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Les deux dernières décennies ont permis l intégration

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Academic year: 2022

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(1)

Dossier thématique

Cancers du col utérin à haut risque. Associations radio- chimiothérapies. Revue générale et perspectives

High-risk cervical cancers. Concurrent chemotherapy with radiotherapy. Review and perspectives

P. Beuzeboc*, S. Scholl*, A. de la Rochefordière**, J. Kirova**, S. Alran***, R. Salmon***

* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.

** Département de radiothérapie, Institut Curie, Paris.

*** Département de chirurgie, Institut Curie, Paris.

L

es deux dernières décennies ont permis l’intégration progressive de la chimiothérapie dans la stratégie multi- disciplinaire de prise en charge des formes à haut risque des carcinomes du col utérin avec la preuve du bénéfi ce des associations radio-chimiothérapies utilisant une chimiothérapie à base de cisplatine reconnue comme un standard de traitement des formes avancées. L’heure est aujourd’hui à de nouvelles pers- pectives intégrant les progrès de la radiothérapie et de l’imagerie, la place de la chirurgie et des traitements biologiques ciblés. Un essai multicentrique du groupe gynécologie de la Fédération des centres va explorer l’intérêt potentiel de l’addition du cétuximab au cisplatine hebdomadaire.

L’incidence du cancer du col utérin est en constante diminution dans la plupart des pays développés (1). En France, l’incidence ajustée à l’âge a régressé de plus de 40 % sur les 20 dernières années et la mortalité a diminué de plus de 50 % au cours des quarante dernières années ; 3 387 nouveaux cas de cancer du col utérin ont été diagnostiqués pour l’année 2000 avec 1 004 décès enregistrés (2).

Le stade représente l’un des facteurs pronostiques majeurs avec une survie à 5 ans variant de 85 à 90 % au stade IB et de 5 à 15 % au stade IV. Les autres principaux paramètres du pronostic (3) sont la taille supérieure à 4 cm pour les stades IB, la présence d’emboles vasculaires et l’atteinte ganglionnaire. Les tumeurs du col utérin de stade IB ont un pronostic moins bon en termes de contrôle local et de survie que les tumeurs de stade I de taille inférieure. Si dans les stades IB, la survie varie de 85 à 95 % pour les N-, elle n’est plus que de 45 à 55 % pour les N+.

Les données françaises en survie à 5 ans en fonction du stade de 1 875 patientes (4) traitées par radiothérapie seule avaient montré des survies de 70 % pour les stades IIB, de 45 % pour les stades IIIB et de 10 % pour les stades IVA.

Pour essayer d’améliorer les résultats, deux approches théra- peutiques intégrant la chimiothérapie dans les formes locale- ment avancées ont fait l’objet d’importantes investigations : la chimiothérapie néo-adjuvante et les associations radio-chimio- thérapie.

CHIMIOTHÉRAPIE NÉO-ADJUVANTE

La chimiothérapie néo-adjuvante (NACT) n’a pas de place reconnue malgré 3 000 patientes incluses dans des études randomisées. Aucune étude randomisée n’a montré de béné- fi ce avant radiothérapie (deux d’entre elles ont même eu des résultats délétères).

L’étude positive de NACT avant chirurgie ou radiothérapie rapportée par P. Benedetti-Panici et al. (5) a été critiquée du fait d’une dose de radiothérapie insuffi sante et de l’absence de chimiothérapie concomitante. Cet essai randomisé multicen- trique italien a comparé chez 441 patientes présentant une tumeur de stades IB2 à III, une chimiothérapie néo-adjuvante suivie d’une chirurgie radicale (hystérectomie plus lymphadénec- tomie) à une association radiothérapie exclusive (radiothérapie externe de 45 à 50 Gy suivie d’une curiethérapie de 20 à 30 Gy).

Il a été retrouvé un avantage en survie signifi catif seulement pour les tumeurs de stades IB2 à IIB.

ASSOCIATIONS RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE

La chimiothérapie apporte un gain de survie démontré lorsqu’elle est administrée de façon concomitante à la radiothérapie. Une dizaine d’essais randomisés essentiellement menés sous l’égide du Gynecologic Oncology Group (GOG), évaluant les eff ets de la radio- chimiothérapie concomitante dans diff érents stades du col utérin, ont été publiés au cours de ces dernières années (tableau).

Les premières études ont utilisé l’hydroxyurée maintenant aban- donnée. Une revue générale récente des essais contrôlés n’a pas retrouvé de preuve évidente pour justifi er en routine l’utilisation de l’hydroxyurée en association avec la radiothérapie (6). De plus, une étude randomisée du GOG a montré la supériorité de l’association cisplatine + 5-FU sur l’hydroxyurée (7).

Les cinq études de phase III d’associations radio-chimiothérapie comprenant du cisplatine, réalisées sur des tumeurs de stades diff érents ont toutes montré un avantage en faisant un standard thérapeutique pour les formes à mauvais pronostic.

Les résultats des trois études princeps publiées dans le New England Journal of Medicine et l’alerte clinique du National Cancer Institute (NCI) qui en a découlé ont permis d’imposer les associations avec le cisplatine comme un standard à partir de 1999, modifi ant ainsi les pratiques (8) :

(2)

Dossier thématique Tableau. Comparaison radio-chimiothérapie concomitante versus radiothérapie seule : essais randomisés dans le traitement du cancer du col de l’utérus.

Références Bras Traitement Irradiation

Chimiothérapie (en indice : dose en mg/m2)

Nombre de patientes

évaluées (randomisées)

Stade FIGO Suivi médian

(mois)

SSR (p)

SG (p)

Choo 1986 A RT pelv. (40 Gy, 2,5 Gy/fr) + CuT + CDDP25 hebd. x 4 20 IIB, III 10 à 34 NP NP

B RT pelv. (40 Gy, 2,5 Gy/fr) + CuT 25

(45)

NP NP

Wong 1989 A RT pelv. (40 Gy, 2,5 Gy/fr) + CuT + CDDP25 hebd. x 4 22 IIB, III 42 à 72 ≈ 46 % NP

B RT pelv. (40 Gy, 2,5 Gy/fr) + CuT + CDDP25 bihebd. x 4 17 ≈ 58 % NP

C RT pelv. (40 Gy, 2,5 Gy/fr) + CuT 25

(64)

≈ 39 % (NS)

NP (NS) Tseng 1997 A RT pelv (44 Gy/22 fr) + CuT

(point A : 6 x 4,3 Gy)

+ CDDP50 + vincristine1

+ bléomycine25 21 j x 4

60 IIB (> 4 cm), IIIB - N- lombo-aortique

46,8 à 3 ans

51,7 %

à 3 ans 61,7 % B RT pelv. (44 Gy/22 fr) + CuT

(point A : 6 x 4,36 Gy

62 (122)

53,2 % (p = 0,92)

64,5 % (p = 0,33) Thomas1998 A RT pelv. (50 Gy/25 fr) + CuT

(point A : 40 Gy)

+ 5-FU1000 x 4 j x 2 221 (234)

IB, IIA (> 5 cm) III, IVA

59 à 5 ans

53 %

à 5 ans 65 % B RT pelv. (50 Gy/25 fr) + CuT

(point A : 40 Gy)

45 % 58 %

C RT pelv. 1(53 Gy/33 fr) + CuT (point A : 40 Gy)

+ 5-FU1000 x 4 j x 2 61 % 69 %

D RT pelv. (53 Gy/33 fr) + CuT (point A : 40 Gy)

58 % (NS)

68 % (NS) GOG 123

Keys 1999

A RT pelv. (45 Gy, 1,8-2 Gy/fr) + CuT (point A : 75 Gy) + HTE extrafasciale

+ CDDP40 / hebd. x 6 183 IB2 (> 4 cm) N- lombo-aortique

36 à 3 ans

79 %

à 3 ans 83 % B RT pelv. (45 Gy, 1,8-2 Gy/fr)

+ CuT (point A : 75 Gy) + HTE extrafasciale

186 (374)

63 % (p < 0,001)

74 % (p = 0,008) RTOG 9001

Morris 1999

A RT pelv. + CuT (point A : 85 Gy) + CDDP75 5-FU4000 / 21 j x 3 195 IB et IIA (> 5 cm ou N+ pelvien)

IIB – IVA : N- lombo-A

43 à 5 ans

67 %

à 5 ans 73 %

B RT pelv. + lombo-A (45 Gy, 1,8 Gy/fr) + CuT (point A : 85 Gy)

193 (403)

40 % (p < 0,001)

58 % (p = 0,004) GOG 120

Rose 1999

A RT pelv.1 + CuT (point A : 81 Gy, point B : 55 à 60 Gy)

+ CDDP40/semaine x 6 176 IIB, III, IVA

N- lombo-A

35 à 2 ans

67 %

à 2 ans 66,5 % B RT pelv.1 + CuT (point A : 81 Gy) + CDDP50 J1, J29 ;

5-FU4000 J1, J29 ; HU2000/bihebd. x 6

173 64 % 67 %

C RT pelv.1 + CuT (point A : 81 Gy) + HU2000/bihebd. x 6 177 (575)

47 % (p < 0,001)

49,7 % A vs C (p = 0,04) B vs C (p = 0,02) GOG 85

Whitney 1999

A RT pelv.2 + CuT + CDDP50 J1, J29 : 5-FU1000 J2 à J5, J30 à J33

177 IIB, III, IVA N- lombo-A

100 59 % à 3 ans

67 %

B RT pelv.2 + CuT + HU80 bihebd. 191

(388)

47 % (p = 0,033)

57 % (p = 0,018)

(3)

Dossier thématique

Probabilité de survie

Mois

Radiothérapie + cisplatine

Radiothérapie seule

Keys HM. N Engl J Med 1999;340:1154-61.

0 12 24

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,8 0,9 1,0

36 48

Figure 1. Essai GOG 123. Carcinome cervical de stade IB.

Cisplatine + radiothérapie (RT), suivie d’hystérectomie versus RT suivie d’hystérectomie. Survie globale.

Probabilité de survie

Mois Radiothérapie + cisplatine

(38) (28)

(23)

Rose PG. N Engl J Med 1999;340:1144-53.

0 6 12 18 24

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,8 0,9 1,0

36

30 42 48

Radiothérapie + cisplatine + fluoro-uracile + hydroxyurée Radiothérapie + cisplatine + hydroxyurée

Figure 2. Essai GOG 120. Cancer du col utérin avancé. Étude randomisée comparant RT + CDDP, RT + CDDP + 5-FU, RT + HU*. Survie globale.

* RT : radiothérapie ; CDDP : cisplatine ; 5-FU : 5-fl uoro-uracile ; HU : hydroxyurée.

l’étude GOG 123 (9) a comparé une association de radiothé- rapie et de cisplatine hebdomadaire (40 mg/m2 x 6 doses, dose maximale = 70 mg) suivie d’hystérectomie chez 183 patientes à la même combinaison radio-chirurgicale dans les tumeurs de stade IB (égale ou supérieure à 4 cm) chez 186 patientes. Les femmes présentant des adénopathies au scanner abdomino- pelvien étaient inéligibles. Les doses cumulatives de radiothé- rapie étaient de 75 Gy au niveau du col (point A) et de 55 Gy au niveau du pelvis (point B). La survie sans progression (p < 0,001) et la survie globale (p = 0,008) se sont avérées signifi cativement meilleures avec l’association radio-chimiothérapie (fi gure 1).

Les toxicités hématologiques de grades 3 et 4 ont été également signifi cativement plus élevées (21 % versus 2 %) ainsi que les toxicités gastro-intestinales (14 % versus 5 %).

L’actualisation à 72 mois a montré que la probabilité de survie sans récidive était de 78 % dans le bras combiné versus 64 % dans le bras radiothérapie (HR = 0,63 ; IC95 : 0,43-0,91 ; p = 0,015) [10] ;

la deuxième étude GOG 120 rapportée par P.G. Rose et al.

(11) comparant 3 bras – un traitement avec radiothérapie et hydroxyurée (3 g/m2 deux fois par semaine x 6 semaines), un autre avec radiothérapie et cisplatine hebdomadaire (40 mg/m2), un dernier avec radiothérapie et 5-FU + cisplatine + hydroxyurée (cisplatine 50 mg/m2 J1 et J29, FU 4 g/m2 en perfusion de 96 heures à J1 et J29, hydroxyurée 2 g/m2 deux fois par semaine x 6 semaines) –, a montré que les 2 combinaisons avec cispla- tine présentaient avec un suivi médian de 35 mois, des taux de survie sans progression (p < 0,001 pour les 2) et de survie globale (respectivement p = 0,004 et p = 0,002) signifi cativement meilleurs que le bras radiothérapie-hydroxyurée. Cinq cent vingt- six patientes présentant une tumeur localement avancée (de stades IIB à IVA) ont été incluses dans cet essai (fi gure 2) ;

l’étude du RTOG 9001 (Radiation Th erapy Oncology Group) [12] a comparé une radiothérapie pelvienne et lombo-aortique à une radiothérapie pelvienne (45 Gy suivis ensuite d’une curiethé- rapie) associée à deux cycles de chimiothérapie par cisplatine

SWOG 8797

Peters 2000

A RT pelv. 49 Gy/29 fr + CDDP70 5-FU4000 21 j x 4 127 IA2, IB, IIA : N+ pelviens ± marges positives ±

env paramétrial

42 à 4 ans

80 %

à 4 ans 81 %

B RT pelv. 49 Gy/29 fr 116

(268)

N- lombo-A 63 %

(p = 0,003)

71 % (p = 0,007) Wong 1999 A RT pelv. + CuT (point A : 85-

90 Gy et point B : 60 Gy)

+ épirubicine60 puis épirubicine90

toutes les 4 semaines x 5

110/106 (110)4

I, IIA, IIB et IIIB I & II > 4 cm

66 à 8 ans

82 %3

à 8 ans 80 %3 B RT pelv. + CuT (point A : 85-

90 Gy et point B : 60 Gy)

110/106 (110)4

70 %3 (p < 0,024)

66 %3 (p = 0,04)

Abréviations : CuT : curiethérapie ; env : envahissement ; FIGO : Fédération internationale de gynécologie obstétrique ; fr : fraction; GOG : Gynecologic Oncologic Group ; hebd. : hebdomadaire; HTE : hystérectomie; HU : hydroxyurée ; j : jour ; lombo-A : lombo-aortique ; N : ganglions négatifs (non atteints) ; N+ : ganglions positifs (atteints) ; NP : non précisé ; pelv. : pelvienne ; RT : radiothérapie externe ; RTOG : Radiation Therapy Oncology Group ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive ; SWOG : SouthWest Oncology Group.

1 : 40,8 Gy/24 fractions ou 51 Gy/30 fractions ; 2 : pour les stades IIB, 40,8 Gy en 24 fractions, pour les stades III et IV, 51 Gy en 30 fractions ;

3 : les taux ont été estimés sur les schémas des courbes de survie de l’article publié ; 4 : 106 patientes évaluables pour SSR et 110 pour SG.

(4)

Dossier thématique Survie (%)

Mois Radiothérapie + chimiothérapie

Radiothérapie seule

p = 0,004 (95) (44)

(78) (33)

Morris M. N Engl J Med 1999;340(5):1137-43.

0 12 24

70 60 50 40 30 20 10 0 80 90 100

36 48 60

Figure 3. RTOG 9001. Radiothérapie avec chimiothérapie concomitante (5-FU et CDDP) versus radiothérapie pelvienne et lombo-aortique dans les cancers cervicaux à haut risque ; survie globale.

et 5-FU. Le cisplatine était délivré à la dose de 50 mg/m2 et le 5-FU à la dose de 4 g sur 96 heures de J1 à J5 et de J22 à J26.

Elle a inclus 403 patientes avec une tumeur confi née au pelvis (stades IIB à IVA ou stade IB ou IIA avec un diamètre d’au moins 5 cm ou une atteinte ganglionnaire pelvienne). Les taux de survie à 5 ans atteignaient 73 % pour l’association radio- chimiothérapie versus 58 % pour la radiothérapie pelvienne et lombo-aortique (p = 0,004), et les survies sans récidive à 5 ans étaient respectivement de 67 % et 40 % (p < 0,001) avec à la fois une augmentation signifi cative des rechutes locales et des métastases à distance (fi gure 3) ;

La mise à jour de l’étude RTOG 9001 avec un suivi médian de 6,6 ans (13) a confi rmé une réduction du risque de récidive de 51 % (IC95 : 36-66 %) et le bénéfi ce en survie globale (67 % versus 41 % à 8 ans, p < 0,0001).

À côté de ces trois études, il faut aussi relever l’étude SWOG 8797 (SouthWest Oncology Group) [14] qui a comparé une radiothé- rapie pelvienne seule à une radiothérapie pelvienne combinée à une association cisplatine + 5-FU (cisplatine 70 mg/m2 et 5-FU en perfusion de 96 heures à la dose de 1 000 mg/m2/j toutes les 3 semaines x 4 cycles). Cette étude a inclus 268 patientes à haut risque qui ont eu une hystérectomie et un curage ganglionnaire pour une tumeur de stade 1A2, IB ou IIA avec atteinte ganglion- naire ou atteinte microscopique du paramètre ou marges chirur- gicales positives. Il a été retrouvé dans le bras chimiothérapie une amélioration signifi cative à 4 ans de la survie sans récidive (80 % versus 63 %, p = 0,003) et de la survie globale (81 % versus 71 %, p = 0,007).

Enfi n, une étude plus récente du GOG (15) a comparé l’utili- sation de cisplatine hebdomadaire (40 mg/m2/semaine avec ou sans 5-FU en perfusion continue (225 mg/m2/jour pendant 5 jours/semaine) pour 6 cycles pendant la radiothérapie. Cette étude a été interrompue prématurément, le bras 5-FU montrant lors d’une analyse intermédiaire un taux d’échec plus élevé qui

ne pouvait se transformer en une amélioration de la survie sans progression si l’essai avait été poursuivi.

Notons également que les données préliminaires d’un essai de phase III thaïlandais – incluant 469 patientes et comparant une association radio-chimiothérapie de carboplatine avec ou sans tégafur-uracile – n’ont pas retrouvé d’avantage à l’addition du tégafur-uracile (16).

On peut donc considérer actuellement que l’association à la radio- thérapie de cisplatine hebdomadaire à la dose de 40 mg/m2/semaine pendant 6 semaines représente le standard thérapeutique de ces formes à haut risque.

PLACE DE LA CHIRURGIE AVEC LES ASSOCIATIONS RADIO-CHIMIOTHÉRAPIES

Parmi les questions en suspens, celle de la place de la chirurgie reste importante à préciser.

Dans l’étude du GOG 123 qui s’adressait à des tumeurs de stade IB, il faut noter qu’une colpohystérectomie extrafasciale était réalisée 3 à 6 semaines après la fi n de l’irradiation.

L’importance de la résection chirurgicale a bien été soulignée dans une étude rétrospective du GCCLCC. J.M. Classe et al.

(17) y ont évalué la morbidité et la valeur thérapeutique de la chirurgie après radio-chimiothérapie et curiethérapie dans une série multicentrique de la Fédération des centres ayant enrôlée 175 patientes avec un cancer du col avancé (stades IB2 à IVA). Le traitement chirurgical faisait appel soit à une hysté- rectomie radicale soit à une exentération pelvienne antérieure et à un curage ganglionnaire. Avec un suivi médian de 36 mois la survie globale et la survie sans récidive étaient signifi cati- vement meilleures en cas de rémission complète histologique (p < 0,0001). La morbidité s’est révélée acceptable.

D’autres équipes internationales ont rapporté leur expérience (18, 19). En France, l’équipe de Marseille vient très récemment de publier une étude menée auprès de 30 patientes et dont le sujet portait sur la contribution de la chirurgie après radio- chimiothérapie pour des cancers localement avancés présentant des maladies résiduelles supérieures ou égales à 2 cm (20).

Dans l’expérience rétrospective de 70 patientes de stades FIGO IB2, IIA, IIB et traitées à l’Institut Curie par radio- chimiothérapie avec 2 cycles de 5-FU + cisplatine préopéra- toires, les taux de survie sans récidive et globale actuarielles à 5 ans étaient respectivement de 77 % (IC95 : 66-89 %) et de 68 % (IC95 : 55-81 %).

Il semble aujourd’hui que le choix doit dépendre d’une décision multidisciplinaire au décours de l’association après une évalua- tion clinique et radiologique (réalisée au mieux par IRM).

TOXICITÉS AIGUËS ET TARDIVES

J.M. Kirwan et al. (21) ont rapporté les données en termes de toxicité sur 4 580 patientes incluses dans 19 études randomisées et ont montré que plus d’une patiente sur 10 pouvaient présenter

(5)

Dossier thématique des complications sévères (plus de deux fois que dans les bras

témoins). Les auteurs ont suggéré que les études ultérieures devraient collecter de façon préliminaire les données de toxicité selon des critères d’évaluation validés et actuels.

NOUVELLES COMBINAISONS DE CHIMIOTHÉRAPIE Des combinaisons avec de nouveaux radio-sensibilisants et des drogues actives sont en cours d’exploration.

Au congrès de l’ASCO 2006, notamment, ont été rapportées les données de deux études de phase I :

la première conduite par le groupe GINECO (22) a testé une association d’irinotécan + cisplatine concomitante de la radio- thérapie. Le traitement a utilisé l’irinotécan selon un schéma d’escalade de dose hebdomadaire en association avec une dose fi xe de cisplatine (20 mg/m2) pendant la radiothérapie pelvienne (45-50 Gy). Une chirurgie ou une curiethérapie complémen- taire était autorisée selon les habitudes des centres. La dose recommandée d’irinotécan était de 30 mg/m2 par semaine en combinaison avec le cisplatine ;

la seconde s’est intéressée au docétaxel (23). Les paliers de doses hebdomadaires de docétaxel concomitantes de la radiothérapie (1,8 Gy x 30 séances) ont été de 20 mg/m2, 30 mg/m2, 40 mg/m2 x 6 cycles. La dose recommandée a été de 40 mg/m2.

PERSPECTIVES

En dépit de l’amélioration de la prise en charge, le pronostic des formes avancées du col utérin reste encore réservé.

Les nouvelles perspectives peuvent s’orienter sur l’amélioration des techniques de radiothérapie en introduisant la modulation d’intensité associées au cisplatine – comme l’a déjà publié très récemment de façon préliminaire l’équipe de Pittsburgh (24) – avec extension aux aires ganglionnaires lombo-aortiques.

Les agents antitumoraux ciblés ouvrent également le champ à de nouvelles stratégies thérapeutiques et gagneront certainement à être intégrés à des stades plus précoces de la maladie.

Dans un premier temps, le ciblage de l’EGFR semble le plus rationnel en analogie avec les résultats observés dans les carci- nomes épidermoïdes ORL. Le cétuximab a en eff et clairement montré dans des études contrôlées son intérêt à la fois en associa- tion avec le cisplatine dans les cancers récidivants et/ou métas- tatiques (25) mais également en association avec la radiothérapie dans des tumeurs localement avancées (26).

Dans les cancers du col utérin, les taux de surexpression de l’EGFR rapportés dans la littérature varient de 6 à 85 % en fonc- tion des techniques utilisées. De nombreuses études suggèrent une corrélation entre la surexpression de l’EGFR et l’agressivité tumorale incluant un large volume tumoral, des métastases au niveau des ganglions lymphatiques et un pronostic péjoratif avec cependant quelques résultats d’études contradictoires.

Un essai de phase II randomisé, ouvert, multicentrique, réalisé par le groupe gynécologique de la Fédération des centres anti-

cancéreux qui devrait prochainement être activé va comparer un traitement standard par radio-chimiothérapie à du cispla- tine hebdomadaire avec ou sans cétuximab dans les cancers du col de l’utérus de stades IB2 à IIIB non opérables d’emblée (tableau).

R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S

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