Les essais ciblant le peptide bêtaamyloïde. protéine tau : situation en 2020

Les essais ciblant le peptide bêta- amyloïde et la

protéine tau : situation en 2020

Jeudi 6 Février 2020

Julien Delrieu

Une recherche qui reste très active

189 essais en cours

- 50 en suivi

- 139 En cours de recrutement

- phase I: 51 ; Phase II: 96 ; Phase 3: 42 ^{DEC 2019}

Cummings J et al. Alzheimer’s Dementia 2019

Le pipeline en 2019

Les mécanismes d’action en phase III

LES THERAPIES ANTI-AMYLOÏDE

L’IMMUNOTHERAPIE

Cibles et mécanismes d’action

Les cibles « amyloïdes »de l’immunothérapie

Winblad et al. Alzheimer's Research & Therapy 2014, 6:7.

Les différents types d’immunothérapie

.

•Immunisation directe avec le ① peptide Aβ ₄₂ entier,

synthétiquement produit

• Mise en jeu des réponses

immunitaires des lymphocytes T, des lymphocytes B et de la microglie

②

• Administration de fragments synthétique d’Aβ conjugués à une

protéine porteuse

• Eviter les problèmes liés la survenue d’une réponse immunitaire, médiée

par les lymphocytes T

③

• Administration passive d’anticorps monoclonaux

② ③

①

Les mécanismes action de l’immunothérapie

these more selective anti-Aβ drugs have not yet shown clini- cal efficacy in AD patients (see Table 1). Two antibodies (aducanumab and BAN2401) selective for small aggregate Aβ species (oligomers, protofibrils) have offered promising data in mild or prodromal AD, but these early results have been questioned because of potential study design biases, and larger, confirmatory trials are needed.

We now briefly review some of these anti-Aβ monoclonal antibodies, the class of anti-Aβ treatments that is currently being subjected to the most extensive research in AD clinical studies. As mentioned above, numerous examples of other classes of anti-Aβtreatments have failed in the past 15 years. BACE inhibitors have recently suffered a series of clinical setbacks in mild-to- moderate and prodromal AD,⁴⁸ although a couple of

drugs are still in phase III clinical development (elenbe- cestat and CNP520).⁴⁹ Several anti-tau antibodies have reached phase II clinical development.⁵⁰Pharmacological approaches targeting alternative biological targets are also being actively pursued.⁵¹

There are 3 main hypotheses for the mechanism of anti-Aβ antibodies (Fig 2). Thefirst involves direct action against the Aβ plaques, fibrils, protofibrils, or oligomers, where antibody binding destabilizes the different aggregate species. The second involves the action of microglia, which leads to the phagocytosis of Aβ mediated by Fc receptors. Lastly, there is the peripheral sink mechanism hypothesis, in which the antibody binds to and removes Aβ present in the plasma, generating a net efflux of Aβ from the brain to the plasma.

FIGURE 2: Mechanism of amyloid-β(Aβ) removal via Aβ-specific antibodies. FcR = Fc receptors.

March 2019 307

Panza et al.: AβImmunotherapy Gamble

Panza et al. Amyloid-β Immunotherapy for Alzheimer Disease: Is It Now a Long Shot? Ann Neurol 2019.

L’IMMUNOTHERAPIE ACTIVE

Immunisation active (AN1792) chez la souris PDAPP

Souris Jeunes Souris plus âgées

Immunisation à 6 semaines

↓ formation des plaques

Immunisation à 11 mois

↓ des plaques Effet cognitif

Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP

mouse. Nature 1999;400:173–177.

Phase I de l’AN 1792

Southampton Aβ42 + adjuvant

n=16 Placebo

n = 4

Phase I: Essai 102

Patients avec MA légère à modérée, UK - n = 80

Cardiff Aβ42 + adjuvant

n=16 Placebo

n = 4

Bath

Aβ42 + adjuvant n=16

Placebo n = 4

Swidon Aβ42 + adjuvant

n=16 Placebo

n = 4

Phase II: Essai 201

MA légère à modérée, Europe et USA - n = 300

Etude interrompue: méningoencéphalite chez 6% des patients

Orgogozo J. M., Gilman S., Dartigues J. F. et al. (2003) Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 61, 46–54.

+A d ju van t QS -21

42

A ß

DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA 1

Phase II: effets de l’AN1792 sur les performances cognitives (NTB)

Clinical effects of A immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology 2005.S. Gilman, MD, FRCP; M. Koller, MD, MPH; R.S. Black, MD; L.

Jenkins, PhD; S.G. Griffith, MD, PhD, MRCP; N.C. Fox, MD, FRCP; L. Eisner, MD; L. Kirby, MD; M. Boada Rovira, MD; F. Forette, MD; and J.-M. Orgogozo, MD, for the AN1792(QS-21)-201 Study Team*

Placebo Titer 0-1:199 Titer 1:200-1:2199 Titer >1:2200 (responder) -0.25

-0.2 -0.15 -0.1 -0.05 0 0.05 0.1 0.15 0.2

All memory composite z-score

-0.25 -0.2 -0.15 -0.1 -0.05 0 0.05 0.1 0.15 0.2

Nine-component composite z-score

p=0.006 p=0.009 p=0.107

Executive function

composite z-score

Phase II: impact de l’AN1792 sur les biomarqueurs

Impact AN1792 IRM Impact AN1792 LCR

M. Grundman et al Neurology 71 , correspondance August 26, 2008.

S. Gildman et al, neurology Clinical effects of A immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial , 2005.

*

Impact à long terme (suivi phase I) sur le plan cognitf

• Pas d’amélioration de la survie (HR=0,9 IC95%=0,4-3,1 p=0,8) ni du temps de survenue de démence sévère (HR=1,1 IC95%=0,4-3,1 p=0,7)

• Pas de différence d’âge de décès entre cas et témoins

Phase II: méningoencéphalites subaigues après immunisation par Aβ42

• Détection de 18/298 (6%) patients avec

méningo-encéphalite dans le groupe AN1792

• 16/18 avec 2 doses

• Latence médiane après la première injection=75 jours

• Pas de relation avec le titre d’anticorps anti-Aβ

Salloway et al. Neurology. 2009 Nov 18. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease

Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with

amyloid-β peptide: a case report. JAMES

A.R. NICOLL et al. 2003

Quels sont les enseignements du developpement de l’AN1792?

• Les vaccins de 2 ^ème génération

– ADN

– Bactériophage, végétaux – Peptides

– Vecteur viral

– Adjuvants mieux tolérés – …

– Limiter la réaction T lymphocytaire

Tabira T. Vaccination therapy for Alzheimer's disease]. Rinsho Shinkeigaku 2009;

49:848-850.

Réponse humorale (Lc B)

Réponse exessive (Lc T)

42

Aß

DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA

NH

-

-COOH

Sponsor Vaccins Cible Phase Taille Population Outcome

AFFITOPE AD02 Aβ42 II 335 Mild AD ADAS-cog

ADCS-ADL

CAD106 Aβ42 II/III 177 Mild AD

Asymptomatic AD Safety

ACC-001 Aβ42 II 63 Prodromal AD Amyloid

PET

ABvac40 Aβ40 II 24 Mild to moderate

AD Safety

Immunotherapie active: seconde génération

“No longer at the forefront but not forgotten”

Selkoe 2016

Exemple d’un vaccin avec protéine porteuse bactériophage: CAD106

• Ac contre Aβ _1-6

• Epitope B

• Eviter la réaction T lymphocytaire

• Protéine porteuse bactériophage Qβ

Bengt Winblad et al. Safety, tolerability, and antibody response of active Aβ immunotherapy with CAD106 in patients with

Alzheimer’s disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study. Lancet Neurol 2012.

Objectifs de la 2 ^ème génération de vaccin

• Amélioration de la tolérance

– Pas de de méningo-encéphalite aseptique en phase I CAD106

– Pas de méningo-encéphalite aseptique en phase I AN1792…

• Amélioration de taux de sujets « répondeurs »

– Seulement 19,7% avec l’AN1792 – Environ 80% avec le CAD106

• Un impact sur les biomarqueurs à l’instar des anticorps

monoclonaux

L’IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

Les anticorps monoclonaux anti-Aβ

Adapted from Neurimmune/Biogen presentation at AD/PD 2015, Nice, FR.

1. Adolfsson O, et al. J Neurosci2012;32:9677-9689; 2. Doody RS, et al. NEJM;2014:370:311-321; 3. Yamada K, et al. J Neurosci2009;29:11393-11398; 4.Kerchner GA, Boxer AL. Expert Opin Biol Ther 2010;10:1121-1130; 5.Kaplow JM, et al. Alz Demen2013;9:807-808; 6.Lai R, et al. Alz Demen2014;10:689; 7.Lannfelt L, et al.

Alz Res Ther2014;6:16 8. Hang Y, et al. Neurodegener Dis2015;15:800; 9.Sevigny J, et al. Neurodegener Dis 2015;15:311; 10. Ostrowitzki S, et al. Arch Neurol 2012;69:198-207; 11. Bohnmann B, et al. J Alz Dis 2012;28:49-69.

Crenezumab

Solanezumab

Bapineuzumab

BAN2401

Aducanumab

Gantenerumab

Sponsor Roche/

Genentech Eli Lilly Pfizer/J&J Eisai/Biogen Biogen/

Neurimmune Roche/

Genentech Epitope Mid-domain Mid-domain N-Terminus N-Terminus N-Terminus N-Term & Mid

Origine Humanisé Humanisé Humanisé Humanisé Humain Humain

Isotype IgG4 IgG1 IgG1 IgG1 IgG1 IgG1

Cible Toutes les

formes de Aβ Aβ soluble Toutes les

formes de Aβ Aβ proto-

fibrillaire Oligomère et

Aβ fibrillaire Oligomère et Aβ fibrillaire

MA

Clearance médiée par la

microglie;

Séquestration des formes

solubles monomériques

de Aβ

Séquestration des formes

solubles monomériques

de Aβ

Clearance médiée par la

microglie;

Séquestration des formes

solubles monomériques

de Aβ

Clearance médiée par la

microglie

Clearance médiée par la

microglie

Clearance médiée par la

microglie

Les anticorps monoclonaux anti-Aβ

* DIAN-TU is a Roche-supported study.

ADCOMS=AD composite score; IV=intravenous; MAD=multiple ascending dose; APOE=apolipoprotein E; MCI=mild cognitive impairment; SAD=single ascending dose;

SC=subcutaneous.

1. http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=crenezumab. Accessed March 12 2015; 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=MABT5102A.. Accessed March 12 2015; 3.http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=solanezumab. Accessed March 12 2015; 4. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bapineuzumab. Accessed May 14 2015; 5http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=BAN2401. Accessed March 12 2015; 6.http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=BIIB037. Accessed March 12 2015;

7.http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=gantenerumab. Accessed March 12 2015.

CCLARITY Crenezumab

Solanezumab

Bapineuzumab

BAN2401

Aducanumab

Gantenerumab

Populations

étudiées

• MA légère à modérée

• Prevention de MA familiale à début précoce

• Asymptomatique à risque

• MA légère à modérée

• MA légère

• MA

autosomique dominante

• MA légère à modérée

• MCI-MA

• MA légère à modérée

• MA légère ou prodromale

• MA légère à modérée

• Prodromal AD

• MA lègère

• MA autosomique dominante

Status • Phase 2 en cours • Phase 3 en cours • Terminé • Phase 2 en cours

• Phase 3 en

cours • Phase 3 en cours Key Trials

Terminé En cours plannifié

• ABBY

• BLAZE

• CREAD

• API-ADAD

• EXPEDITION 1 &

2

• EXPEDITION 3

• A4

• DIAN-TU*

• APOE ε4 allele porteurs & APOE ε4 allele non porteurs

• Etudes SAD et MAD

• Phase 2 ; design adaptative

• CLARITY

• Phase 1 SAD (MA légère à modérée)

• Phase 1 MAD (prodromal ou MA légère)

• ENGAGE et EMERGE

• Phases ouvertes

• SCarlet RoAD

• Marguerite RoAD

• DIAN-TU*

• GRADUATE

Bapineuzumab: de la phase I aux phases III

Phases III: ADAS-Cog 11 / 78 semaines (mITTpopulation)

Absence d’efficacité sur les critères principaux (ADAS-cog et DAD)

Phase I et II

Diminution de la charge amyloïde in vivo en imagerie TEP ARIA-E: 10% notamment apoE4 porteurs

Impact sur ADAS-cog et DAD uniquement chez les « completers »

Salloway et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2009.

Juha O Rinne et al. Lancet Neurol 2010. 11C-PiB PET assessment of change in fibrillar amyloid-β load in patients with Alzheimer’s disease treated with bapineuzumab: a phase 2, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose study.

Quels sont les raisons de l’échec du bapineuzumab?

• Doses trop faibles

(tolérance à fortes doses)

• Mauvaise cible: Aβ? Forme fibrillaire?

population doses (mg/kg)

Phase 2 Porteurs 0.15 0.5 1.0 2.0

Non Porteurs 0.15 0.5 1.0 2.0

Phase 3 Porteurs _ 0.5 _ _

Non porteurs _ 0.5 1.0 _

• Population des études à un stade trop évolué de la

maladie

• Pas de pathologie Aβ!

27

Crenezumab: ABBY dans la MA légère à modérée

ADAS-Cog=Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale; CDR-SB=clinical dementia rating scale-sum of boxes; GDS=geriatric depression scale;

IV=intravenous; NINCDS-ADRDA=National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association; MMSE=mini-mental state examination; SC=subcutaneous.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01343966. Accessed March 12 2015; Roche data on file.

72 semaines Baseline

Ev al ua tio n fin al e de l’ ét ud e

• Diagnostic de MA probable

NINCDS/ADRDA

• MMSE 18–26

• GDS-15 score <6

• Traitements symptomatiques autorisés

Crenezumab SC 300 mg 2s

Placebo

Ra nd omi sa tio n Critères principaux:

ADAS-Cog12 et CDR-SB

Critères secondaires: ADCS-ADL

Crenezumab

IV 15 mg/kg 4s

28

Crenezumab: ABBY

Pas d’efficacité sur ADAS-cog

Unpublished data. Presented at AAIC 2014; Cummings et al. O4-11-06.

0 2 4 6 8 10 12

1 25 49 73

AD AS -Co g1 2 ch an ge s co re

Week

Placebo Crenezumab

PBO Cren Diff (SE) % Red P 7.85 7.81 0.04 (1.4) 0.5% 0.97

0 2 4 6 8 10 12

1 25 49 73

AD AS -Co g1 2 ch an ge s co re

Week

Placebo Crenezumab

PBO n=62 n=58 n=55 n=45 n=84 n=76 n=71 n=64

Cren n=122 n=113 n=106 n=88 n=163 n=148 n=130 n=122

Semaine 73

PBO Cren Diff (SE) % Red P 10.56 8.79 1.78 (1.3) 16.8% 0.19

Semaine 73

SC (faible dose) IV (dose élevée)

29

Crenezumab: ABBY

ADAS-Cog12 chez les sujets les plus légers

Unpublished data. Presented at AAIC 2014; Cummings et al. O4-11-06.

0 2 4 6 8 10 12

1 25

49 73

Léger: MMSE 20–26

Placebo Crenezumab

0 2 4 6 8 10 12

1 25 49 73

AD AS -Co g1 2 ch an ge s co re

Semaine

Léger à modéré: MMSE 18–26

Placebo Crenezumab

PBO n=84 n=76 n=71 n=64 n=61 n=54 n=51 n=47 n=33 n=39 n=36 n=33

Cren n=163 n=148 n=130 n=122 n=120 n=111 n=101 n=93 n=70 n=82 n=75 n=70

Semaine 73

PBO Cren Diff (SE) % Red P 10.56 8.79 1.78 (1.3) 16.8% 0.19

Semaine 73

0 2 4 6 8 10 12

1 25

49 73

Léger: MMSE 22–26 (unplanned)

Placebo Crenezumab

PBO Cren Diff (SE) % Red P 9.43 7.18 2.24 (1.5) 23.9% 0.12

Semaine 73

PBO Cren Diff (SE) % Red P 9.70 6.26 3.44 (1.6) 35.4% 0.036

Echec de CREAD 1 et 2 mais poursuite de API-ADAD

Solanezumab: les phases III EXPEDITION I et II

ADAS-cog14 au stade léger

EXPEDITION 1 et 2, analyse poolée

Vers EXPEDITION III

Mild Patients All

Weeks

0 20 40 60 80

ADAS-Cog14 (Raw Mean)

20 25 30 35 40

Placebo (n = 660) Solanezumab (n = 654)

Mild Patients

Florbetapir or Ab 1-42 Positive

Weeks

0 20 40 60 80

ADAS-Cog14 (Raw Mean)

20 25 30 35

40 Placebo (n = 156) Solanezumab (n = 137)

Mild Patients

Florbetapir or Ab 1-42 Negative

Weeks

0 20 40 60 80

ADAS-Cog14 (Raw Mean)

20 25 30 35

40 Placebo (n = 37) Solanezumab (n = 38)

Mild Patients

Florbetapir or Aβ

Positive Mild Patients

Florbetapir or Aβ

Negative

Copyright © 2013 Eli Lilly and Company

Effet du solanezumab chez les sujets à un stade léger de la MA “amyloïde

positif” et “amyloïde négatif”

EXPEDITION III: 1 ^ère phase III avec

biomarqueurs à l’inclusion!

Critère principal: ADAS-COG14

En résumé

• Critère principal négatif

• Critères secondaires positifs mais impact de faible amplitude

L’aducanumab: de la production à

l’étude PRIME

Effet de l’aducanumab sur la pathologie amyloïde

Effet sur la charge amyloïde à 1

an Effet en fonction de la dose

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.

Nature 2016.

Impact clinique de l’aducanumab

Impact sur la CDR-SB Impact sur le MMSE

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.

Nature 2016.

Mais…

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.

Nature 2016.

Le point sur les ARIA

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.

Nature 2016.

X2

ARIA-E: les caractéristiques

• 92% lors des 5 premièrs injections

• 65% des ARIA-E sont asymptomatiques

• 35% sont symptomatiques

– Le plus souvent d’intensité légère à modérée (78%) – Généralement transitoire, résolutif en 4 semaines – Céphalées, troubles visuels, confusion, …

• Anomalies IRM résolutives typiquement en 4-12 semaines

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ

plaques in Alzheimer’s disease.

Nature 2016.

ARIAs et clearance amyloïde

Reisa Sperling et al. Amyloid-related imaging abnormalities in patients with Alzheimer’s disease treated with

bapineuzumab: a retrospective analysis. Lancet Neurol 2012.

Effet de l’aducanumab sur la charge

amyloïde, PRIME-LTE

Effet de l’aducanumab sur la CDR-SB,

PRIME-LTE

Effet de l’aducanumab sur le MMSE,

PRIME-LTE

Vers l’étude EMERGE/ENGAGE

Apo E ԑ4 + Apo E ԑ4 -

High

Low

Low High Pbo

Pbo

Placebo Controlled Period (18 months) Long-Term Extension (24 months)

[20 doses ] [26 doses ]

3 mg/kg 6 mg/kg

6 mg/kg 3 mg/kg 1 mg/kg

1 mg/kg

1 mg/kg

WEEK 4 ^{16 32 48 64 80 96 112 128 144 160}

3 mg/kg

176 3 mg/kg

6 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg 10 mg/kg

Placebo 3 mg/kg 6 mg/kg 3 mg/kg

3 mg/kg 1 mg/kg

1 mg/kg 1 mg/kg

6 mg/kg

Placebo

6 mg/kg 6 mg/kg

R

3 mg/kg

3 mg/kg

6 mg/kg

1 mg/kg 1 mg/kg 1:1

1:1

Aducanumab

EMERGE première étude positive ^{(Oct 2019)}

EMERGE : une action sur les ADL

Des résultats concordants avec les

biomarqueurs

Le BAN2401

What is BAN2401?

• BAN2401 is an antibody with a low affinity for Aβ monomers and high affinity for aggregated Aβ species (>1000x)

– This is in contrast to many of the other anti-Aβ mAbs, which have generally had higher affinity for monomers in addition to affinity for aggregated Aβ species

– High concentration of monomers in CNS/plasma limits antibody engagement with aggregated Aβ species

• Among aggregated species, BAN2401 shows preferential activity for Aβ protofibrils over fibrils (>10x)

• BAN2401 both neutralizes the large soluble aggregates and clears aggregated Aβ species from the brain via Fc-mediated phagocytosis

5

Monomer Dimer Oligomer Protofibril

Amyloid plaque

Neurogranin Neurofilament L

Fibril

p-Tau Ab

BAN2401

Source: Internal Eisai data

Presented at the 11^th Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) Conference October 24-27, 2018

CTAD 2018. Barcelone.

L’étude 201

Critères d’inclusion

• MA précoce

– MCI due to AD ou MA légère

• Amyloïde + en TEP ou LCR

• MMSE 22-30

• CDR globale: 0,5-1

Critère de jugement principal ADCOMS* Utilized to Detect Changes in Earlier AD Population

8

Mild disease requires strategies with the ability to detect changes in cognition and function in an early patient population

ADCOMS combines data from recognized endpoints (CDR-SB, MMSE, ADAS-Cog) and leverages

specific items that are more likely to be impacted earlier in the disease

Based on analysis of MCI trials to identify items that were most sensitive to progression

Incorporates all six components of CDR-SB plus

select cognitive components of MMSE and ADAS-Cog

*ADCOMS: Al heime Di ea e Com o i e Score J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Sep; 87(9): 993 999.

Presented at the 11^th Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) Conference October 24-27, 2018

Impact du BAN2401 sur la charge amyloïde

BAN2401 Reduces Amyloid Burden Over 18 Months

Adjusted mean change from baseline by Mixed Model Repeated Measures (MMRM). The Mixed Model Repeated Measures (MMRM) uses treatment group, visit, clinical subgroup (MCI due to AD, Mild AD), the presence or absence of ongoing AD treatment at baseline, APOE4 status (positive, negative), region, treatment group-by-visit interaction as factors, and baseline value as covariate.

For PET analysis N=306 at 12 months and N=277 at 18 months.

12

PET SUVr

IMPROVEMENT

0.05 0.00 –0.05 –0.10 –0.15 –0.20 –0.25 –0.30 –0.35

Adjusted mean change from baseline (±SE)

0 12 18

Visit (months)

Placebo

10 mg/kg monthly 10 mg/kg bi-weekly

Global Cortical Average Vs. Whole Cerebellum Reference

–0.40

N with PET data

Placebo 98 96 88

10 mg/kg monthly 88 88 82

10 mg/kg bi-weekly 44 43 37

0.22 reduction in PET SUVr P<0.0001

0.30 reduction in PET SUVr P<0.0001

0.01 increase in PET SUVr

Presented at the 11^th Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) Conference October 24-27, 2018

CTAD 2018. Barcelone.

Impact du BAN2401 sur le plan cognitif

BAN2401 Slows Disease Progression on Clinical Outcome Measures Over 18 Months

13

P= 0.077 P= 0.160

CDR-SB

26% less decline P=0.125 P= 0.073

P= 0.050

ADAS-Cog

47% less decline P=0.017 P= 0.027

P= 0.033

ADCOMS

30% less decline P=0.034

WORSENING

Analyses were based on protocol-specified Mixed Model Repeated Measures (MMRM) models.

Adjusted mean change from baseline (± SE)

Analysis visit (months) Analysis visit (months) Analysis visit (months)

Placebo 10 mg/kg monthly 10 mg/kg bi-weekly N with data 0 mo. 6 mo. 12 mo. 18 mo.

Placebo 238 216 187 160

10 mg/kg monthly 246 208 165 146 10 mg/kg bi-weekly 152 130 93 79

Presented at the 11^th Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) Conference October 24-27, 2018

CTAD 2018. Barcelone.

Que penser des anticorps anti- amyloïde?

• Bapineumab: échec à faibles doses en phase III

• Solanezumab: un signal sur les critères secondaires, étude A4 en cours

• Crenezumab: un échec mais en cours dans la MA génétique (API)

• Gantenerumab: échec mais études en cours à plus fortes posologies (GRADUATE)

• Aducanumab: une étude de phase III positive mais arrêt

prématurée et ENGAGE négative, exposition à de fortes doses nécessaire

• BAN2401: Une phase II positive avec une phase III en cours (CLARITY)

Quelques signaux encourageants en faveur de l’hypothèse amyloïde

LES INHIBITEURS BACE

Les inhibiteurs de BACE-1

Traitement Essais cliniques de

phase III Populations incluses Status

Verubecestat EPOCH APECS

MA légère à modérée MA prodromale

Stoppée : tolérance Stoppée : tolérance CNP520 GENERATION 1 et 2 Asymptomatiques et APOE-4

porteurs Stoppée : tolérance Elenbecestat MISSSION AD 1 et 2

A3

MA prodromale à légère Absence de signature amyloïde mais à risque de développer une

MA

Stoppée: futilité En cours

Atabecestat EARLY Asymptomatiques à risque de

développer une MA Stoppée : tolérance Lanabecestat AMARANTH

DAYBREAK

MA légère MA prodromale

Stoppée : futilité

Stoppée : futilité

Le verubecestat: Les études EPOCH et APECS

Michael F. Egan et al. Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease. NEJM 2019.

Michael F. Egan et al. Randomized Trial of Verubecestat for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. NEJM 2018.

Pas d’efficacité

Effets indésirables: décolorations des cheveux, chutes, perte de poids, troubles du sommeil, idées suicidaires

Aggravation sur le plan cognitif et de l’autonomie

ETU D E AP EC S DAN S LA M A PR O D RO M AL E ET U D E EP O CH D AN S L A M A L EG ER E A M O D ER EE

Les inhibiteurs de BACE-1

Traitement Essais cliniques de

phase III Populations incluses Status

Verubecestat EPOCH APECS

MA légère à modérée MA prodromale

Stoppée : tolérance Stoppée : tolérance CNP520 GENERATION 1 et 2 Asymptomatiques et APOE-4

porteurs Stoppée : tolérance Elenbecestat MISSSION AD 1 et 2

A3

MA prodromale à légère Absence de signature amyloïde mais à risque de développer une

MA

Stoppée: futilité

« En cours »

Atabecestat EARLY Asymptomatiques à risque de

développer une MA Stoppée : tolérance Lanabecestat AMARANTH

DAYBREAK

MA légère MA prodromale

Stoppée : futilité

Stoppée : futilité

Les études GENERATION 1 et 2

• Stoppée en 2019: aggravation cognitive sur RBANS

Cristina Lopez Lopez et al. The Alzheimer’s Prevention Initiative Generation Program: Study design of two randomized controlled trials for

individuals at risk for clinical onset of Alzheimer’s diseaseAlzheimer and Dementia 2019.

Les inhibiteurs de BACE-1

Traitement Essais cliniques de

phase III Populations incluses Status

Verubecestat EPOCH APECS

MA légère à modérée MA prodromale

Stoppée : tolérance Stoppée : tolérance CNP520 GENERATION 1 et 2 Asymptomatiques et APOE-4

porteurs Stoppée : tolérance Elenbecestat MISSSION AD 1 et 2

A3

MA prodromale à légère Absence de signature amyloïde mais à risque de développer une

MA

Stoppée: futilité En cours

Atabecestat EARLY Asymptomatiques à risque de

développer une MA Stoppée : tolérance Lanabecestat AMARANTH

DAYBREAK

MA légère MA prodromale

Stoppée : futilité

Stoppée : futilité

Atabecestat: résultats préliminaires de l’étude EARLY

• Etude EARLY stoppée pour tolérance

(élévation des

enzymes hépatiques)

• Résulats de l’analyse ad-hoc: aggravation cognitive et

fonctionnelle

Preliminary Results of a Trial of Atabecestat in Preclinical Alzheimer’s Disease. NEJM 2019.

Les inhibiteurs de BACE-1

Traitement Essais cliniques de

phase III Populations incluses Status

Verubecestat EPOCH APECS

MA légère à modérée MA prodromale

Stoppée : tolérance Stoppée : tolérance CNP520 GENERATION 1 et 2 Asymptomatiques et APOE-4

porteurs Stoppée : tolérance Elenbecestat MISSSION AD 1 et 2

A3

MA prodromale à légère Absence de signature amyloïde mais à risque de développer une

MA

Stoppée: futilité En cours

Atabecestat EARLY Asymptomatiques à risque de

développer une MA Stoppée : tolérance Lanabecestat AMARANTH

DAYBREAK

MA légère MA prodromale

Stoppée : futilité

Stoppée : futilité

Lanabecestat: les études AMARANTH et DAYBREAK

• Pas d’efficacité sur les critères de jugement

• Effets indésirables: psycho-comportementaux, perte de poids et décolorations des cheveux

Alette M.Wessels et al. Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease The

AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials. JAMA NEUROL 2019.

Que penser des inhibiteurs de BACE?

• Challenge l’hypothèse amyloïde qui est actuellement la voie thérapeutique la mieux connue

• Agent théoriquement utile en prévention primaire

• Aggravation cognitive réversible

• Inhibition de 80% de la production amyloïde, que donnerait une inhibition plus modeste? Rôle

bénéfique du peptide amyloïde?

• Prévoir d’autres essais thérapeutiques avec les

inhibiteurs de BACE paraît difficile MAIS…

LES THERAPIES ANTI-TAU

Les cibles intra- (petites molecules) et extra- cellulaires (immunothérapie) de la biologie Tau

Cummings J et al. Alz & Dem TRCI 2018; 4: 195-214.

• Transcription – MAPTRx

• Phosphorylation – Nilotinib, AZD0530, Anavex2-73

• Depolymerization – nicotinamide, TPI287

• Extracellular tau – mAb

• 6 of 15 tau-related therapies in

the AD pipeline are monoclonal

antibodies

Les thérapies anti-Tau en cours

Tau-targeting therapies for Alzheimer disease. Erin E. Congdon et al. Nat Rev Neurol. 2018.

Les anticorps monoclonaux anti-pTAU

• Etudes pré-cliniques +++

• En phase II de développement clinique

- 251AD201 GN39763

Molécule BIIB092 MTAU9937A

Sponsor Biogen Genentech

Population cible MCI-MA

MA légère MCI-MA

MA légère

Effectif 528 360

Phase 2 2

Statut 2018 2018

Durée de l’étude 76 semaines 73 semaines

Critères d’inclusion NIA-AA

MMSE 22-30

NIA-AA RBANS < ou = 85 MMSE > ou = 20 Biomarqueur à l’inclusion TEP amyloïde ou LCR TEP amyloïde ou LCR

Critère principal Tolérance CDR-SB et tolérance

Y Y

Y ^BIIB092

Exemple du BIIB092: Mécanisme d’ction

• Prévient la transmission de Tau extra- cellulaire et donc la

propagation de la

pathologie Tau

• Anticorps monoclonal humanisé IgG4

qui reconnait l’extrémité N-terminale

de Tau extra-cellulaire

Phase III du bleu de Méthylène dans la MA légère

Critère de jugement principal modifié…

• Analyse exploratoire: potentielle efficacité à faible dose et en monothérapie… modification du critère de jugement

principal

• 3 comparaisons: A) 100 mg x 2 monothérapie vs 4 mg x 2, B) 4 mg x 2 en monothérapie vs 4 mg x 2 en add-on, C) 100 mg x 2 monothérapie vs 100 mg x 2 en add-on

• -> Nouvelle étude LUCIDITY à faibles doses en monothérapie:

le groupe contrôle devient le groupe actif…

Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer’s Disease:

Cohort Analysis as Modified Primary Outcome n a Phase III Clinical Trial. Wilcock et al. JAD 2018.

VERS UN NOUVEAU PARADIGME:

TRAITER PLUS TÔT

De la prévention primaire à secondaire

L ^ES E ^{SSAIS AU} S ^TADE ASYMPTOMATIQUE ^OU P RÉSYMPTOMATIQUE

ÉTUDE CRITÈRES

D’INCLUSION INTERVENTION DURÉE ENDPOINTS

Anti Amyloid treatment in Asymtomatic AD

Sujets normaux (CDR=0)

Amyloïde +

Solanezumab

Score cognitif composite

API-ADAD (Famille colombienne)

Mutation autosomique dominante PS1

Crenezumab

Score cognitif composite GENERATION Asymptomatique

APOE-4 homozygote

Immunothérapie active (CAD106) et BACE inhibiteur (CNP520)

5 ans

Score cognitif composite Temps à MCI- AD

D ominantly

I nherited

A lzheimer

N etwork

Individus à risque d’une MA

autosomique dominante

Solanezumab Gantenerumab

4 ans

Score cognitif composite Biomarqueurs (LCR et TEP)

Tomorrow study

APOE, âge, TOMM40 AD-4833 (pioglitazone, agoniste PPAR)

5 ans

Temps à MCI-

AD

A4 study: immunotherapy in preclinical AD Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic AD

Methods

• Inclusion criteria

– Normal subjects: MMSE >27, CDR=0

– Positive amyloid PET

• Intervention

– 3 years

– Anti-amyloid immunotherapy (solanezumab)

• Primary outcome

– Cognitive: PACC (logical memory, coding, FCSRT, MMSE)

Design

A45: un exemple de thérapies anti-amyloïde combinées

• Au stade préclinique de la MA – Signature amyloïde

– A risque de progression vers le MCI/MA

• Anticorps monoclonal anti-amyloïde et inhibiteur BACE pour prévenir le déclin cognitif et la progression des biomarqueurs

-> Clearance des dépôts amyloides et protofibrilles par le BAN2401

-> Et ensuite limiter la production amyloïde par Elebencestat pour

prévenir la réaccumulation des dépôts amyloïdes

En conclusion

• Quelques raisons d’espérer avec l’immunothérapie anti-amyloïde

• BACE inhibiteurs à faible posologie?

• Les thérapies anti-Tau en phase III?

• Sélection des sujets avec une signature

amyloïde positive?