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ESSAI RANDOMISE PORTANT SUR L’ARTESUNATE–SULFAMETHOXYPYRAZINE–
PYRIMETHAMINE PAR OPPOSITION A L’ARTEMETHER–LUMEFANTRINE DANS LE CADRE DU TRAITEMENT DU PALUDISME PLASMODIUM FALCIPARUM SANS
COMPLICATIONS AU MALI
ISSAKA SAGARA, ALASSANE DICKO, ABDOULAYE DJIMDE, OUSMANE GUINDO, MAMADY KONE, YOUSSOUF TOLO, MAHAMADOU A. THERA, MOUSSA SOGOBA, MOUSSA FOFANA, AMED
OUATTARA, MADY SISSOKO, HERWIG F. JANSEN, et OGOBARA K. DOUMBO*
Centre de Recherche et de Formation sur le Paludisme, Département d’Epidémiologie des Maladies Parasitaires, Faculté de Médicine, de Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie, Université de Bamako,
Bamako, Mali ; Dafra Pharma, Turnhout, Belgique
Résumé. Le choix de la combinaison à base d’artémisinine adopté pour le traitement du paludisme en Afrique subsaharienne pourrait dépendre de différents facteurs tels que le coût, l’efficacité, les effets secondaires et la facilité d’administration. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’artésunate–sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine est aussi efficace que la posologie à 4 doses d’artémether–luméfantrine dans le cadre du traitement du paludisme Plasmodium falciparum. L’étude a été menée pendant les deux saisons de transmission (2003 et 2004) à Sotuba, Mali. Les participants, qui avaient au moins 6 mois et qui étaient atteints de paludisme P. falciparum sans complications ont été recrutés au hasard afin de recevoir un traitement à base d’artésunate–sulfaméthoxypyrazine–
pyriméthamine ou d’artémether–luméfantrine. L’efficacité du traitement a été évaluée sur la base du protocole de 28 jours de l’Organisation Mondiale de la Santé. 606 patients en tout ont été recrutés (303 dans chaque bras de l’étude).
Le taux de guérison s’est avéré être supérieur pour l’artésunate–sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine par rapport à l’artéméther–luméfantrine (98,7% contre 89,6% ; P < 0.0001). Après correction pour les cas de nouvelle infection, les taux de guérison étaient respectivement de 100% et de 99,0% (P=0,08). Aucun événement indésirable n’a été observé. L’artésunate–sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine est bien toléré et est efficace contre le paludisme P.
falciparum. Il a également démontré des avantages complémentaires permettant d’éviter de nouvelles infections.
* Adresser toute correspondance à Ogobara Doumbo, Centre de Recherche et de Formation du Paludisme, Département d’Epidémiologie des Maladies Parasitaires, Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odonto- Stomatologie, Université de Bamako, PO Box 1805, Point G, Bamako, Mali. E-mail : okd@mrtcbko.org
INTRODUCTION
Différentes études ont été menées ou sont actuellement en cours afin d’évaluer la combinaison à base d’artémisinine en tant que thérapie du paludisme. Des études comparant la thérapie combinée à base d’artéméther–luméfantrine (AL), d’artésunate–sulfadoxine-pyriméthamine (AS plus SP), d’artésunate– amodiaquine, ou d’artésunate–
méfloquine avec la sulfadoxine–pyriméthamine (SP), l’amodiaquine, ou la monothérapie à base de méfloquine ont démontré que les thérapies combinées sont sûres et tout aussi efficaces, voire plus, que les monothérapies 1–4. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a recommandé l’utilisation de thérapies combinées à base d’artémésinine et a demandé que celles-ci soient évaluées dans différentes régions frappées par un paludisme endémique. Les thérapies antipaludiques combinées à base d’artémésinine diffèrent en termes de prix, d’efficacité, d’effets
secondaires et de mode d’administration. A long terme, le choix d’une thérapie combinée à base d’artémésinine dans une région spécifique marquée par un paludisme endémique doit prendre les critères mentionnés ci-dessus en considération.
Au Mali, bien que la thérapie combinée à base d’artémisinine soit adoptée, en pratique, la chloroquine et la SP sont toujours largement utilisées dans le cadre du traitement du paludisme sans complications. Une résistance inacceptable du Plasmodium falciparum vis-à-vis de la chloroquine s’est développée au Mali, ce qui a résulté sur un taux d’échec supérieur à 25% dans de nombreuses régions (Djimde A, Diallo M, et Sogoba M, données non publiées).
Nous avons analysé la situation pour voir si la combinaison l’artésunate–sulfaméthoxypyrazine–
pyriméthamine (AS plus SMP) était efficace et sûre en comparaison avec l’AL. La sulfaméthoxypyrazine (SM) ou le sulfalène sont des sulfamides bien
caractérisés qui, chimiquement, sont similaires à la sulfadoxine mais qui sont différents d’un point de vue biologique. Ils présentent une demi-vie plus courte et une liaison moindre aux protéines plasmatiques.5-6 L’efficacité de la SMP dans le cadre du traitement du paludisme P. falciparum a été démontrée. 7-11 Comme la SMP n’est pas largement utilisée en guise d’antipaludique depuis plus de dix ans, on prévoit que la combinaison de ce médicament avec l’artésunate résultera sur un traitement hautement efficace du paludisme P. falciparum. L’artémether–luméfantrine a été utilisé à des fins de comparaison parce que l’OMS reprend ce médicament dans la liste des antipaludiques essentiels.
MÉTHODES
Site de l’étude. L’étude a été menée à Sotuba, Mali. Sotuba est une zone péri-urbaine de Bamako, Mali, dénombrant quelque 3.500 habitants.
Le Plasmodium falciparum y est l’espèce infectieuse prédominante, responsable de plus de 95%
des cas de paludisme. Des études précédentes ont démontré un taux d’échec de 25,5 % pour la chloroquine et de moins de 5% pour la SP en 2000 et en 2001 (Sogoba M, données non publiées).
Population de l’étude. Des individus de six mois au moins, qui fréquentaient le centre local de santé pendant la période d’étude (septembre 2003 à janvier 2004 et ensuite, d’août 2004
à octobre 2004), ont été inclus dans l’étude s’ils satisfaisaient aux critères suivants : ils pesaient ≥ 5kg, présentaient une densité parasitaire de P. falciparum comprise entre 1.000 et 100.000µ/L et une température axillaire ≥ 37,5° ou avaient eu de la fièvre au cours des 24 heures précédentes. En outre, ils résidaient sur le site d’étude et devaient toujours être en mesure de prendre un médicament oral. Les individus ont été exclus s’ils présentaient des symptômes ou des signes de paludisme grave, 12 souffraient d’une maladie sous-jacente grave, présentaient des allergies à un ou à plusieurs médicaments de l’étude, avaient consommé un des composants des médicaments de l’étude dans les 28 jours de l’enrôlement ou étaient enceintes (grossesse détectée soit cliniquement, soit sur la base d’un test urinaire de l’hormone chorionique gonadotrophique β.)
Chaque participant ou tuteur d’un participant a remis un consentement éclairé écrit avant l’enrôlement. Le protocole a été revu et approuvé par le comité d’éthique de la Faculté de Médecine, de Pharmacie et de Dentisterie, Université de Bamako.
Procédures. Les patients enrôlés ont été assignés au hasard à un groupe afin de recevoir soit de l’AS plus SMP (Co-arinate ; Dafra Pharma, Turnhout, Belgique) ou de l’AL (Coartem® ; Novartis, Bâle, Suisse). Un code de randomisation simple et complet avec bras de traitement a été généré par ordinateur par le statisticien d’étude qui n’était pas impliqué dans l’enrôlement des patients, ni dans l’estimation des résultats. Les codes d’étude ont été scellés dans des enveloppes opaques individuelles et numérotées séquentiellement. Les patients enrôlés ont été attribués à un traitement en fonction du contenu de l’enveloppe. Bien qu’il s’eût agi d’un essai clinique ouvert, les lecteurs de lames d’étalements sanguins épais n’ont pas été informés du bras de traitement avant la fin de l’étude et ce, afin de minimiser les évaluations biaisées étant donné que le comptage des parasites du paludisme était le résultat clé utilisé pour définir l’échec thérapeutique.
Tous les médicaments ont été fabriqués conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication actuelles. L’artéméther–luméfantrine était conditionné sous formes de tablettes combinées à dose fixe contenant chacune 20 mg d’artéméther et 120 mg de luméfantrine. Elles ont été administrées en fonction du poids corporel (5–14 kg, une tablette ; 15–24 kg, deux tablettes ; 25–34 kg, trois tablettes ; ≥ 35 kg, quatre tablettes) en quatre doses consécutives : une dose lors de l’enrôlement, une dose huit jours plus tard et une dose le premier jour et une autre dose le second jour après initiation du traitement. Le traitement AS plus SMP a été fourni sous forme de deux tablettes distinctes dans un emballage blister unique. Les tablettes portaient un code de couleur à des fins de facilité d’identification : rose pour la sulfaméthoxypyrazine-pyriméthamine et blanc pour l’artésunate. Une dose a été administrée tous les jours pendant trois jours. Le dosage a été déterminé en fonction du poids, moyennant divers emballages blisters pour les différents bras pondéraux. Pour un poids de ≥ 40 kg, chaque blister contenait une tablette de 200 mg d’artésunate plus une tablette de 500/25- mg de sulfaméthopyrazine-pyriméthamine. Une tablette de chaque médicament a été administrée tous les jours. Pour un poids de 20–39 kg, chaque blister contenait une tablette de 100-mg d’artésunate plus une tablette de 250/12,5-mg de sulfaméthopyrazine- pyriméthamine. Une tablette de chaque médicament a été administrée tous les jours. Pour des poids de 13–
19 kg, 8–12 kg, et 5–7 kg, chaque blister contenait une tablette de 50-mg d’artésunate plus une tablette de 125/6,25-mg de sulfaméthopyrazine- pyriméthamine. Une tablette et demie, une tablette et une demi-tablette, respectivement, de chaque médicament ont été administrées tous les jours. Pour les jeunes enfants dans les deux bras de tr2aitement,
les tablettes ont été écrasées et mélangées à de l’eau.
Toutes les doses médicamenteuses ont été administrées au centre de santé par un médecin. Une dose complète a été ré-administrée si un participant avait vomi les médicaments d’étude dans les 30 minutes suivant l’administration initiale.
Les participants à l’étude ont été examinés dans le cadre de la clinique d’étude les jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, et 28 après l’enrôlement ou à tout moment s’ils ne se sentaient pas bien. Du sang a été prélevé dans le doigt afin de préparer un étalement de sang épais et un point papier-filtre (pour l’extraction future de l’ADN des parasites), à chaque visite de suivi, hormis le premier jour après l’enrôlement. Les participants à l’étude ou leurs tuteurs ont été interrogés concernant la consommation de médicaments depuis la dernière visite à la clinique.
Les individus pour lesquels le traitement avait échoué ont été traités conformément aux consignes de traitement du Programme National de Contrôle du Paludisme du Mali.
Des étalements de sang épais teintés au Giemsa ont été lus par des microscopistes expérimentés qui ignoraient l’attribution du traitement. Les densités parasitaires ont été calculées en comptant le nombre de parasites P. falciparum asexués jusqu’à ce que 300 leucocytes puissent être observés. Ensuite, ils ont été convertis en parasites par microlitre de sang, partant de l’hypothèse d’un comptage moyen de leucocytes de 7.500/µL. A des fins de contrôle de qualité, 10% des lames sélectionnées aléatoirement ont été relues par un autre microscopiste qui n’était pas informé des résultats de la première lecture.
Un hémogramme complet, de même qu’une alanine aminotransférase du sérum (ALT) et des évaluations de la créatinine du sérum ont été effectués parmi les premiers patients enrôlés, sur environ 20%
du nombre total de participants à la ligne de base et 14 jours après l’initiation du traitement. Des tests ont également été effectués s’ils étaient cliniquement indiqués ou si une anomalie significative avait été détectée le jour 14. En outre, les niveaux d’hémoglobine ont été mesurés au moyen d’une machine Hemocue (Hemocue, Ängelholm, Suède) à la ligne de base et le jour 28.
Pour les participants présentant une parasitémie récurrente après le jour 7, des transferts par amplification en chaîne par polymérase géminée (PCR) (du jour 0 et du jour de la récurrence de parasitémie) ont été analysés concernant les protéines de surface des mérozoïtes (MSP1 et MSP2) et pour les protéines riches en glutamate (GLURP), afin de distinguer une nouvelle infection d’une recrudescence. Le gène MSP1 a été amplifié sur la base d’une PCR imbriquée.13-14 Les amorces
extérieures MSP1 (MSP1-1: 5’-TAG AAG ATG CAG TAT TGA CAG GTT A-3’ et MSP1-2: 5’-ATT CTA ATT CAA GTG GAT CAG TAA ATA A-3’) ont été utilisées lors de la première étape dans les conditions décrites ci-dessous. Les amorces spécifiques aux allotypes (MAD20-1: 5’-GTA TTA AAT GAA GGA ACA AGT GGA ACA G-3’ et MAD20-2: 5’-TAT CTG AAG GAT TTG TAC GTC TTG AAT T-3’ ; RO33-1: 5’-ATT AAA GGA TGG AGC AAA TAC TCA AGT TGT-3’ et RO33-2: 5’- TCT GAA GGA TTT GCA GCA CCT GGA GA-3’ ; K1-1: 5’-CTT AAA TGA AGA AGA AAT TAC TAC AAA AGG TGC-3’ et K1-2: 5’-GAG GGC TTG CAC CAG ATG AAG T-3’) ont été utilisées lors de la seconde étape dans les mêmes conditions.
Cinq microlitres d’ADN ont été utilisés dans un volume total of 45 µL de mélange réactif. 30,5 µL en tout d’un mélange 1 composé de 0,2 mM de dNTPs, de 1× tampon phosphate salin (PBS), de 1,5 mM de MgCl2, d’eau distillée et de 1µL de chaque amorce (40 ng/µL)) a été dispensé dans des tubes de 0,6-mL.
Des billes de paraffine ont été ajoutées aux tubes et fondues à une température de 73°C pendant 3 minutes. Un mélange 2 total de 14,5 µL composé d’eau distillée (12µL), de 1× PBS (2µL) et de 0,5 unité de polymérase Taq a ensuite été ajouté. L’ADN (5 µL) a été ajouté en dernier lieu. Les conditions de cyclage étaient d’un cycle à une température de 95°C pendant 2 minutes, suivi de 35 cycles à une température de 94°C pendant 30 secondes, à une température de 57°C pendant 40 secondes et à une température de 72°C pendant 70 secondes au moyen d’un Robocycler (Stratagene, La Jolla, CA). Le produit amplifié a été identifié par électrophorèse sur des gels à base de 2% d’agarose (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) contenant 1 mg/mL de bromure d’ethidium (Sigma, St. Louis, MO) et d’une photographie utilisant la lumière ultraviolette. Les tailles des produits amplifiés ont été estimées moyennant un marqueur moléculaire VI (Boehringer- Mannheim, Mannheim, Allemagne).
Une ronde unique de PCR a été utilisée avec le mélange mentionné ci-dessus ainsi que des paramètres d’amplification destinés à amplifier le gène GLURP avec la paire GLURP-1: 5’-CAG AAC TAC ATG AAA ATG AAG TGG CTC A-3’ et GLURP-2: 5’-CAT TGT TAT TTG TTT GTG ATG GTA CTT CTT CA-3’.15 Les méthodes décrites précédemment ont été utilisées afin d’extraire l’ADN
16 et de mesurer les polymorphismes de la MSP2. 17 La détermination initiale de la recrudescence par rapport à une nouvelle infection a été effectuée au moyen de la MSP1. Les échantillons qui ne donnaient pas de résultats ou qui étaient recrudescents avec la MSP1 ont été analysés au moyen d’amorces GLURP.
Seuls les échantillons qui n’ont pas donné de résultats
ou qui ont été classifiés comme étant recrudescents avec les GLURP ont été analysés au moyen de la MSP2. Un échantillon a été classifié en tant qu’échec réel s’il était recrudescent sur la base des trois marqueurs. Aucun cas d’infection indéterminée ou mixte n’a été rencontré.
Objectifs. L’objectif primaire consistait à tester l’hypothèse selon laquelle l’AS plus SMP est tout aussi efficace que l’AL dans le cadre du traitement du paludisme P. falciparum sans complications. Les objectifs secondaires consistaient à évaluer et à comparer les résultats suivants dans les deux bras de traitement : la clairance parasitaire et la clairance de la fièvre, le taux de nouvelles infections, le taux de maintien des gamétocytes, le taux de correction de l'anémie et les événements cliniques et biologique indésirables.
Les résultats thérapeutiques ont été classifiés conformément au protocole actuel de l’OMS 18 (dans des régions où le taux de transmission du paludisme est faible à modéré). Le point de virage primaire résidait dans une réaction clinique et parasitologique appropriée ou un taux de guérison après 14 jours de suivi. Les points de virage secondaires résidaient dans l’incidence d’événements indésirables (anomalies cliniques et de laboratoire), le taux de nouvelles infections, taux de correction de l’anémie (l’anémie a été définie comme étant un niveau d’hémoglobine <
11 g/dL), la fièvre (température de ≥ 37.5°C), le taux de clairance parasitaire et le taux de maintien des gamétocytes. La clairance de la fièvre a été évaluée les jours 1, 2, et 3 ; la clairance parasitaire a été évaluée les jours 2 et 3 et le maintien des gamétocytes a été évalué les jours 0, 3, 7, 14, 21, et 28. Le taux de correction de l’anémie a été déterminé en soustrayant le taux d’anémie le jour 28 du taux d’anémie le jour 0 pour chaque bras de traitement. Un événement indésirable a été défini comme étant tout signe, symptôme ou valeur de laboratoire anormale qui n’étaient pas présents le jour 0, mais qui se sont produits pendant le suivi ou qui étaient présents le jour 0 et qui ont empiré pendant le suivi. Un événement indésirable grave a été défini conformément à la Conférence Internationale sur l’Harmonisation (CIH E6, Glossaire 1.50).
Méthodes statistiques. La taille requise d’échantillonnage a été calculée sur la base de l’hypothèse que les deux médicaments d’étude étaient aussi efficaces l’un que l’autre en termes de point de virage primaire, moyennant un α bilatéral = 0.05 et une puissance de 80%. La différence maximale tolérée en termes d’efficacité entre les deux traitements d’étude a été fixée à 6%. Sur la base d’une étude menée en Gambie, qui faisait état d’un taux de guérison de 93% à 14 jours pour l’AL 2, 606
participants (303 dans chaque bras de traitement, y compris un taux d’attrition de 10%) se sont avérés nécessaires. L’analyse d’intention de traiter d’application aux événements indésirables incluait tous les participants randomisés et celle d’application au point de virage primaire excluait les participants qui se sont retirés de l’étude ou ont été perdus pour le suivi.
Les données ont été encodées en double et validées avec Microsoft Access® (Microsoft Corporation, Redmond, WA). Ensuite, elles ont été analysées avec le logiciel STATA version 8.2 (Stata Corporation, College Station, TX). Pour la ligne de base et le point de virage primaire, les données binaires ont été analysées par estimation des différences en termes de proportions avec des intervalles de confiance correspondants de 95% (IC).
Des IC exacts de 95% ont été calculés lorsque les proportions se rapprochaient de 0 ou de 1 ; sinon, des estimations normales ont été utilisées. Pour les points de virage secondaires, le test chi carré ou le test exact de Fisher a été utilisé car ils étaient appropriés pour comparer des variables catégoriques. Un test t non apparié d’étudiant a été utilisé pour évaluer les différences entre les groupes en moyenne pour les variables continues. Le test chi carré de McNemar a été utilisé pour comparer la prévalence d’anémie avant et après le traitement dans chaque bras de traitement. Une valeur P < 0.05 a été considérée comme statistiquement significative.
RÉSULTATS
Caractéristiques des participants. Six cent six participants parmi les 2.685 patients ayant été passés au crible concernant les symptômes de paludisme ont été enrôlés. La figure 1 présente l’enrôlement détaillé et les informations de suivi.
Parmi les 606 participants enrôlés, 303 ont été randomisés pour recevoir de l’AS plus SMP et 303 pour recevoir de l’AL. Parmi les 606 participants, 13 d’entre eux (2,1%) se sont retirés ou ont été perdu pour le suivi. Les raisons du retrait incluaient le retrait du consentement (un dans le bras AS plus SMP et deux dans le bras AL), le fait d’avoir reçu le traitement erroné le jour 0 (un dans le bras AS plus SMP qui, par erreur, a reçu une dose d’AL), un rejet répété (vomissements) du médicament d’étude (un cas dans le bras AS plus SMP) et le fait d’être perdu pour le suivi (quatre dans le bras AS plus SMP et quatre dans le bras AL). Comme l’indique le Tableau 1, les participants dans les deux bras de traitement présentaient des caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire similaires lors de l’enrôlement.
FIGURE 1 – Profil de l’essai
Taux de guérison. Aucun échec thérapeutique précoce n’a été observé dans aucun des bras de traitement. Comme l’indique le Tableau 2, les taux de guérison (réaction clinique et parasitologique appropriée) avant ajustement pour les cas de nouvelle infection étaient de 100% (298 sur 298) et de 98%
(291 sur 297) pour les participants ayant reçu de l’AS plus SMP et de l’AL, respectivement (P = 0,036) ; la différence était statistiquement significative. Après ajustement pour les cas de nouvelle infection, le taux de guérison à 14 jours pour le bras AL était de 100%.
Comme l’indique le Tableau 3, les taux de guérison à 28 jours étaient de 98,6% (292 sur 296) et de 89,6% (266 sur 297) pour les participants ayant reçu de l’AS plus SMP et de l’AL, respectivement (P
< 0.001). Après ajustement pour les cas de nouvelle infection, les taux de guérison à 28 jours étaient de 100% (296 sur 296) et de 99% (294 sur 297) pour ceux ayant reçu de l’AS plus SMP et de l’AL, respectivement. Cette différence entre les bras de traitement n’était pas statistiquement significative (P
= 0,08). Les taux de nouvelle infection à vingt-huit jours étaient de 1,3% (4 sur 296) et de 9,4% (28 sur 297) pour les participants ayant reçu de l’AS plus SMP et de l’AL, respectivement (P < 0.001).
Clairance de la fièvre, clairance parasitaire et taux de maintien des gamétocytes.
Comme le montre la Figure 2, la proportion de participants sans fièvre était similaire les jours 2 et 3.
Toutefois, le jour 1, le taux de clairance de la fièvre était supérieur dans le bras AS plus SMP (90,6%, 184 sur 203) par rapport au bras AL (78,4%, 163 sur 208) (P = 0,001).
Les deux traitements ont résulté sur une clairance parasitaire rapide (Figure 3). La proportion des participants qui étaient aparasitémiques était similaire entre les deux bras de traitement : 99,3%
(299 sur 301) et 97,4% (295 sur 303) pour ceux ayant reçu de l’AS plus SMP et de l’AL, respectivement, le jour 2 (P = 0,11) et 99,3% (299 sur 301) et 100%
(301 of 301) pour ceux ayant reçu de l’AS plus SMP et de l’AL, respectivement, le jour 3 (P = 0,3).
Les taux de maintien des gamétocytes ont diminué graduellement du jour 0 au jour 28 (Figure 4). Des gamétocytes n’ont pas été observés le jour 28 quel que soit le bras de traitement. Aucune différence statistiquement significative n’a été détectée entre les bras à n’importe quel jour de suivi (P > 0,05).
TABLEAU 1
Caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire des patients lors de l’enrôlement*
Caractéristique AS + SMP (n = 303)
AL (n=303) Age moyen, ans (plage) 12,47 (0,6–63) 12,08 (0,6–58)
% < 5 ans 17,82 17,16
% ≥ 5 ans 82,18 82,84
Mâle/femelle 156/147 160/143
% température ≥ 39.0°C 18,81 18,48 Comptage parasitaire
moyen, µL (range)† 13,981 (1,025–
99,875)
13,143 (1,000–
99,100) Hémogramme moyen,
g/L (SD)
11,9 (1,8) 11,8 (2,1) Comptage moyen des
leucocytes, ×109/L (SD)‡
7,9 (3,5) 7,9 (3,0)
Niveau ALT moyen, IU/L (SD)‡
18,4 (14,4) 16,8 (9,9) Niveau de créatinine
moyen, µmol/L (SD)‡ 54,1 (11,4) 60,3 (11,4)
* AS + SMP = artésunate–sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine ; AL = artéméther–luméfantrine ; ALT = alanine aminotransférase.
† Moyenne géométrique.
‡ Des analyses biochimiques et des hémogrammes ont été effectués parmi les 20 premiers pour cent des participants.
Anémie. Dans le bras AS plus SMP, 38 (12,7%) des 299 participants souffraient d’anémie le jour 0 comparés à 7 (6,5%) sur 107 le jour 28. Pour le bras AL, 48 (16,1%) patients sur 299 et 13 (13,8%) sur 94 souffraient d’anémie le jour 0 et le jour 28, respectivement. Sur la base du test de chi carré de McNemar, nous avons trouvé que le traitement à base d’AS plus SMP réduisait de façon significative la prévalence de l’anémie 28 jours après l’initiation du traitement (P = 0,0003). Toutefois, cette différence n’était pas statistiquement significative pour le bras AL(P > 0.8).
Evénements indésirables. L’artésunate–
sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine et l’artémether–luméfantrine était tous deux bien tolérés.
Aucun événement indésirable n’a eu lieu (0 [0%]) parmi les 303 participants dans chaque bras). Un des 303 participants randomisés au bras AS plus SMP a rejeté le médicament d’étude à plusieurs reprises le jour 0. Ce participant a reçu un traitement alternatif pour le paludisme et a été retiré de l’étude. Comme l’indique le Tableau 4, le chiffre faisant état de symptômes ou de signes quels qu’ils soient pendant la première semaine après le traitement était similaire entre les bras (P > 0.05), comme l’était également le nombre total d’événements indésirables signalés : 125 dans le bras AS plus SMP par rapport à 122 dans le bras AL (P = 0,80). Quatorze participants ont signalé des diarrhées (3 dans le bras AS plus SMP par rapport à 11 dans le bras AL) (P = 0,03).
Deux (2,9%) et 1 (1,5%) des 68 participants dans le bras AS plus SMP, en comparaison avec 0 (0%) sur 54 et 1 (1,8%) sur 56 participants dans le bras AL ont présenté une augmentation modérée et transitoire de l’ALT et des niveaux de créatinine, respectivement, le jour 14 (P > 0.5). Ces valeurs anormales n’ont pas été associées a une maladie clinique et ont disparu spontanément dans les trois semaines suivant le jour 14.
TABLEAU 2
Réponse clinique et parasitologique le jour 14*
AS + SMP (n = 298)
AL (n = 297) Résultat du
bras de traitement
No. (%) No. (%) ∆ (95%
CI)
P
ETP 0 (0) 0 (0) - -
RCPA 298 (100) 298 (98,0) 2,0 (0,4- 3,6)
0,036 RCPA
corrigée †
- 297 (100) - -
* AS + SMP = artésunate–sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine ; AL = artéméther–luméfantrine ; IC = intervalle de confiance ; ETP = échec thérapeutique précoce ; RCPA = réaction clinique et parasitologique appropriée.
† Ajustée pour nouvelle infection sur la base de l’amplification en chaîne par polymérase.
TABLEAU 3
Réponse clinique et parasitologique le jour 28*
AS + SMP (n = 296)
AL (n = 297) Résultat du
bras de traitement
No. (%) No. (%) ∆ (95%
CI)
P
RCPA 292 (98,7) 2668 (89,6)
9,1 (5,4- 12,8)
< 0,001 RCPA
corrigée †
296 (100) 294 (99,0) 1,0 (-0,1- 2,1)
0,08
* Pour les définitions des abréviations, voir tableau 2.
† Ajustée pour nouvelle infection sur la base de l’amplification en chaîne par polymérase.
TABLEAU 4
Evénements indésirables observés après administration du traitement *
AS + SMP (n=303)
AL (n= 303)
P Evénement
indésirable Douleurs abdominales
31 (10,2) 21 (7,0) 0,19 Vomissements 25 (8,3) 20 (6,6) 0,54 Maux de têtes 19 (6,3) 15 (5,0) 0,60
Faiblesse 18 (5,9) 26 (8,6) 0,27
Etourdissements 12 (4,0) 12 (4,0) 1,0 Douleurs corporelles 10 (3,3) 7 (2,3) 0,62
Malaises 5 (1,7) 2 (0,7) 0,45
Diarrhée 3 (1,0) 11 (3,6) 0,03
Ictère 1 (0,3) 0 1,0
Prurit 1 (0.3) 7 (2.3) 0.07
Erythème cutané 0 1 (0,3) 1,0
Total 125 122 0,80
* Les valeurs représentent le nombre (%) de participants présentant le signe ou le symptôme du jour 1 au jour 7. Pour les définitions des abréviations, voir Tableau 2.
DISCUSSION
Cette étude démontre que l’AS plus SMP et l’AL sont extrêmement efficaces pour traiter le paludisme P. falciparum sans complications à Sotuba, Mali. Les taux de guérison à 14 jours étaient de 100% dans les deux bras. Les taux de guérison à 28 jours étaient de 100% dans le bras AS+SMP et de 99,0% dans le bras AL (P < 0.08).
Après que différentes études aient été menées sur la base d’une posologie à quatre doses ou à six doses d’AL dans les régions marquées par un paludisme endémique (à la fois avec et sans résistance pléïotrope aux antipaludiques) 2, 19–25, une recommandation a été formulée par le fabricant du médicament et le produit a été enregistré de façon telle à adopter la posologie à quatre doses pour une utilisation dans les régions sans résistance pléïotrope et la posologie à six doses dans les régions avec résistance pléïotrope. Des taux de guérison élevés (>
92,0%) avec la posologie à 4 doses d’AL ont été précédemment démontrés dans des essais effectués en Gambie et en Inde.2-25 Toutefois, dans des régions avec résistance pléïotrope, la posologie à 4 doses a démontré une efficacité médiocre (taux de guérison <
85%) en comparaison avec d’autres traitements. 25 Récemment, l’OMS a recommandé d’utiliser la posologie à 6 doses d’AL dans toutes les zones paludiques endémiques et le fabricant du médicament
a accepté d’éviter la confusion et de garantir l’efficacité et la fiabilité maximales de cette combinaison. 26,27 Toutefois, l’adoption de la posologie à 6 doses pourrait avoir un impact négatif sur le traitement et le coût du traitement dans les zones paludiques endémiques d’Afrique.
FIGURE 2.
Proportion de participants présentant de la fièvre pendant les trois premiers jours du traitement. Les barres d’erreur affichent des intervalles de confiance de 95%.
AS-SMP = artésunate–sulfaméthoxypyrazine–
pyriméthamine ; AL= artéméther–luméfantrine. Cette figure est présentée en couleur sur www.ajtmh.org.
FIGURE 3.
Proportion de participants présentant une parasitémie asexuée Plasmodium falciparum pendant les trois premiers jours du traitement.
AS-SMP = artésunate–sulfaméthoxypyrazine–
pyriméthamine ; AL=artémether–luméfantrine. Cette figure est présentée en couleur sur www.ajtmh.org.
FIGURE 4.
Proportion de participants présentant des gamétocytes lors de la ligne de base et du suivi. Les barres d’erreur indiquent des intervalles de confiance de 95%.
AS-SMP = artésunate–sulfaméthoxypyrazine–
pyriméthamine ; AL=artéméther–luméfantrine.
Cette figure est présentée en couleur sur www.ajtmh.org
Les taux de guérison élevés que nous avons trouvés pour l’AS plus SMP étaient attendus eu égard à l’efficacité élevée de l’artésunate, au niveau réduit de résistance du P. falciparum à la SP au Mali, tout comme dans la plupart des pays d’Afrique occidentale, et potentiellement, à cause de l’utilisation non répandue de la SMP en tant qu’antipaludique il y a plus de 10 ans. 7–10 Le mécanisme d’action de ce médicament est identique à celui de la SP. Certaines différences entre les deux médicaments résident dans la liaison des protéines (65% pour la SMP par opposition à 99% pour la SP) et la demi-vie d’élimination. La demi-vie plus courte de la sulfaméthoxypyrazine comparée à celle de la sulfadoxine favorise sa combinaison avec l’artésunate, tandis que la sulfadoxine combinée à l’artésunate serait un grand mésappariement pharmacocinétique.
Dans notre étude, l’AS plus SMP a démontré un avantage complémentaire dans le cadre de la prévention de nouvelles infections ; les taux de nouvelle infection à 28 jours étaient de 1,3% et de 9,4%, respectivement (P < 0.001). Une étude multicentrique menée en Afrique 28 a démontré que la
posologie à 6 doses d’AL résultait sur un taux de guérison élevé (93,9%). Néanmoins, le taux de guérison relatif à la posologie à 4 doses dans notre étude était encore supérieur (99%). Il se pourrait que les différences en termes de demi-vie d’élimination n’expliquent pas l’avantage de l’AS plus SMP par rapport à l’AL pour éviter une nouvelle infection étant donné que l’artéméther et l’artésunate présentent des demi-vies similaires (environ deux heures chacun) et que la demi-vie d'élimination de la luméfantrine est comparable 29,30 à celle de la sulfaméthoxypyrazine ou de la pyriméthamine 5 (3–6 jours, 3–4 jours et 2–6 jours respectivement).
L’absorption de la luméfantrine ou la concentration inhibitoire minimum pourrait expliquer la différence ; l’absorption de la luméfantrine est grandement améliorée par l’ingestion d’aliments gras.29,30 Pendant notre étude, tous les médicaments ont été administrés au niveau du centre clinique par le docteur, uniquement avec de l’eau. Dès lors, il se peut que les médicaments aient été administrés à l’état de jeûne car il se pourrait que les participants aient été anorexiques pendant leurs épisodes symptomatiques de paludisme.
Les deux traitements étaient similaires en ce qui concerne les points de virage secondaires du taux de clairance parasitaire, du taux de clairance de la fièvre (hormis pour le jour 1 où la clairance de la fièvre était supérieure dans le bras AS plus SMP), le taux de maintien des gamétocytes et les événements cliniques indésirables (hormis pour la diarrhée, qui était plus présente dans le bras AL) et les événements indésirables de laboratoire. Toutefois, l’étude n’était pas en mesure de détecter les différences réelles qui pourraient exister entre ces variables dans les deux bras de traitement.
Administré sous forme de dose unique, un traitement de trois jours d’AS plus SMP est aussi efficace et bien toléré qu’une posologie à 4 doses d’AL pour traiter le paludisme P. falciparum.
L’artésunate–sulfaméthoxypyrazine–pyriméthamine a démontré un avantage complémentaire dans le cadre de prévention de nouvelles infections. Comme la sulfaméthoxypyrazine et la sulfadoxine sont tous deux des sulfamides (bien que relativement différents) et eu égard aux données insuffisantes concernant la résistance croisée du P. falciparum aux sulfamides 31, des études sont en cours dans d’autres zones paludiques endémiques présentant des schémas de transmission différents et des niveaux différents de résistance du P. falciparum au SP afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’AS plus SMP.
Reçu le 1er avril 2006. Accepté pour publication le 12 juin 2006.
Remerciements : nous remercions l’ensemble des sujets d’étude pour avoir participé à cette étude, le personnel du Centre de Recherche et de Formation du Paludisme, Département d’Epidémiologie des Maladies parasitaires, Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie de l’Université de Bamako, Mali, pour avoir développé le protocole et avoir fourni l’équipe de même que le soutien logistique, le Dr. David Diemert (Malaria Vaccine Development Branch, National Institutes of Health, USA) pour son aide à obtenir des réacteurs pour les analyses de laboratoire et pour avoir révisé le manuscrit, Kerry Wright Aradhya et le Dr. Kenneth Schulz (Family Health International, Research Triangle Park, North Carolina, Etats-Unis) pour leurs idées judicieuses et pour avoir révisé le manuscrit.
Soutien financier : cette étude a été soutenue par Dafra Pharma (Turnhout, Belgique). Dafra Pharma a également fourni à titre gratuit l’AS plus SMP utilisé dans l’étude.
Divulgation d’informations : Herwig F. Jansen est un employé de Dafra Pharma.
Destinataires de l’auteur : Issaka Sagara, Alassane Dicko, Abdoulaye Djimde, Ousmane Guindo, Mamady Kone, Youssouf Tolo, Mahamadou A.
Thera, Moussa Sogoba, Moussa Fofana, Amed Ouattara, Mady Sissoko, et Ogobara K. Doumbo, Centre de Recherche et de Formation du Paludisme, Département d’Epidémiologie des Maladies parasitaires, Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie, Université de Bamako, PO Box 1805, Point G, Bamako, Mali, Téléphone 223- 222-8109, Fax: 223-222-4987, E-mails : isagara@mrtcbko.org,
adicko@mrtcbko.org, adjimde@mrtcbko.org, guindoous@mrtcbko.org, tolo@mrtcbko.org, mthera@mrtcbko.org, msogoba@mrtcbko.org, moussaf@mrtcbko.org, amed@mrtcbko.org, mady@mrtcbko.org, and okd@mrtcbko.org. Herwig F. Jansen, Dafra Pharma NV, Slachthuisstraat 30/7, 2300 Turnhout, Belgique, Téléphone : +32 14 61 7820, Fax : +32 1461 78 59, E-mail: fhj@dafra.be.
Demandes de réimpression : Ogobara K. Doumbo, Centre de Recherche et de Formation du Paludisme, Département d’Epidémiologie des Maladies parasitaires, Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie, Université de Bamako, PO Box 1805, Point G, Bamako, Mali. E-mail:
okd@mrtcbko.org.
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