INHIBITION DE LA COAGULATION ET
FIBRINOLYSE (PARTIE 1)
4 NOVEMBRE 2020
Drs Laetitia MAUGE et Bérangère JOLY
laetitia.mauge@aphp.fr ; berangere.joly@aphp.fr
COURS DFGSM2 – Module Hématologie
3 phases
Caillot fibrino-plaquettaire
3
Inhibiteurs de la coagulation
TFPI
Antithrombine
Système Protéine C/Protéine S
Inhibiteurs de la coagulation
• Protéines plasmatiques :
Serpine : antithrombine (AT)
Zymogène : protéine C (vitamine K dépendante)
Cofacteur : protéine S (vitamine K dépendante)
• Protéines exprimées à la surface des cellules endothéliales :
Thrombomoduline (TM)
Endothelial Protein C Receptor (EPCR)
Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
Inhibition de cibles différentes :
FVIIa : Initiation de la coagulation
Sérine protéases
Cofacteurs de la coagulation
Inhibition de la coagulation : acteurs principaux
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Inhibiteurs de la coagulation
FT
Ca2+
VIIa
II
Ca2+
Va Xa
Ca2+
IIa
XI
Fg Fn
VIII
V VIIIa
Ca2+
IXa
XIIIa
TFPI
Va VIIIa XIa
XIII
Tissue Factor Pathway Inhibitor
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor
Xa TFPI
TFPI
TFPI VIIa
FT Xa
X
XaVIIa FT Mécanisme d’action :
• Inhibiteur de protéase d’origine endothéliale
• Inhibe le FXa puis le FVIIa
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TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor
NH2 COOH
lipoprotéines
Glycosaminoglycanes Héparine
+ + -
-
FT-FVIIa
FXa
- - - -
- - HS - -
- - - - Lp
5 à 45%
50 à 90%
5%
HS : héparane sulfate
= liaison à l’endothélium
Inhibiteurs de la coagulation
FT
Ca2+
VIIa
II
Ca2+
Va Xa
Ca2+
IIa
XI
Fg Fn
VIII
V VIIIa
Ca2+
IXa
XIIIa
antithrombine
Va VIIIa XIa
XIII
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Antithrombine
• Serpine (serine protease inhibitor) d’origine hépatique
• Inhibition irréversible des sérine protéases : FIIa, FXa, FIXa, FXIa, FT-FVIIa
Site de liaison à l’héparine Site réactif
• Boucle réactionnelle contenant le site de clivage des sérine
protéases : agit comme substrat suicide
• Site de liaison à l’héparine : activité catalysée par les héparan sulfate (cellule
endothéliale) ou les héparines (traitement anticoagulant)
Antithrombine
Application thérapeutique : les héparines
Chaines de polysaccharides sulfatées de différentes tailles contenant le motif de fixation à l’antithrombine = pentasaccharide
Indications :
Traitement préventif ou curatif de certaines pathologies cardiaques et des thromboses veineuses.
AT
Héparine non fractionnée
Facteur Xa
Action anticoagulante par la potentialisation de l’activité antithrombine x1000
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Inhibiteurs de la coagulation
FT
Ca2+
VIIa
II
Ca2+
Va Xa
Ca2+
IIa
XI
Fg Fn
VIII
V VIIIa
Ca2+
IXa
XIIIa
PC/PS
Va VIIIa XIa
XIII
PC : sérine protéase PS : cofacteur de la PC
Système protéine C/ protéine S
Protéine C :
• Sérine protéase vitamine K dépendante d’origine hépatique
• Zymogène : nécessite une activation par le FIIa
• Inhibe les cofacteurs de la coagulation : FVa et FVIIIa
Protéine S :
• Cofacteur vitamine K dépendante d’origine principalement hépatique
• En partie liée à la C4bBP dans la circulation (2/3)
• Forme libre de la PS : activité cofacteur de la PC
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Système protéine C/ protéine S
PCa
PS
IIa TM
Exemple de l’inactivation du FVa
PC PCa
FVa
Xa
FVa
E P C R
E P C R
EPCR = Récepteur endothélial de la protéine C
TM =
Thrombomoduline
• Activation de la protéine C par le FIIa (thrombine) qui est lié à la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales
PS
C4B-BP
• Potentialisation de l’interaction PC-FIIa quand la PC est liée à son récepteur l’EPCR (endothelial protein C receptor)
Surface endothéliale et surface plaquettaire
• Le TFPI libre forme un complexe avec le facteur Xa, le facteur VIIa et le facteur tissulaire, bloquant ainsi la formation de thrombine par la voie du facteur tissulaire. Cet inhibiteur est synthétisé par la cellule endothéliale.
• L’antithrombine inhibe de façon irréversible les facteurs IIa, IXa, Xa, XIa et VIIa (lié au facteur tissulaire). Elle est catalysée par l’héparane sulfate de la paroi vasculaire (et par l’héparine). Elle est synthétisée par le foie.
• La protéine C activée avec son cofacteur, la protéine S, (synthétisées par le foie, vitamine K-dépendantes) dégrade les cofacteurs Va et VIIIa, ce qui freine la production de thrombine. Thrombomoduline et EPCR (deux protéines transmembranaires de la cellule endothéliale) potentialisent l’activation de la protéine C par la thrombine.
A retenir :
Inhibiteurs physiologiques de la coagulation
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Balance entre les facteurs de la coagulation et leurs inhibiteurs
Risque de thrombose
Plaquettes F Willebrand Fibrinogène
Sérine-protéases : FII, VII, IX, X, FXI,
Cofacteurs : FVa, FVIIIa FXIII
Inhibiteurs
Un déficit en inhibiteurs de la coagulation expose à un risque de thrombose.
Qu’est-ce qu’une thrombose ?
• Définition : formation d’un caillot dans un vaisseau sanguin
• Thrombose veineuse = phlébite :
– Profonde : asymptomatique, œdème douloureux – Superficielle : cordon induré, rouge et douloureux
• L’embolie pulmonaire
– Complication des thromboses veineuses profondes
– Migration du caillot dans la circulation artérielle pulmonaire
Traitement
=
Anticoagulants
