de lait.

 Hormone de croissance (GH), ou somatotrophine :

Elle favorise le développement des tissus de l'organisme, en particulier la trame osseuse et les muscles, agit sur le métabolisme glucidique, favorise la synthèse protéique et la dégradation des lipides. Elle joue également un rôle dans la régulation fine des phénomènes de reproduction aussi bien chez les mammifères mâles que femelles.

Chez le mâle, la GH a des fonctions extra gonadiques, comme l'accroissement et le maintien de la taille du pénis, la différenciation des canaux spermatiques chez l'adolescent et la stimulation de la synthèse d'enzymes dans certaines glandes annexes (vésicules séminales et prostate). Cette hormone a aussi des effets sur les fonctions gonadiques, comme la spermiogénèse, la stimulation de la synthèse des androgènes, l'accroissement de la mobilité des spermatozoïdes [5].

 Les endorphines :

Peptides découverts dans les années 1970, agissant sur le système nerveux central et périphérique pour réduire la sensibilité à la douleur.

 Le lobe intermédiaire secrète l’hormone mélanotrope (MSH) qui régule l'intensité de la pigmentation des cellules pigmentaires par la mélanine.

 La posthypophyse, projection de l'hypothalamus, ne produit pas ses propres hormones mais stocke les hormones produites par l’hypothalamus et les distribue sous forme de neurosécrétions.

 La vasopressine, ou hormone antidiurétique (ADH) qui contrôle la quantité d’eau excrétée au niveau des reins et augmente la pression sanguine.

 L’ocytocine qui stimule les contractions utérines et celles des canaux galactophores lors de l'allaitement.

Figure 2 : Cibles des hormones hypophysaires [6]

 Thyroïde: Les hormones thyroïdiennes (thyroxine, T4, et tri-iodothyronine, T3) augmentent la consommation en oxygène et stimulent le métabolisme, régulent la croissance et la maturation des tissus de l'organisme, affectent la vigilance et l'humeur. La thyroïde sécrète également la calcitonine, qui abaisse le taux sanguin de calcium (calcémie) en inhibant la résorption osseuse.

 Parathyroïdes: Glandes à proximité de la thyroïde ou enchâssées dans celle-ci.

 L'hormone parathyroïdienne (PTH), ou parathormone, régule les taux de calcium et de phosphore dans le sang.

 Thymus: Il secrète la thymopoïétine et la thymosine qui régulent la maturation des lymphocytes T.

 Surrénales: situées au-dessus des reins, elles sont composées de deux structures : l'une périphérique, la glande corticosurrénale, l'autre centrale, la médullosurrénale.

- La médullosurrénale sécrète l'adrénaline et la noradrénaline (catécholamines), qui ont une action stimulante sur le cœur, augmentent la pression sanguine et agissent sur la dilatation et la constriction des vaisseaux sanguins et des muscles. - La corticosurrénale fabrique les glucocorticoïdes (cortisol) et les minéralocorticoïdes (aldostérone). Les sécrétions corticosurrénales régulent l'équilibre en eau et en sel de l'organisme, influencent la pression sanguine [7].

 Pancréas: Le corps du pancréas est constitué d’un tissu exocrine qui libère les sucs gastriques dans le duodénum. Répartis le long de ce tissu, les îlots de Langerhans (cellules endocriniennes) sécrètent l'insuline et le glucagon. L'insuline agit sur les métabolismes glucidique, protidique et lipidique, augmentant le niveau d'utilisation du glucose et diminuant son taux sanguin. Elle favorise la formation de protéines et le stockage de lipides [7].

 Ovaires: Ce sont les glandes génitales femelles, responsables de la sécrétion des hormones œstrogènes, nécessaires au développement des organes reproducteurs et à l'acquisition des caractères sexuels secondaires comme la répartition des graisses, l'ouverture du bassin, le développement de la poitrine et l'apparition des poils pubiens et axillaires.

 Testicules: Ils sont constitués de 2 compartiments: un compartiment tubulaire composé de tubes séminifères contenant les cellules de Sertoli et les cellules germinales assurant la fonction exocrine (spermatogenèse); un compartiment interstitiel comportant plusieurs types cellulaires dont les cellules de Leydig qui assurent la fonction endocrine du testicule (stéroïdogenèse) en produisant les androgènes. La plus importante de ces hormones est la testostérone, qui stimule le développement des caractères sexuels secondaires, influence la croissance des glandes annexes (prostate, vésicules séminales, …).

1.1.2- Classes des hormones:

Les hormones jouent un rôle essentiel dans la transmission de l’information entre les cellules ou les organes. Les hormones sont définies comme des substances chimiques que des cellules sécrètent dans le liquide interstitiel (extracellulaire), et qui régissent le métabolisme d’autres cellules, la contraction des cellules musculaires lisses ainsi que la sécrétion de certaines glandes. Bien que l’organisme produise des hormones très diverses, elles peuvent être classées en trois groupes selon leur nature biochimique [8] :

Les hormones peptidiques sont de taille et de structure très diverses [9].

Elles ont des dimensions variables, comprises entre 3 acides aminés pour la TRH, et 191 acides aminés pour la GH. Certaines sont constituées de deux chaînes peptidiques comme la LH ou l’insuline. Après traduction de leurs gènes en ARN messager (ARNm).

Les hormones stéroïdes sont des lipides synthétisés dans le cytosol à partir du cholestérol (Figure3). Ces hormones hydrophobes traversent aisément les membranes plasmiques, et doivent se complexer avec des protéines plasmatiques pour circuler dans le sang [9].

Le complexe stéroïde-protéine est inactif, seule l’hormone stéroïde libre a une action endocrine.

La protéine de transport ne libère l’hormone stéroïde qu’au niveau des capillaires sanguins qui irriguent les organes cibles. Les hormones pénètrent ensuite dans le cytoplasme de leurs cellules cibles, où elles se lient à des récepteurs intracellulaires.

Les hormones monoaminées dérivent d’acides aminés, principalement de la tyrosine et du

tryptophane, et sont des molécules de petite taille. Il s’agit entre autres de l’adrénaline, de la noradrénaline, de la dopamine et de la mélatonine. Leur mécanisme d’action sur les cellules cibles est comparable à celui des hormones peptidiques. En effet, ces hormones aminées circulent librement dans le sang et agissent sur les cellules cibles par l’intermédiaire de récepteurs transmembranaires spécifiques. Un autre sous-groupe d’hormones monoaminées, dérivées de la tyrosine, est constitué par les hormones thyroïdiennes. Les deux principales sont la T3 et la T4.

Figure 3: Les trois principales classes d’hormones

1.1.3- Mécanismes cellulaires d’action des hormones:

Le processus selon lequel les hormones exercent leurs nombreuses actions métaboliques et morphologiques n'est pas toujours connu. Les effets sur la fonction cellulaire sont déclenchés par leur action sur les membranes cellulaires, sur les enzymes, par la régulation de l'expression des gènes ou par le contrôle de la libération des ions et d'autres petites molécules.

Une hormone agit spécifiquement sur une cellule cible car elle seule possède des récepteurs spécifiques de l’hormone. Ces récepteurs sont présents soit dans la membrane plasmique (récepteurs transmembranaires), soit dans la cellule (récepteurs intracellulaires).

Les hormones peptidiques, les catécholamines, la dopamine et la mélatonine (hormones hydrophiles) agissent via les récepteurs transmembranaires. Ces récepteurs sont des protéines qui participent au passage de l’information véhiculée par l’hormone vers le cytoplasme, sans que celle-ci ne pénètre à l’intérieur de la cellule celle-cible. La fixation de l’hormone sur la face externe du récepteur active ce dernier, conduisant des réponses immédiates (ouverture de canaux ioniques) ou très légèrement différées (système de transduction du signal).

Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes (hormones hydrophobes) agissent via des récepteurs intracellulaires. Les récepteurs de cette famille interagissent avec leur ligand spécifique au niveau du cytoplasme et/ou du noyau et agissent directement au niveau du noyau en modulant la transcription en ARN messager de divers gènes spécifiques) [10].

1.1.4- Régulation du système endocrinien:

Trois principaux types de stimulus amènent les diverses glandes endocrines à produire et à libérer des hormones : les stimuli humoraux, nerveux et hormonaux. Etant donné que la majeure partie de notre travail a porté sur l'étude des perturbateurs endocriniens.

 Stimuli humoraux. Les variations des taux sanguins de certains ions et de certains nutriments entraînent la libération d’hormones et, à ce titre, elles constituent le plus simple des mécanismes de régulation endocrinienne. Ces variations sont qualifiées de stimuli humoraux pour les distinguer des stimuli hormonaux, lesquels sont aussi des substances chimiques qui diffusent du sang vers le liquide interstitiel.

 Stimuli nerveux. Des neurofibres stimulent parfois la libération d’hormones. L’exemple classique est celui du système nerveux sympathique qui amène la médullosurrénale à libérer de l’adrénaline et de la noradrénaline pendant les périodes de stress.

 Stimuli hormonaux. La libération de la plupart des hormones adénohypophysaires est sous le contrôle des hormones hypothalamiques (hypophysiotropes) de libération et d’inhibition. A leur tour, de nombreuses hormones adénohypophysaires (stimulines) amènent d’autres glandes endocrines à libérer leurs hormones dans le sang. A mesure que les hormones produites par les dernières glandes cibles se concentrent dans le sang, elles inhibent la libération d’hormones adénohypophysaires et ainsi leur propre libération (rétrocontrôle négatif) [11].

Figure 4: la régulation hormonale

II- LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS :

Depuis la fin du XXème siècle, la problématique des perturbateurs endocriniens suscite de fortes préoccupations au sein de la communauté scientifique en raison des effets délétères de ces composés sur la santé des organismes. Ces inquiétudes, maintenant largement relayées par les médias, font l’objet d’attentions particulières de la part des gouvernements et des instances de réglementations afin d’évaluer, de contrôler et de prévenir les dangers et les risques associés à ces composés.