STRATEGIE ANTI-PYOCYANIQUE NON ANTIBIOTIQUE DANS LA MUCOVISCIDOSE

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STRATEGIE ANTI-PYOCYANIQUE STRATEGIE ANTI-PYOCYANIQUE

NON ANTIBIOTIQUE NON ANTIBIOTIQUE

DANS LA MUCOVISCIDOSE DANS LA MUCOVISCIDOSE

Pierre FOUCAUD, Elisabeth TASSIN, Pierre FOUCAUD, Elisabeth TASSIN, Béatrice PANGON, Pierre ALLOUCH Béatrice PANGON, Pierre ALLOUCH

Centre Hospitalier de VERSAILLES Centre Hospitalier de VERSAILLES

2121^èmes^èmes Journées Annuelles du GPIP, Le Havre, 19 novembre 2005 Journées Annuelles du GPIP, Le Havre, 19 novembre 2005

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Voies aériennes supérieures Poumons

Foie Pancréas

Intestin

Organes génitaux

UNE MALADIE COMPLEXE

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AMELIORATION DU PRONOSTIC AMELIORATION DU PRONOSTIC

DE LA MUCOVISCIDOSE DE LA MUCOVISCIDOSE

• Espérance de vie en 1990 = 20 ans

• Espérance de vie en 2004 = 39 ans

Les progrès dans la lutte contre l’infection

y ont très largement contribué

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INFECTION BRONCHO-PULMONAIRE

INFECTION

INFECTION BRONCHO-PULMONAIRE BRONCHO-PULMONAIRE

Haemophilus

Haemophilus influenzaeinfluenzae Staphylococcus

Staphylococcus aureus aureus Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

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LES BACTERIES PLUS RARES LES BACTERIES PLUS RARES

Streptococcus pneumoniae Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans Burkholderia cepacia

Mycobactéries atypiques

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LIMITER L’IMPACT DE

L’INFECTION A P. aeruginosa LIMITER L’IMPACT DE

LIMITER L’IMPACT DE L’INFECTION A

L’INFECTION A P. aeruginosa P. aeruginosa

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INFECTION A

INFECTION A Pa Pa ET CFTR ET CFTR

de nombreuses inconnues demeurent de nombreuses inconnues demeurent

1. Viscosité du mucus = déshydratation de la phase sol par hyperabsorption de Na⁺(dysrégulation CFTR

médiée)

2. Viscosité renforcée par libération de l’ADN leucocytaire 3. Adhésivité accrue de Pa à l’épithélium CFTR médiée,

surtout si préalablement lésé

Défaut d’acidification du Golgi

Glycolipides membranaires asialoGM1 (récepteur Pa ?)

(cellules normales 2% ; cellules CF 15 à 20 %)

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Ronald L. Gibson, Jane L. Burns and Bonnie W. Ramsey. AJRCCM 2003

COLONISATION DES VOIES AERIENNES

EN FONCTION DE L’AGE

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P. AERUGINOSA

P. AERUGINOSA ET MUCOVISCIDOSE ET MUCOVISCIDOSE Les 4 stades de l’infection

Les 4 stades de l’infection

1. Primo-infection ou primo colonisation 1. Primo-infection ou primo colonisation

Parfois pr

Parfois pr é é coce (nourrissons) coce (nourrissons) ˜ ˜ 20% 20%

En moyenne = entre 5 et 10 ans En moyenne = entre 5 et 10 ans

2. colonisation intermittente 2. colonisation intermittente

3. colonisation chronique 3. colonisation chronique

(documentation r

(documentation rééguligulièère sur ECBCre sur ECBC sans anticorps s

sans anticorps séériques prriques préécipitants)cipitants)

4. infection chronique

4. infection chronique = anticorps s = anticorps s é é riques riques

pr pr é é cipitants cipitants

(> 2 arcs),(> 2 arcs),

souches en r souches en r è è gle muco gle mucoï ïdes des

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INFECTION CHRONIQUE INFECTION CHRONIQUE

des colonies planctoniques au

des colonies planctoniques au biofilm biofilm

• Les conditions osmolaires spécifiques conduisent, avec un certain délai, à une hyperproduction de slime exopolysaccharidique

• Les souches deviennent mucoïdes - non typables

- adhésion pénétration antibiotique

= PATHOLOGIE DU BIOFILM

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LA STRATEGIE ANTI-INFECTIEUSE LA STRATEGIE ANTI-INFECTIEUSE

NE SE LIMITE PAS NE SE LIMITE PAS

A L’ANTIBIOTHERAPIE

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SEPT VOLETS SEPT VOLETS

• Limiter la stase du mucus bronchique

• Réduire sa viscosité

• Prévenir les lésions épithéliales précoces

– Lutter contre l’inflammation

– Prévenir certaines infections virales respiratoires basses

• Réduire les réservoirs de Pa au quotidien

• Prévenir les infections acquises dans les lieux de soins

• Réduire la pathogénicité de Pa

• La vaccination anti-pyocyanique : une voie de recherche

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REDUIRE L’OBSTRUCTION REDUIRE L’OBSTRUCTION

BRONCHIQUE BRONCHIQUE

• Kinésithérapie respiratoire 365 j/an

– Du drainage des bronches obstruées …

– … À la prévention de l’obstruction bronchique

– Favoriser l’activité physique puis sportive dès le plus jeune âge

La difficulté : les petites bronches

séance précédée d’un broncho-dilatateur inhalé Instrumentalisation des séances : travaux en cours

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REDUIRE LA VISCOSITE DU MUCUS REDUIRE LA VISCOSITE DU MUCUS

• Le recours aux "viscolytiques"

Dornase α recombinante (PULMOZYME

^®

) Dornase α vs placebo (Phase III n = 968)

amélioration du VEMS (= 5% sur 6 mois)

réduction du recours aux AB injectables : - 31%

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LE CYCLE VICIEUX LE CYCLE VICIEUX

Obstruction, Infection et Inflammation

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PREVENIR LES LESIONS PREVENIR LES LESIONS EPITHELIALES PRECOCES EPITHELIALES PRECOCES

• Inflammation

• Infections virales respiratoires basses

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INFLAMMATION BRONCHIQUE INFLAMMATION BRONCHIQUE

• Précoce (dès la première année de vie) et très importante

• Très forte concentration de leucocytes endo- bronchiques et [IL 8]

• Documentée sur LBA précoces

• Confirme l’amélioration de la fonction respiratoire sous corticothérapie, connue depuis de

nombreuses années

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LE TRAITEMENT ANTI- LE TRAITEMENT ANTI-

INFLAMMATOIRE EN QUESTION INFLAMMATOIRE EN QUESTION

• Corticothérapie orale au long cours

– Efficace (EFR) et mal tolérée (retard de croissance, intolérance glucidique)

• Corticothérapie inhalée

– Non validée, très utilisée

• Ibuprofène au long cours

– Une seule étude contre placebo : bonne tolérance, efficacité modérée (EFR)

• Antileucotriènes : très peu de données

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INFLAMMATION INFLAMMATION INFLAMMATION

Mucus Mucus

Cellules CF Cellules CF

Protéases Protéases

Anti-inflammatoire

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PREVENIR LES INFECTIONS PREVENIR LES INFECTIONS VIRALES BASSES PRECOCES VIRALES BASSES PRECOCES

• L’infection à VRS fait-elle le lit de l’infection à Pa ?

– Hiatt PW Pediatrics 1999

– Peterson NT Acta Paediatr Scand 1981 – Johansen HK Thorax 1992

– Heinzl B Pediatr Pulmonol 2002

• Palivizumab et CF : travaux en cours chez nourrissons

• Vaccination anti-grippale annuelle dès 6 mois

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IDENTIFIER LES RESERVOIRS DE

IDENTIFIER LES RESERVOIRS DE Pa Pa DANS DANS L’ENVIRONNEMENT DE L’ENFANT

L’ENVIRONNEMENT DE L’ENFANT

• Lavage des mains

• Lavage soigneux à l'eau des fruits et légumes

• Traquer les eaux stagnantes

• Lutte contre concentrations de bactéries hydrophiles aux sources d'eau

• Baignades sous conditions

• Contacts entre patients limités aux soins

Procédures écrites remises aux familles

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HYGIENE : ENTRE SCIENCE ET HYGIENE : ENTRE SCIENCE ET

VIE, LE JUSTE COMPROMIS

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ENFANT, AVANT D’ETRE « MUCO »

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EVITER LES CONTAMINATIONS EVITER LES CONTAMINATIONS

NOSOCOMIALES NOSOCOMIALES

• Mesures d’hygiène spécifiques, validées par le CLIN

• Mesures d’hygiène renforcées et graduées pour les porteurs de BMR

– Pa résistant imipénème ou cefta = alerte orange – B. cepacia = alerte rouge

• Sécuriser la kiné au domicile ou au cabinet

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ATTENUER LA VIRULENCE DE ATTENUER LA VIRULENCE DE PSEUDOMONAS AERUGINOSA PSEUDOMONAS AERUGINOSA

• En utilisant des antibiotiques à activité

sub-inhibitrices susceptibles de réduire la sécrétion d’exotoxines ou d’exo-enzymes

• C’est le cas des macrolides, surtout à 15 carbones

• Ils possèdent une véritable activité

antibiofilm, retrouvée in vitro sur souches

de patients CF

(Burns 2003)

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AZITHROMYCINE (ZITHROMAX AZITHROMYCINE (ZITHROMAX ^® ^® ) )

Découverte fortuite de « l’activité anti- pyocyanique » des macrolides

(panbronchiolite japonaise)

Réduit synthèse exotoxines et exo-enzymes

Activité anti-inflammatoire

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Etude

Etude multicentrique multicentrique vs vs placebo chez placebo chez patients

patients chroniquement chroniquement infectés infectés par Pa par Pa

Phase de traitement Jour

Visite

-14

1

0

2

84

4 28

3

168

5

196

6

Phase de traitement

> 40 kg: 500 mg ou placebo

< 40 kg: 250 mg ou placebo

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ETUDE MULTICENTRIQUE ETUDE MULTICENTRIQUE

AZITHROMYCINE AZITHROMYCINE

Centre coordonateur Centres investigateurs

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0 28 84 168 196 -4

-2 0 2 4 5

Modification relative

Modification relative du du VEMS VEMS

Jours de l’étude Azithromycine

Placebo

Effet

Effet thérapeutique thérapeutique à à J168 J168 + 6.21% (p=0.001) + 6.21% (p=0.001)

Jour 168 :

∆ = 4.44%

Jour 168 :

∆ = -1.77%

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EXACERBATIONS PULMONAIRES EXACERBATIONS PULMONAIRES

Azithromycine Placebo p Patients hospitalisés 14 (16%) 29 (30%) 0.05 Patients traités par

antibiotiques IV 18 (21%) 30 (30%) 0.17

Patients traités par

quinolones po 39 (45%) 57 (58%) 0.10

Pas de modifications

microbiologiques du sputum

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VACCINATION VACCINATION

ANTIPYOCYANIQUE ANTIPYOCYANIQUE

Une voie prometteuse, Une voie prometteuse, des résultats décevants des résultats décevants

• • Population candidate : Population candidate :

jeunes enfants, ayant ou non déjàjeunes enfants, ayant ou non déjà présenté une

présenté une primo-colonisation ?primo-colonisation ?

• • Critère majeur d’évaluation : Critère majeur d’évaluation :

prévention de la prévention de la primo-primo- colonisation

colonisation, d’autres colonisations ou de l’infection chronique ?, d’autres colonisations ou de l’infection chronique ?

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VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE

• Difficultés méthodologiques compte-tenu de la taille des effectifs requis et de la

nécessité de mener des études sur plusieurs années

Keogan MT. Vaccines for preventing infection with Pa in people with CF. Cochrane Database Syst Rev 2000

• Des premiers essais décevants

Holder IA. Pseudomonas vaccination and immunotherapy : an overview. J Burn Care Rehabil 2001

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VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE

• Vaccin conjugué polyvalent (lipopolysaccharide) étude suisse menée sur 10 ans

– Réduction de l’incidence de l’infection chronique – Préservation fonctionnelle pulmonaire,

statistiquement plus marquée chez les patients les plus âgés

Lang AB. Vaccination of CF patients against Pa

reduces the proportion of patients infected and delays time to infection. PIDJ 2004

Essai contrôlé multicentrique randomisé en double aveugle en cours

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VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE

• Vaccin conjugué anti-flagelle de Pa : étude européenne multicentrique menée sur 450 patients vs placebo

– Premiers résultats : diminution des primo-

colonisations à la limite de la significativité; pas de diminution significative des infections chroniques – Le suivi de cohorte se poursuit

Döring G, données non publiées

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VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE VACCINATION ANTIPYOCYANIQUE

nouvelles perspectives nouvelles perspectives

• Insertion à la surface d’un adénovirus

recombinant, déficient pour la réplication, d’une protéine de surface de Pa

– Six souris immunisées – Bonne réponse immune

– Protection efficace contre 3 souches de Pa, dont 2 issues de patients CF

– Effet booster des revaccinations Worgall S. JCI 2005

Affaire à suivre; craindre de principe une réaction immune contre le vecteur