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Les Médicaments Dérivés

du Sang (MDS) et

analogues recombinants

Une législation

particulière

MDS: Législation (1)

• Loi 93-5 du 4 janvier 1993

– Objectifs: sécurisation de la fabrication des

produits dérivés du sang stables - création LFB

– Collecte du sang dans les ETS

– Produits stables = statut de MDS

• AMM, fabrication, prescription, dispensation

– Conditions pour AMM en France (dérogations

possibles)

• Dons bénévoles, volontaires, anonymes, soumis à

analyse biologique et tests dépistages des maladies transmissibles

MDS: Législation (2)

• Correspondant de pharmacovigilance MDS =

pharmacien

• Suivi dit de TRACABILITE

– Fabrication, distribution, administration

– Objectifs:

• Elle permet d’identifier rapidement les dons à partir

desquels a été fabriqué un lot donné, ainsi que les lots qui ont été fabriqués à partir de dons donnés.

• Elle permet aussi d’identifier les lots de MDS

administrés à un patient donné (T. Ascendante), ainsi que les patients auxquels un lot donné (T. Descendante) a été administré

Pharmacovigilance des MDS

Décret 95-566 du 6 mai 1995

MDS: Législation (3)

• Triple étiquetage

• 3 documents sont nécessaires: ordonnance

tripliquée au CHU de Rouen

– Ordonnance nominative (feuillet blanc)

– Bordereau de délivrance et d’administration

(feuillet jaune)

– Exemplaire dossier patient (feuillet vert) – Archivage de 40 ANS

Traçabilité

N° Lot Fabricant 2564895 Laboratoire Intitulé Produit

MDS: Législation (4)

• Traitements automatisés des informations dans

la pharmacovigilance exercée sur les MDS

– Les logiciels doivent permettre une interrogation

de toutes les données enregistrées ainsi qu’une édition

– Édition au moins 1 X/semaine – Sauvegardes régulières

– Demande d’avis ou déclaration à la commission

nationale de l’informatique et des libertés

MDS: Législation (5)

• Régime de prescription, de délivrance et de

prise en charge des facteurs de coagulation

Facteurs VIII Facteurs IX

Prescription _Reconduction PIH

Généraliste

Délivrance PUI

Sécurité d’approvisionnement

Autres facteurs

dont hémophilie + ACC PH

MDS: Législation (6)

• Information des malades en matière de

risques et de mesures de rappel

• Résumé:

– A posteriori – rappel de lot(s):

• Risques théoriques (principe de précaution) – Prescripteurs seuls

• Risques avérés

MDS: Fabrication

• Objectif double:

– Isolement de dérivés plasmatiques de très haute pureté

• Procédés de fabrication

– Innocuité virale maximale

• Sélection des donneurs:

– Principes éthiques du don

• Anonymat, bénévolat, consentement, limites d’âge, de

volume, de fréquence des dons

• Examen médical + entretien + examen clinique • Contrôle biologiques pré dons

– ALAT, HBS, AC anti - HBC, AC anti - VHC, dépistage VIH.

Dualité : Plasmatiques /

Recombinants

Plasmatiques

Recombinants

Avantages Molécules natives Inconvénients Risques potentiels de contamination virale (même si procédés d’élimination / inactivation virale importants +++ Avantages Sécurité virale renforcée +/-Inconvénients Molécules +/- proches de la molécule native ⇒ Risque majoré d ’ACC? Efficacité parfois moindre Coût élevé

Les différentes

catégories de MDS

Différentes catégories de MDS

Colles biologiques Ig Polyvalentes Albumine 4% ou 5% 20% Facteurs de coagulation

VII, VIII, IX, XI, XIII, Willebrand, Fibrinogène, VIIa, Complexe prothrombinique activé Ig Spécifiques Anti - D Hépatite B Anti tétanique Anti rabique Antiprotéases α1 antitrypsine Antithrombine III Inhibiteur C1 estérase Protéine C

Albumine endogène

• 60% des protéines plasmatiques

• 585 AA

• 66 458 Da

• ~ 40g/l

Métabolisme chez sujet sain

Synthèse 12 g/j Catabolisme 12 g/j 3 l 40 g/l 120 g FOIE PLASMA Fuite 5%/h Lymphe 11 l 15 g/l 165 g INTERSTITIUM

Rôles de l’albumine endogène

• Maintien de la pression oncotique

• Liaison et transport

• Capteur de radicaux libres et

propriétés anti-oxydantes

• Propriétés anti-inflammatoires

Remplissage

Ascite

Prévention

ictère nucléaire

Rôles de l’albumine endogène

• Maintien de la pression oncotique

• Liaison et transport

• Capteur de radicaux libres et

Maintien de la pression oncotique

Hypoalbuminémie et oedèmes

Albumine et flux d’eau

• L’albumine ne passe pas

facilement à travers la membrane du fait de sa taille importante • La perfusion d’albumine augmente la pression oncotique • Le volume intravasculaire - côté albumine - augmente par passage d’eau venant de l’autre côté

• Flux d’eau libre :

de la plus faible concentration de substance dissoute vers la plus forte concentration • 1 g d’albumine attire 18 ml d’eau de l’interstitium vers le secteur intravasculaire La paroi des vaisseaux est une membrane semi-perméable

Pouvoir d’expansion volémique

0,19 0,8 1 1 0,7 Cristalloïdes Gélatine HEA 200 HEA 130 Albumine

Durée d’action

Durée d'expansion

volémique (heures)

Colloïdes naturels

Albumine 6 à 8 heures

Colloïdes de synthèse

Gélatines 4 à 6 heures HEA 200 4 à 8 heures HEA 130 6 heures

Cristalloïdes

1 à 3 heures

Indications de l’albumine en

remplissage (1)

• Restauration et maintien du volume

sanguin circulant

– Hypovolémie démontrée et utilisation d’un

colloïde approprié

• Albumine versus autres colloïdes fonction des

Indications de l’albumine en

remplissage (2)

• Albumine 4% ou 5%

– Lorsque les autres colloïdes sont CI, ou

que leur posologie maxi a été atteinte

• Brûlés graves, femmes enceintes, échanges

Indications de l’albumine en

remplissage (3)

• Albumine 20%

– Remplissage vasculaire en réanimation, en

dehors de la phase initiale (Oedèmes ++, hypoalbuminémie profonde)

– Paracentèse et infection du liquide d’ascite

• 8g/l d’ascite prélevée

– Nouveau-né

Rôles de l’albumine endogène

• Maintien de la pression oncotique

• Liaison et transport

• Capteur de radicaux libres et

propriétés anti-oxydantes

Liaison et transport

• Fixation de nombreux ligands

– Endogènes : bilirubine, acides biliaires, acides gras,

hormones

– Exogènes : médicaments

• 3 dimensions indissociables dans la liaison

albumine – médicaments

– Transport vers la cible

– Réservoir car liaison réversible

Hypoalbuminémie et médicaments

• Conséquences bien définies pour les

médicaments à :

– Forte liaison à l’albumine ( > 85%)

– Vd réduit et marge thérapeutique étroite

• 3 possibilités

– Efficacité accrue – Toxicité accrue

Évaluation de la fraction libre

FLp: fraction libre du médicament chez le patient FLn: fraction libre du médicament chez le sujet normal

Albumine p: concentration plasmatique en albumine chez le patient

Albumine n: concentration plasmatique en albumine chez le sujet normal

Évaluation de la fraction libre

Exemple

Sujet “normal”

Albumine = 43g/l, fraction libre = 10% Patient hypoalbuminémique

Exemple de toxicité accrue

• Prednisone

– 3 groupes à _≠ doses/j (<25mg, 25mg-50mg, >50mg)

• EI fonction de l’albuminémie

Lewis GP. Lancet 1971: 778-780

Exemple d’inefficacité

• 4 patients hypoalbuminémiques

Indication liée à son activité de

transport

• Albumine 20%

–

Hyperbilirubinémies menaçantes

• Ictère nucléaire du nouveau-né

L’albumine en pratique (1)

• Voie d’abord

– Voie veineuse périphérique

– Abord veineux court et de gros calibre (14

gauges)

– Cathéter veineux central réservé

• Voie périphérique non disponible • Monitorage de la PVC

• Manipulation

– Injection pure ou diluée (G5, NaCl 0,9%)

– Ne pas mélanger

L’albumine en pratique (2)

• Vitesse de perfusion adaptée

– Prise en compte de la fonction myocardique,

de l’importance de l’hypovolémie

– Maxi 4ml/min

– Nouveau-né : seringue électrique

1-2ml/min

Les spécialités d’albumine

• Vialebex 4% et 20%

• Octalbin 5% et 20%

• Albumine Baxter 20%

Les immunoglobulines

Immunoglobulines

• 20% des prot. plasmatiques Ig G, A, M, E,

D

• Activité anticorps

Ig polyvalentes IV

Teneur moyenne en AC dont la composition reflète celle de la population générale TEGELINE® SANDOGLOBULINE®

Ig spécifiques

Teneur particulièrement élevée en AC de spécificité déterminée Ig HEPATITE B® 100, 500 UI IM IVHEBEX IV

Les immunoglobulines

polyvalentes

Immunoglobulines Polyvalentes IV

• Indications nombreuses : AMM, CEDIT

– Déficits immunitaires primitifs et secondaires

– Sida de l’enfant

– PTI enfant / adulte

– Syndrome de Guillain barré…..

– Autres indications: depuis 1995, Prophylaxie anti

Zona/Varicelle

– dans les 72 H suivant le contage en cas de déficit

immunitaire humoral chez:

Ex du Purpura Thrombopénique

Idiopathique

• Cytopénie auto-immune la plus fréquente

• Associe une thrombopénie immunologique

à un syndrome hémorragique

• Liée à la présence d’auto-anticorps

antiplaquettes (IgG le plus souvent)

• 2 pics

– Enfant de moins de 10 ans

– Jeunes adultes (surtout femme, sexe ratio 3)

Mécanismes d’action présumés (1)

Opsonisation Saturation des RFc Modulation des RFc _{et Internalisation}

Mécanismes d’action présumés (2)

• Apport d’AC anti-idiotypiques et neutralisation

IgIV en pratique

• Posologie PTI

– 0,8 à 1 g/kg à J1, éventuellement répété à J3 OU – 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours

• EI :

– Intolérance, accident anaphylactique, altération de

la fonction rénale, méningite aseptique

– Respecter le débit de perfusion car lien débit –

intolérance

• 1ml/kg/h la première demi-heure

• Augmentation progressive jusqu’à 4ml/kg/h maxi – Prémédication anti-H1 et corticoïdes

• Si intolérance majeure, avec déficit en Ig A

+ AC anti IgA

Avenir

• Traitement à domicile dans les

déficits immunitaires primitifs

– IgIV

• Tégéline et Octagam

– Ig SC