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Métabolise
Université Ferhat Abbas
2020-2021
Dr. Madoui Soraya
Cours à l’usage des étu- diants de master II.
Chapitre : Métabolisme des lipides
Spécialité
Production animale
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Métabolisme des lipides
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Dr. Madoui S.
I. Généralité
Les lipides sont des produits complexes dont les différents constituants jouent de façon di- recte ou indirecte, immédiate ou retardée, un rôle énergétique, structural et fonctionnel (Fig.1).
L’alimentation est à la fois exclusive des acides gras dits essentiels (acide linoléique et l’acide linolénique) et la source quasi exclusive des acides gras non essentiels tant les capacités de syn- thèse endogène sont quantitativement mineures.
Fig. 1 : Principales voies d'utilisation des lipides
II. Métabolisme des lipides II.1. Catabolismes des lipides
II.1.1. Lipides alimentaires
Les principaux lipides de l’alimentation humaine ou animale sont constitués essentiellement de triglycérides (triacylglycérols), de phospholipides et de stérols. La digestion de ces lipides est sous la dépendance des enzymes pancréatiques et des sels biliaires.
a)- Les enzymes
Les enzymes qui hydrolysent les lipides sont les lipases et les phospholipases. Leur activité se déroule dans l’intestin grêle.
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L’action complète du triglycéride lipase (pancréatique) conduit à la libération de 2 acides gras et du β-monoacylglycérol (Fig. 2). Seuls les esters des fonctions alcool primaire du triglycéride sont hydrolysés.
Fig. 2 : Effet de la lipase pancréatique
Les phospholipases (le foie, le pancréas, l’intestin, la rate, le cerveau, les hématies …) qui hydrolysent les phospholipides sont au nombre de 4 : A1, A2, C et D. Les phospholipases A1 et A2 (B) libèrent respectivement les acides gras qui estérifient les fonctions alcool primaire et secondaire du glycérol. Les composés privés de ces acides gras sont appelés des lysophospholipides. La phospholipase C hydrolyse la liaison ester entre le glycérol et le groupement phosphate. Enfin la phospholipase D libère l’alcool qui spécifie le phospho- lipide (Fig.3).
Fig. 3 : Effet des phospholipases
Ces enzymes hydrolytiques agissent uniquement à l’interface eau-lipide. Aussi se fixent- elles à la surface des grosses gouttelettes de graisses. Les premiers produits de l’action des lipases et phospholipases, acides gras et lysophospholipides, servent de puissants détergents qui accélèrent le processus en réduisant les graisses en fines gouttelettes. L’action des sels biliaires complète la mise en émulsion et la formation de micelles des triglycérides.
b)- Absorption
Les micelles mixtes contiennent, après l’action complète des lipases, des acides gras et des β-mono-acylglycérols, Elles sont absorbées par les entérocytes (cellules absorbantes de l’intestin grêle). Une fois entrés dans l’entérocyte, les acides gras sont pris en charge par un transporteur
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spécifique qui les achemine dans le réticulum endoplasmique lisse. Ils sont rejoints par les β-mo- noacylglycérols qui ont la capacité de traverser par diffusion passive. Les acides gras et les β- mono-acylglycérols sont recombinés en triacylglycérols par les enzymes du réticulum endoplas- mique.
c)- Lipoprotéines
Les lipoprotéines sont des formes de transport des graisses hydrophobes dans le plasma san- guin. De structure globulaire, elles sont constituées d’un cœur hydrophobe de triglycérides, en- touré de protéines, d’esters de cholestérol et de phospholipides. Les lipoprotéines majeures sont :
Chylomicrons synthétisés dans les entérocytes (intestin) : forme de transport des trigly- cérides alimentaires vers les tissus utilisateurs et le tissu adipeux.
VLDL (very low density lipoproteins) synthétisées dans le foie, transportent des TGs endogènes.
LDL (low density lipoproteins) : transportent du cholestérol, elles sont mauvaises pour la santé.
HDL (high density lipoproteins) synthétisés dans le sang, retour du cholestérol non uti- lisé par les cellules vers le foie.
IDL (intermediary lipoproteins): intermédiaire métabolique : elles n’existent pas dans la circulation, sauf dans les hypolipidimies héréditaires = anomalie métabo- lisme lipidique.
C’est sous la forme de triglycérides que les lipides sont transportés vers les tissus adipeux et c’est sous la même forme qu’ils sont acheminés vers les tissus utilisateurs. Au niveau des capil- laires, les chylomicrons et les VLDL s’attachent progressivement aux parois où une lipoprotéine lipase les débarrasse de leur triglycéride en les hydrolysant en acides gras et en β-monoacylglycé- rol. Le reste protéique du chylomicron retourne dans le flux sanguin et est retiré par le foie. Les acides gras et le monoglycéride pénètrent dans les cellules adjacentes : musculaires ou adipeuses, par diffusion grâce au gradient entre les deux compartiments. Ces composés sont utilisés directe- ment dans la β-oxydation ou sont retransformés en triglycérides pour être stockés.
Les VLDL sont transformés en LDL dans les tissus. Ces derniers sont abondants dans la circulation. Ils constituent une source de cholestérol exogène aux tissus. Au cours de leur dépla- cement dans le flux sanguin, ils se fixent sur des récepteurs spécifiques localisés dans des certains sites de la membrane plasmique, appelés “ vésicules recouvertes ”. Lorsque la quantité de récep- teurs-ligands est suffisante, la vésicule s’invagine et se ferme sur elle-même donnant un récepto- some inclus dans le cytoplasme. Ces réceptosomes sont dirigés, à travers des tubulures, vers des
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lysosomes avec lesquels ils fusionnent. Les enzymes du lysosome libèrent les acides gras, le cho- lestérol et les récepteurs protéiques qui sont hydrolysés en acides aminés. Le cholestérol est incor- poré dans le réticulum endoplasmique.
Les HDL circulent sans discontinuer et contiennent une enzyme (la phosphatidylcholine:
cholestérol acyltransférase) qui estérifie le cholestérol libre. Ils sont prélevés par les hépatocytes et se retrouvent dans les sels biliaires.
II.1.2. Lipides alimentaires de réserve
Les triglycérides de réserve constituent une source d’énergie utilisable par toutes les cellules.
Ils sont mobilisés en l’absence du glucose. La diète prolongée, les exercices physiques et le stress favorisent leur mobilisation. Ils sont hydrolysés par une triglycéride lipase sensible aux hormones (adrénaline, glucagon, noradrénaline, corticostéroïdes, hormones hypophysaires, etc.). Leur hy- drolyse dans les adipocytes fournit des acides gras et des β-monoacylglycérol. Ce dernier est hy- drolysé dans les cellules par une lipase intracellulaire non sensible aux hormones.
II.2. Anabolismes des lipides
Elle a lieu dans le réticulum endoplasmique. Les triglycérides sont intensément fabriqués dans le foie et dans les cellules adipeuses (adipocytes) et intestinales. Chez les végétaux supé- rieurs et les animaux, les lipides ont deux précurseurs ; le L-glycérol et l'acétyl-CoA.
II.2.1. Synthèse de triglycéride
Le L-glycérol provient de la réduction de la 3-phosphodihydroxyacétone formée au cours de la glycolyse. La réaction est catalysée par la 3-phosphoglycérol déshydrogénase. La synthèse des triglycérides comporte trois étapes : formation de l’acide phosphatidique, déphosphorylation de ce dernier en diglycéride et estérification de la dernière fonction alcool du glycérol (Fig.4).
Fig. 4 : Synthèse de triglycéride II.2.2. Synthèse des phospholipides
La synthèse des triglycérides et celle des phospholipides utilisent les mêmes étapes enzyma- tiques jusqu’au niveau du diacylglycérol. En ce qui concerne les phospholipides des réactions spé- cifiques permettent de fixer l’alcool (choline, éthanolamine, inositol, etc.) qui va déterminer la nature du phospholipide (Fig. 5).
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Fig. 5 : Synthèse des phospholipides II.2.3. Synthèse des sphingolipides
Tous les sphingolipides proviennent des céramides « acides sphingosine » issue lui-même de palmityl CoA et un acide aminé hydroxylé qui est la serine (Fig.6).
Fig. 6 : Synthèse des sphingolipides
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III. Métabolisme des acides gras
Les acides gras ont un rôle essentiel dans d’importants processus structuraux tels que la bio- synthèse des phospholipides et des glycolipides qui constituent les membranes cellulaires ou l’adressage vers les membranes de nombreuses protéines auxquelles ils se fixent par covalence. Ils participent à la biosynthèse d’hormones et de messagers intracellulaires, ainsi, ils interviennent dans la production d’énergie sous forme d’ATP.
III.1. Catabolismes des acides gras
III.1.1. Activation des AG
Les AG n’entrent en métabolisme qu’une fois activé sous forme d’acyl CoA. Les acides gras cytosoliques sont tout d’abord activés en acyl CoA, la réaction est catalysée par une acyl CoA synthétase (thiokinase), où intervient l’ATP (Fig.7).
Fig. 7 : Activation des AG cytosolique
III.1.2. Transfert de l’acyl CoA dans la mitochondrie
La membrane mitochondriale interne étant imperméable à l’acyl-CoA, il doit être transporté dans la matrice à l’aide d’un transporteur : la navette carnitine. Au niveau de la membrane mito- chondriale externe, au cours d’une réaction catalysée par la carnitine acyltransférase I, le groupe acyl est transféré de l’atome de soufre du CoA au groupe hydroxyle de la carnitine, qui est un zwitterion, et les acyl CoA sont convertis en acyl carnitine. C’est sous cette forme que les acides gras traversent les membranes mitochondriales sous l’action d’une translocase et arrivent dans la matrice où ils sont à nouveau conjugués au CoA au cours d’une réaction catalysée par la carnitine acyltransférase II (Fig. 8).
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Fig. 8 :Transfert de l’acyl CoA dans la mitochondrie
III.1.3. Oxydation mitochondriale des acides gras (β-oxydation) III.1.3.1. Acide gras saturés
La voie de la ß oxydation (hélice de Lynen) comporte 4 réactions récurrentes permettant l’oxydation du Carbone-ß des acyl-CoA et la libération d’acétyle-CoA. Cette voie est cyclique car chaque étape de 4 réactions: oxydation, hydratation, oxydation et thiolyse, part d’un acyl-CoA et aboutit à laformation d’un acyl-CoA raccourci de deux carbones (Cn-2 ), voir la figure 9.
Fig. 9 : β-oxydation des AG saturé à nombre paire d’atomes de carbones
Tours suivants de l'hélice : Cet acyl-CoA à (n-2) carbones devient le nouveau substrat de cette série de 4 réactions jusqu'à ce que la molécule d'acide gras initial soit convertie en acétyl-CoA. Au fur et à mesure que la chaîne raccourcit, les différentes isoenzymes d'acyl-CoA déshydrogénases interviennent.
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a)- Bilan de la β-oxydation des acides gras saturés
Le bilan métabolique pour un tour d’hélice est le suivant :
acyl-CoA à n carbones + FAD+ + NAD+ + CoA-SH + H2O => acyl-CoA à (n-2) carbones + FADH2 + NADH + H+ + acétyl-CoA.
Le bilan énergétique d’un tour d’hélice est 5 ATP [1 FADH2 (2 ATP) et 1 NADH, H+ (3ATP)].
Le cycle se répète n fois, libérant à chaque fois un acétyl CoA et un acyl CoA raccourcis de 2 carbones jusqu’à épuisement de la chaine carbonée. A la fin des tours le bilan méta- bolique pour un acide gras à n carbones est le suivant :
(𝑛
2 -1) tours d'hélice de Lynen
(𝑛
2) Acétyl CoA
Bilan énergétique de l’oxydation complète d’un AG saturée :
2 ATP consommés pour activer l’AG en début (l’étape d’activation).
Nombre d’acétyl-CoA libérés : (Nb carbones
2 ) passage dans cycle de Krebs et libération de 12 ATP à chaque tour (12 x nombre d’acétyl-CoA).
Nombre de tour d’hélice : (Nb carbone
2 – 1), libération à chaque tour 5ATP, donc le nombre totale est de 5*( Nb carbone
2 ).
III.1.3.2. Acide gras impaire
La plupart des acides gras naturels contiennent un nombre pair d'atomes de carbone. Il existe cependant des acides gras à nombre impair de carbone synthétisés, par exemple, par les bactéries des estomacs des ruminants. Leur oxydation passe par les mêmes étapes que celles des acides gras à nombre pair d'atomes de carbone. Il existe cependant des enzymes supplémentaires : en effet, le dernier tour d'hélice de la β-oxydation d'un acide gras à nombre impair de carbone débouche sur l'acétyl-CoA et le propionyl-CoA (à 3 atomes de carbone). Le propionyl-CoA est converti en suc- cinyl-CoA (Fig. 10), un intermédiaire du cycle de Krebs.
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Fig. 10 : Transformation de propionyl-CoA en succinyl-CoA
III.1.3.3. Acide gras insaturés
Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras saturés après leur activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux enzymes, une isomérase et une épimérase sont nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides.
L'action de l'isomérase peut être illustrée au moyen de la dégradation de l'acide oléique (C18 : Ѡ9) qui présente une double liaison cis entre les carbones 9 et 10. Les trois premiers tours enlèvent 6 carbones sous forme de 3 acétyl-CoA. La molécule restante à une double liaison entre C3 et C4 et sous forme cis, ce qui empêche la formation de la double liaison de la ß-oxydation entre C2 et C3. L'isomérase transforme la liaison cis en trans et la déplace entre C2 et C3, ce qui permet à la ß-oxydation de se poursuivre (Fig.11).
Fig. 11: β-oxydation des AG insaturé
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III.2. Anabolisme des acides gras
Chez l’homme la majorité des acides gras est exogène, l’apport alimentaire couvre largement les besoins, néanmoins la plupart des tissus (le foie, glandes mammaires, tissu adipeux) sont ca- pables de synthétiser les acides gras à partir de l’acétyl CoA ou de remanier les acides gras (exo- gènes ou endogènes par élongation et/ou désaturation). La biosynthèse des acides gras endogènes relève de 2 mécanismes différents :
La biosynthèse intra-mitochondrial de Lynen.
La biosynthèse extra-mitochondrial de Wakil.
III.2.1.Biosynthèse intra-mitochondrial de Lynen
Ce mécanismes repose sur la réversibilité des réactions enzymatiques de la β- oxydation des AG, la seul réaction irréversible est celle qui est catalysé par l’acyl CoA déshydrogénase à FAD (1ère réaction de l'oxydation). L’enzyme qui la remplace est une déshydroacyl CoA réductase à NADPH2. Elle est peu importante quantitativement, elle participe d’avantage à l’allongement des acides gras prés existants.
III.2.2. Biosynthèse extra-mitochondrial de Wakil
Cette biosynthèse ce fait au niveau cytosolique et exige la présence de NADPH2 et d’ATP, Acétyl CoA et d’un complexe multienzymatique acide gras synthétase. Une étape préliminaire est indispensable, le transfert extra mitochondrial des groupements acétyles. L’acétyl CoA ne peut pas traverser la membrane mitochondrial interne donc, il est transporté grâce à la navette du citrate (Fig.12).
Fig. 12 : Transfert extra mitochondrial des groupements acétyles par la navette du citrate
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La biosynthèse des acides gras commence par la carboxylation d’un acétyl CoA en Malonyl CoA catalysée par l’acétyl CoA carboxylase, enzyme contenant un groupe prosthétique biotine.
Le cycle d’élongation commence par la formation d’acétyl ACP (acyl carrier protein) et de ma- lonyl ACP à partir d’acétyl CoA et de malonyl CoA catalysée par l’acétyl transacylase et la ma- lonyl transacylase, respectivement. L’acétyl ACP et de malonyl ACP forment l’acétoacétyl ACP au cours d’une réaction catalysée par l’enzyme de condensation acyl-malonyl ACP. Une unité à quatre atomes de carbone est formée et le CO2 est libéré. La décarboxylation du malonyl ACP favorise la réaction. Les trois étapes suivantes permettent la réduction du groupe carbonyle céto- nique en C-3 en un groupe méthylène ; s’agissant d’une biosynthèse, l’agent de réduction est le NADPH. Les cycles d’élongation se poursuivent jusqu’à la formation d’un C16-acyl ACP. Ce dernier est alors hydrolysé en palmitate et ACP par une thioestérase qui agit comme régulateur de la longueur des acides gras (Fig. 13).
Fig. 13 : Biosynthèse des AG
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a)- Bilan générale
L’ensemble de la réaction de synthèse de l’acide palmitique à partir de l’acétyl CoA peut être sé- paré en 2 parties :
Tout d’abord il y’a la formation de 7 malonyl CoA :
7 acétyl CoA + 7 ATP + 7 CO2 → 7 malonyl CoA + 7 ADP+ 7Pi
Puis 7 cycles de condensation et de réduction
Acétyl CoA + 7 malonyl CoA + 14 NADPH2 → Palmityl CoA +14 NADP+ + 7 CO2 +7 H2O +7 CoA
Ou → Palmitate + 14 NADP++ 7 CO2 + 6 H2O + 8 CoA
III.3. Contrôle du métabolisme des acides gras
Afin de répondre aux besoins physiologiques, le métabolisme des acides gras est soumis à un contrôle très précis où l’acétyl CoA carboxylase joue un rôle clé. L’insuline stimule la synthèse des AG en activant la carboxylase, tandis que le glucagon et l’adrénaline ont un effet inverse. Le citrate, qui signale que les modules nécessaires à la production d’énergie et aux synthèses cellu- laires sont abondants, active la carboxylase, tandis que les acyl CoA et l’AMP l’inhibent.
La régulation de l’acétyl CoA carboxylase est effectuée par phosphorylation réversible au niveau d’un résidu sérine : la phosphorylation par une protéine kinase AMP-dépendante (AMPK) l’inhibe, tandis que la déphosphorylation par une protéine phosphatase l’active ; l’AMPK est elle-même activée par l’AMP et inhibée par l’ATP. Ainsi, la carboxylase est activée quand la charge énergétique est faible.
L’insuline stimule la déphosphorylation de la carboxylase. Le glucagon et l’adrénaline ac- tivent la protéine kinase A qui, à son tour, inhibe la phosphatase en la phosphorylant ; ainsi, ces hormones cataboliques arrêtent la synthèse des acides gras.
Le citrate stimule allostériquement la carboxylase. Un taux élevé de citrate traduit le fait que les unités dicarbonées et l’ATP sont disponibles pour la biosynthèse des acides gras.
La synthèse et la dégradation des acides gras sont réciproquement régulées de telle façon qu’elles ne soient pas actives simultanément. Ainsi, au cours du jeûne, le glucagon et l’adrénaline activent la lipolyse tandis que l’insuline l’inhibe.
IV. Formation et utilisation des corps cétoniques
Pour que l’acétyl CoA entre dans le cycle de l’acide citrique, il est nécessaire que de l’oxa- loacétate soit disponible pour la formation du citrate. Pour que cette condition soit réalisée, la dégradation des glucides doit être correctement réalisée ; dans le cas contraire, la concentration de l’oxaloacétate est abaissée car ce dernier est normalement formé à partir du pyruvate, produit de la glycolyse, par la pyruvate carboxylase. « Les graisses brûlent au feu des hydrates de carbone. »
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Au cours du jeûne ou dans le diabète, l’oxaloacétate est utilisé par la gluconéogenèse pour former du glucose et il est donc peu disponible pour sa condensation avec l’acétyl CoA. Dans ces condi- tions, ce dernier est dirigé vers la formation, dans les mitochondries hépatiques, de corps céto- niques : acétoacétate, D-3-hydroxybutyrate et acétone (Fig.14).
Fig. 14 : Formation des corps cétoniques
Les corps cétoniques sont des molécules importantes du métabolisme énergétique. Le myo- carde et le cortex rénal utilisent l’acétoacétate comme source d’énergie, tandis que, pour les glo- bules rouges et le cerveau, le glucose est normalement la principale molécule énergétique. Cepen- dant, lors du jeûne ou du diabète, le cerveau peut s’adapter à l’utilisation de l’acétoacétate. De plus, les corps cétoniques sont une forme transportable hydrosoluble d’unités acétyle qui jouent un rôle régulateur de la lipolyse. Une concentration sanguine élevée d’acétoacétate conduit à une diminution de la lipolyse dans les adipocytes.
