Pneumologie

I. Widikker T. Rochat

dépistageducancerpulmonaire parct à faibleirradiation

Alors que les tumeurs pulmonaires ne représentent que 14 à 15% de tous les cancers, 26 à 30% des décès par cancer sont attribuables aux néoplasies pulmonaires.¹ Il s’agit de la tumeur la plus fréquente conduisant au décès, chez l’homme comme chez la femme. Chez cette dernière, la mortalité par cancer pulmonaire a dépassé celle du cancer du sein en 1987 déjà.² En Suisse, plus de 3000 nouveaux cas apparaissent chaque année ; l’incidence annuelle se situant à 68,5 cas/100 000 hommes et 17,1 cas/100 000 femmes.^3,4

En dépit des progrès réalisés en chirurgie, radio- et chimiothérapie, le pronostic des patients reste sombre puisque la survie médiane ne dépasse pas 14%, tous stades confondus, cinq ans après le diagnostic.⁵ C’est pour cela que le dépistage précoce du cancer pulmonaire est une idée séduisante. Toutefois, si les études effectuées jusqu’ici montraient qu’il était possible de détecter davantage de tu- meurs précoces par CT-scan, elles n’avaient pas pu démontrer un bénéfice sur la survie.⁶

Au début des années 2000, le gouvernement des Etats-Unis a donc décidé de financer une étude qui puisse répondre à cette question, la National lung screening trial (NLST).⁷ Parue en août 2011, la NLST a pour objectif primaire de démontrer l’impact sur la mortalité d’une détection précoce par CT-scan de lésions sus- pectes de néoplasie, définies comme un nodule non calcifié de taille supérieure ou égale à 4 mm. Les patients à risque (fumeurs ou ex-fumeurs âgés de 55 à 74 ans) ont été dépistés soit par un CT à faible irradiation (low dose CT), soit par une simple radiographie (groupe contrôle), sous forme de trois examens à un an d’in- tervalle sur une période de deux ans. Les participants avaient un suivi de six ans depuis le début du dépistage. Chez 53 454 participants répartis dans les deux bras, on a ainsi découvert 1060 cancers dans le groupe dépisté par CT, comparés à 941 cas dans le groupe contrôle (dépistage par radiographie). La mortalité s’est élevée à 247 et 309 cas par 100 000 personnes-année dans le groupe CT et radio- graphie respectivement, ce qui représente une diminution relative de la mortalité de 20% dans le groupe CT. Le nombre de sujets nécessaires à dépister par CT, Pulmonary medicine

Four major papers in 2010-2011

We have selected four papers which brought major, new contributions to pulmonary medi- cine over the last year. These publications address following issues : The effect of low- dose CT-screening on lung cancer mortality ; treatment of lung emphysema by broncho- scopy with endobronchial valves drainage of pleural infections with combined fibrinolytic agent and desoxyribonuclease ; and long-term treatment of COPD with azithromycin. Each of these studies has brought novel and relevant information. It is too early to say that current practice has to be changed following these studies. However, they certainly open from now new diagnostic and therapeutic conside- rations on a case by case basis.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 120-4

Quatre publications, qui ont apporté des contributions majeures dans le domaine de la pneumologie au cours de l’année écou- lée, ont été sélectionnées. Elles concernent l’effet du dépis- tage par CT à faible irradiation sur la mortalité par cancer du poumon, le traitement de l’emphysème au moyen de valves endobronchiques placées par bronchoscopie, le drainage de l’épanchement pleural infectieux par l’association fibrinolyti- que-désoxyribonucléase et enfin l’administration de longue du- rée de l’azithromycine dans la BPCO. Chacune de ces études apporte une information nouvelle et cliniquement pertinente.

Il est trop tôt pour dire qu’elles vont changer les pratiques courantes. Cependant, elles conduiront dès maintenant, de cas en cas, à considérer de nouvelles options diagnostiques ou thérapeutiques.

Pneumologie

Quatre importantes publications

nouveautés en médecine 2011

Dr Igor Widikker Pr Thierry Rochat Service de pneumologie HUG, 1211 Genève 14 [email protected] [email protected]

grevée d’une mortalité et d’une morbidité importantes.

Ceci a conduit à envisager des techniques de réduction de volume pulmonaire par bronchoscopie selon des modalités aussi diverses qu’ingénieuses (fenestration bronchique, valves endobronchiques, ablation thermique, obturation à la fibrine, implants bronchiques) qui ont fait l’objet d’une très bonne revue récente ⁹ dans un journal open access.

Parmi ces techniques, celle des valves endobronchiques a été la plus explorée et le premier essai randomisé et con- trôlé (étude VENT, Valve for emphysema palliation trial)¹⁰ a été publié à l’automne 2010. Cette technique consiste à déterminer un lobe dans lequel l’emphysème est signifi- cativement plus prononcé que les autres (mesuré par un système informatisé d’analyse des pixels du CT-scan à haute résolution) et à l’isoler en plaçant des valves dans ses bronches au moyen d’un bronchoscope. Ces valves (quatre en moyenne par patient) empêchent l’air inspiré d’entrer, mais permettent à l’air et aux sécrétions de sortir à l’expiration. Pour autant qu’il n’y ait pas de ventilation collatérale (scissure interlobaire incomplète ou perméable), le lobe ainsi ciblé se trouve exclu de la ventilation et perd peu à peu de son volume.

Les participants ont été attribués soit au groupe expé- rimental avec implantation de valves endobronchiques (220 participants), soit au groupe contrôle qui recevait un traitement standard de la BPCO (101 participants).¹⁰ Les patients âgés de 40 à 75 ans avec un emphysème hétéro- gène, un VEMS (volume expiratoire maximum seconde) entre 15 et 45% du prédit, un volume résiduel de L 150%, une PaO₂ supérieure à 45 mmHg, une PaCO₂ inférieure à 50 mmHg et une distance de marche d’au moins 140 m étaient éligibles. L’objectif primaire était l’amélioration du VEMS et de la distance parcourue au test de marche de six minutes. A six mois d’étude, le VEMS avait augmenté de 4,3% et la distance de marche de 2,5% dans le groupe

«valves», alors que ces paramètres avaient diminué de -2,5 et -3,2% dans le groupe contrôle, une différence sta- tistiquement significative. Parallèlement, les complications étaient plus fréquentes dans le groupe «valves» avec da- vantage de pneumonies, hémoptysies, pneumothorax et exacerbations de BPCO que dans le groupe contrôle. Des valves ont dû être retirées dans les douze mois suivant l’intervention chez 31 patients sur les 220 traités. Malgré cela, le taux de mortalité et le score composite de compli- cations graves n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes.

L’analyse des résultats montre que les patients qui avaient l’emphysème le plus inhomogène et ceux chez qui la scissure interlobaire était continue au CT-scan (empê- chant ainsi une ventilation collatérale) bénéficiaient d’une plus grande amélioration de leur VEMS et de leur distance de marche. Ceci permet aux auteurs de se défendre contre le reproche selon lequel l’amélioration du groupe traité n’atteint pas une différence minimale cliniquement impor- tante. En fait, un sous-groupe de patients chez lesquels plus de 50% de réduction de volume avait effectivement été obtenue dans le lobe ciblé, montrait une amélioration de 28% du VEMS, ce qui est cliniquement important. Ainsi, une meilleure sélection des candidats devrait entraîner de meilleurs résultats. Les auteurs estiment que dans 85 cas pour prévenir un décès par cancer pulmonaire, a été cal-

culé à 320.

Si l’effet sur la mortalité a pu ainsi être démontré, il faut s’interroger sur le prix à payer, aussi bien personnel que financier, pour un tel dépistage : 39% des participants au bras de dépistage par CT ont eu au moins une fois un ré- sultat suspect sur les trois examens, résultat qui a entraîné des investigations. Celles-ci se sont révélées finalement négatives dans 96% des cas (faux positifs). L’analyse éco- nomique est en cours, mais on peut d’ores et déjà prédire que le coût économique qui permet de prévenir un cancer en dépistant 320 sujets à risque par CT annuel est prohibitif.

L’avenir consistera sans doute à développer des stratégies qui réduisent efficacement les investigations coûteuses générées par les 96% de faux positifs. Le développement de biomarqueurs pourra peut-être répondre à ce besoin, mais il n’en existe aucun de fiable actuellement. Il y a en- core d’autres questions : les résultats d’une telle étude sont- ils transposables à la population générale ? Les participants étaient recrutés dans des centres d’excellence pour le can- cer pulmonaire, ce qui ne serait pas le cas lors d’un pro- gramme de dépistage généralisé. Que faire après deux ans de dépistage ? L’étude montre que l’incidence des nouveaux cancers dépistés ne diminue pas avec le troisième CT et on pourrait en déduire qu’il faudra poursuivre le dépistage annuel indéfiniment. Quelle est la proportion de surdiag- nostics, c’est-à-dire de tumeurs dépistées qui n’auraient eu aucun impact sur la santé et l’espérance de vie du su- jet ? On sait que cette proportion n’est pas négligeable, mais qu’il faudrait un suivi de dix à quinze ans pour pou- voir l’estimer.

En conclusion, la NLST est une étude remarquable qui montre pour la première fois qu’un programme de dépis- tage précoce pourrait diminuer la mortalité par cancer pul- monaire, mais son applicabilité en termes de santé publi- que ne peut pas encore être reconnue.

Ce que l’on savait déjà

Le dépistage du cancer pulmonaire par CT-scan à faible irradiation permet de détecter des tumeurs à un stade plus précoce.

Ce que l’on sait maintenant

Il permet de diminuer la mortalité par cancer du pou- mon dans une population à risque, mais le coût est pro- bablement prohibitif et son applicabilité à large échelle reste discutable.

valvesendobronchiques

Les patients atteints de bronchopneumopathie chroni- que obstructive (BPCO) souffrent d’un piégeage gazeux (air trapping) qui s’aggrave à l’effort et contribue grandement à leur invalidité. Pour corriger ce mécanisme, la chirurgie de réduction de volume pulmonaire peut être appliquée avec succès, mais seulement chez une très faible proportion de malades sélectionnés selon des critères extrêmement stricts qui ont été définis par l’étude NETT (National emphysema treatment trial) ⁸ en 2003. Toutefois, cette opération reste

sur 194, les valves n’étaient pas parvenues à isoler complè- tement le lobe ciblé et expliquent ces échecs par une sé- lection encore imparfaite.

En résumé, bien que l’objectif primaire fut atteint et qu’un meilleur choix des patients permettrait d’obtenir des effets cliniquement importants, le taux de complica- tions dans le groupe «valves» reste important. A l’heure actuelle, ce traitement ne devrait être proposé que dans le cadre de protocoles de recherche.

Ce que l’on savait déjà

La chirurgie de réduction de l’emphysème est une op- tion thérapeutique reconnue chez une faible proportion, très sélectionnée, de patients atteints de BPCO sévère.

Ce que l’on sait maintenant

La pose de valves endobronchiques par bronchosco- pie est une technique de pointe, qui évite les compli- cations liées à la chirurgie ; à l’heure actuelle, c’est un traitement aux résultats encore incertains, qui doit être pratiqué dans le cadre d’un protocole de recherche cli- nique.

fibrinolysedel

’

Le taux de mortalité de l’infection pleurale est à peu près de 15%.¹¹ Souvent cloisonnée et dans ce cas difficile à drainer, elle reste néanmoins une pathologie curable, mais requiert parfois une décortication chirurgicale. En 1949 déjà, Tillet et coll., à l’hôpital Bellevue de New York,¹² eurent l’idée d’administrer dans l’espace pleural un mé- lange d’un fibrinolytique (streptokinase) et d’une désoxy- ribonucléase (streptodornase), tous deux purifiés à partir de bouillons de culture de streptocoques hémolytiques, pour le drainage conservateur de l’empyème. L’idée était que des cloisons de fibrine, mais aussi la viscosité du pus causée par l’ADN extracellulaire des leucocytes morts, font ensemble obstacle au bon drainage de ces épanchements.

Par la suite, l’habitude s’est instaurée de n’utiliser que des fibrinolytiques (streptokinase ou urokinase) avec des ré- sultats controversés. Une importante étude britannique multicentrique concluait même en 2005 à l’absence d’effi- cacité de la fibrinolyse par streptokinase intrapleurale sur la durée du séjour hospitalier, le recours à la chirurgie ou la mortalité.¹³ Le même groupe d’investigateurs, reprenant l’idée de Tillet, a réalisé une nouvelle étude en double aveugle,¹⁴ portant sur l’administration intrapleurale, deux fois par jour pendant trois jours, soit de t-PA (activateur du plasminogène tissulaire, fibrinolytique utilisé dans la throm- bolyse de l’infarctus du myocarde), soit de DNase humaine recombinante (une enzyme clivant l’ADN extracellulaire, utilisée en aérosol dans le traitement de la mucoviscidose), soit de la combinaison de t-PA + DNase, soit enfin d’un double placebo. Les 210 patients, randomisés en quatre bras, étaient porteurs d’un empyème ou d’un épanchement pleural infectieux compliqué (c’est-à-dire avec un pH l 7,20).

Seul le traitement par combinaison de t-PA + DNase s’est révélé efficace avec une diminution du volume de l’épan-

chement pleural (objectif primaire), une diminution de la durée du séjour hospitalier (-6,7 jours), une diminution du nombre de cas transférés au chirurgien pour décortication, une diminution de la leucocytose et de la fièvre à sept jours (objectifs secondaires), tout ceci de manière signifi- cative par rapport au placebo. De manière intéressante, ni le traitement par t-PA seul, ni le traitement par DNase seule n’étaient efficaces. En fait, le traitement par DNase seule s’est révélé délétère, puisqu’il entraînait un nombre signi- ficativement plus élevé de transferts au chirurgien pour décortication que le placebo. L’hypothèse avancée est que la fluidification du pus, sans permettre un bon drainage par une fibrinolyse associée, aurait pu entraîner une transloca- tion de germes qui aggrave le syndrome infectieux, avec pour conséquence un transfert du cas au chirurgien.

En conclusion, cette étude montre que l’administration d’une combinaison de t-PA+DNase améliore le drainage de l’empyème ou de l’épanchement pleural infectieux com- pliqué.¹⁴ De plus, elle suggère que le recours à la chirurgie de décortication, ainsi que la durée de l’hospitalisation diminuent suite à cet effet favorable. Pour ces deux derniers paramètres, qui étaient des objectifs secondaires, les au- teurs reconnaissent qu’une confirmation par des étu des supplémentaires sera nécessaire. A noter que le coût des deux substances utilisées dans le protocole s’élèverait en Suisse à 1680 CHF par cas, ce qui vaut bien une économie de près de sept jours d’hospitalisation, si cette dernière devait se confirmer !

Ce que l’on savait déjà

L’utilisation de fibrinolytiques (urokinase, streptokinase) est controversée.

Ce que l’on sait maintenant

La combinaison d’un fibrinolytique (t-PA) avec de la DNase est significativement plus efficace qu’un placebo pour le drainage de l’épanchement pleural infecté et permettrait de raccourcir le séjour hospitalier et le re- cours à la décortication chirurgicale ; en revanche, l’uti- lisation de l’un ou l’autre des deux agents de manière isolée est inefficace.

azithromycinepourla prévention desexacerbationsdansla bpco

L’exacerbation aiguë de la BPCO résulte en une aug- mentation de la mortalité, une diminution de la qualité de vie et des fonctions pulmonaires sans compter les coûts médicaux élevés et l’absentéisme au travail qu’elle en- gendre.^15,16

Depuis quelques années, on sait que les macrolides, en dehors de leurs propriétés antibiotiques, ont un effet modulateur sur la relation hôte-pathogène (en particulier en diminuant la production de facteurs de virulence par Pseudomonas aeruginosa), un effet anti-inflammatoire (en di- minuant la production de cytokines par les cellules épi- théliales des voies respiratoires) et un effet sur l’immunité innée (en s’accumulant sélectivement dans les cellules phagocytaires comme le macrophage et le neutrophile où

la concentration d’azithromycine peut atteindre 2000 fois celle du plasma et diminuer ainsi le chimiotactisme).¹⁷ Une grande étude randomisée et contrôlée, en double aveugle, dans la mucoviscidose, a montré une amélioration du VEMS et une diminution du nombre d’exacerbations à six mois dans le groupe traité par azithromycine.¹⁸ De manière in- téressante, les mêmes auteurs ont publié sept ans plus tard une deuxième étude montrant que les patients atteints de mucoviscidose, mais non infectés par P. aeruginosa, n’avaient pas d’amélioration du VEMS sous ce même traitement, mais avaient tout de même moins de toux et d’expectora- tions.¹⁹

Plusieurs travaux ont donc cherché à montrer un effet bénéfique des macrolides sur les exacerbations de BPCO, mais leur méthodologie était jusqu’ici insatisfaisante. En août 2011 est parue une grande étude randomisée et con- trôlée, en double aveugle, qui a comparé 570 patients BPCO ayant reçu 250 mg quotidiennement d’azithromycine pen- dant une année à un groupe contrôle sous placebo (572 participants).²⁰ Les patients avaient une BPCO de degré moyen à très sévère, traitée par ailleurs de façon standard.

Les personnes avec un QTc long, des problèmes d’audition ou une tachycardie de repos ont été exclues en raison des effets secondaires potentiels de l’azithromycine. L’objectif primaire était le temps jusqu’à la première exacerbation.

Le groupe azithromycine a fait sa première exacerbation avec une médiane de 266 jours contre 172 jours pour le groupe placebo, une différence hautement significative.

Ainsi, la fréquence d’exacerbation était de 1,48 par patient- année dans le groupe azithromycine versus 1,83 dans le groupe placebo et le nombre nécessaire à traiter était de 2,86 pour éviter une exacerbation. La qualité de vie mon- trait une amélioration minimale cliniquement significative (quatre points au questionnaire St. George) chez 43% du groupe azithromycine contre 36% dans le groupe placebo (p = 0,03). Les problèmes de diminution d’acuité auditive étaient de 5% plus importants dans le groupe azithromy- cine, ce qui est relativement mineur. Plus importante en revanche est l’observation que la survenue d’une nouvelle colonisation bactérienne (S. pneumoniae, M. catarrhalis et H. influenzae) était plus rare dans le groupe azithromycine (12% versus 31% dans le groupe placebo), mais qu’elle était plus souvent le fait de germes résistant aux macro- lides (81% contre 41% dans le groupe placebo). On peut ainsi conclure ²⁰ que l’azithromycine diminue les exacer-

1 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225-49.

2 Patel JD, Bach PB, Kris MG. Lung cancer in US wo- men : A contemporary epidemic. JAMA 2004;291:1763-8.

3 Association suisse des registres des tumeurs. www.

asrt.ch

4 Statistiques de la santé en Suisse. www.statistik.

admin.ch/stat_ch

5 Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990. Int J Cancer 1999;83:18-29.

6 Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al.

Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006;355:1763-71.

7 ** Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomo- graphic screening. N Engl J Med 2011;365:395-409.

8 Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al. A ran- domized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003;348:2059-73.

9 ** Ernst A, Anantham D. Bronchoscopic lung volume reduction. Pulm Med 2011;2011:610802.

10 * Sciurba FC, Ernst A, Herth FJ, et al. A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema.

N Engl J Med 2010;363:1233-44.

11 Davies CW, Kearney SE, Gleeson FV, Davies RJ.

Predictors of outcome and long-term survival in patients

with pleural infection. Am J Respir Crit Care Med 1999;

160:1682-7.

12 Tillet WS, Sherry S. The effect in patients of strep- tococcal fibrinolysin (streptokinase) and streptococcal desoxyribonuclease on fibrinous, purulent, and sangui- nous pleural exudations. J Clin Invest 1949;28:173-90.

13 * Maskell NA, Davies CW, Nunn AJ, et al. U.K.

Controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J Med 2005;352:865-74.

14 ** Rahman NM, Maskell NA, West A, et al. Intra- pleural use of tissue plasminogen activator and DNase in pleural infection. N Engl J Med 2011;365:518-26.

15 Andersson F, Borg S, Jansson SA, et al. The costs of exacerbations in chronic obstructive pulmonary

Bibliographie

bations chez les patients BPCO, mais que l’impact sur l’épidémiologie des résistances antibiotiques d’une pres- cription systématique dans cette maladie fréquente n’est pas encore connu. La présence d’un trouble de l’audition et d’un risque de QTc long ou de torsades de pointe est une contre-indication.

A cet égard, il est intéressant de noter que la prescription d’azithromycine comme traitement continu est devenue très fréquente pour les patients atteints de mucoviscidose pendant cette dernière décennie et que l’on assiste en parallèle à une augmentation de l’incidence des infections à mycobactéries non tuberculeuses chez ces mêmes pa- tients. Le rapport de causalité entre les deux observations n’est prouvé en aucune manière. Toutefois, un travail récent montre que l’azithromycine inhibe l’élimination des auto- phagosomes dans les macrophages humains et que cet effet pourrait à la fois contribuer à son effet anti-inflamma- toire mais aussi à la persistance d’infections à mycobacté- ries dans les tissus.²¹ En conclusion, si le bénéfice d’un traitement continu par azithromycine est incontesté chez certains patients atteints de mucoviscidose, il faut se de- mander si l’application d’un tel traitement de manière in- discriminée aux patients atteints de BPCO, une maladie qui touche environ 5% de la population de plus de 30 ans en Suisse,²² ne doit pas être considérée avec beaucoup de prudence.

Ce que l’on savait déjà

L’azithromycine a un effet anti-inflammatoire et modi- ficateur de l’immunité innée (chi miotactisme leucocy- taire) dans les voies respiratoires, ainsi que sur la rela- tion hôte-pathogène (Pseudomonas) : ces effets sont clini- quement efficaces dans la mucoviscidose.

Ce que l’on sait maintenant

L’administration de 250 mg d’azithromycine par jour, pendant une année, à des patients avec BPCO, diminue le nombre d’exacerbations, la colonisation bac térienne mais, lorsque celle-ci a lieu, augmente le risque d’être colonisé par une bactérie résistant aux macrolides ; la place d’un tel traitement chez des «exacerbateurs fré- quents» doit encore être précisée.

disease (COPD). Respir Med 2002;96:700-8.

16 Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations and mor- tality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925-31.

17 * Idris SF, Chilvers ER, Haworth C, et al.

Azithromycin therapy for neutrophilic airways disease : Myth or magic ? Thorax 2009;64:186-9.

18 Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al.

Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically

infected with Pseudomonas aeruginosa. JAMA 2003;

290:1749-56.

19 Saiman L, Anstead M, Mayer-Lambert N, et al.

Effect of azithromacin on pulmonary function in pa- tients with cystic fibrosis unifected with Pseudomonas aeruginosa : A randomized controlled trial. JAMA 2010;

303:1707-15.

20 ** Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al.

Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD.

N Engl J Med 2011;365:689-98.

21 Renna M, Schaffner C, Brown K, et al. Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobycterial infection. J Clin Invest 2011;

121:3554-63.

22 Bridevaux PO, Probst-Hensch N, Schindler C, et al.

Prevalence of airflow obstruction in smokers and non- smokers in Switzerland. Eur Respir J 2010;36:1259-69.

* à lire

** à lire absolument