Suivi ambulatoire du patient transplanté hépatique : le rôle essentiel du médecin généraliste

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Suivi ambulatoire du patient transplanté hépatique : le rôle essentiel du médecin généraliste

HENCHOZ, Sarah, et al.

Abstract

Les patients greffés hépatiques représentent une population croissante en Suisse. La morbidité et la mortalité après cette procédure sont liées, dans la phase précoce, aux complications chirurgicales et infectieuses ainsi que, dans une moindre mesure, au rejet, puis surviennent dans la phase tardive les complications cardiovasculaires, métaboliques, rénales et oncologiques, liées en grande partie aux traitements immunosuppresseurs. Le rôle du médecin généraliste dans le suivi médical du patient greffé hépatique est essentiel et peut être de premier recours dès 6 à 12 mois après la transplantation, tout en gardant une collaboration étroite et régulière avec le centre de transplantation. Un suivi multidisciplinaire, régulier et structuré, associé à certaines mesures de dépistage, est indispensable, afin d'adapter précocement la prise en charge et ainsi d'optimaliser le devenir des patients après la greffe.

HENCHOZ, Sarah, et al . Suivi ambulatoire du patient transplanté hépatique : le rôle essentiel du médecin généraliste. Revue médicale suisse , 2019, vol. 15, no. 660, p. 1488-1495

PMID : 31496172

DOI : 10.1016/j.ejpain.2005.06.009

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:126435

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Suivi ambulatoire du patient

transplanté hépatique : le rôle essentiel du médecin généraliste

Les patients greffés hépatiques représentent une population croissante en Suisse. La morbidité et la mortalité après cette procédure sont liées, dans la phase précoce, aux complications chirurgicales et infectieuses ainsi que, dans une moindre mesure, au rejet, puis surviennent dans la phase tardive les complications cardiovasculaires, métaboliques, rénales et oncologiques, liées en grande partie aux traitements immunosuppresseurs. Le rôle du médecin généraliste dans le suivi médical du patient greffé hépatique est essentiel et peut être de premier recours dès 6 à 12 mois après la transplantation, tout en gardant une collabo­

ration étroite et régulière avec le centre de transplantation. Un suivi multidisciplinaire, régulier et structuré, associé à certaines mesures de dépistage, est indispensable, afin d’adapter préco­

cement la prise en charge et ainsi d’optimaliser le devenir des patients après la greffe.

Outpatient follow-up of liver transplant recipients : the essential role of the general practitioner The population of liver transplant recipients has increased in Switzerland over the last few years. Morbidity and mortality after liver transplantation are due, in the early post-transplant period, to surgical and infectious complications as well as to rejection, whereas cardiovascular, metabolic, renal and oncologic complica- tions are the most frequent complications in the late post-trans- plant period. The role of the general practitioner in the long-term follow-up of liver transplant recipients is of the highest importance and can represent the first-line care of these patients as soon as 6 to 12  months post-transplantation, while maintaining a close and regular collaboration with the transplant center. Multidisciplinary and structured follow-up, along with some specific screening tests,

is warranted in order to refine patient management in a timely manner and to optimize outcomes.

INTRODUCTION

La transplantation hépatique (TH) reste de nos jours l’option thérapeutique de choix pour les patients atteints d’hépato­

pathie chronique décompensée et d’insuffisance hépatique aiguë. La TH peut également être indiquée lors de carcinome hépatocellulaire d’étendue limitée ainsi que dans d’autres indications plus rares.

Sur les 15 dernières années, en Suisse, les nombres de TH et de patients en liste d’attente pour une TH ont pratiquement doublé (158 TH en 2018 vs 84 en 2004 ; 407 patients en attente pour une TH en 2018 vs 197 en 2004).¹ Cette hausse remar­

quable s’est par ailleurs intensifiée sur les 5 dernières années.¹ Bien que la survie du patient transplanté hépatique à court terme se soit améliorée drastiquement sur les 3 dernières décennies, grâce notamment aux progrès de la chirurgie, des soins intensifs et des traitements immunosuppresseurs, les résultats restent moins satisfaisants à long terme. Effecti­

vement, tandis que la survie du patient à 1 an post­TH est d’environ 90­95 %, la survie à 5 et 10 ans s’abaisse à environ 78 % et 62 % respectivement.² La survie des patients greffés hépatiques au sein du Centre universitaire romand de trans­

plantation (CURT) est légèrement plus élevée que celle rap­

portée dans la littérature internationale, de 95 % à 1 an, de 84 % à 5 ans et de 76 % à 10 ans.

La TH reste une entreprise conséquente, grevée d’un risque de complications à court et long termes, à savoir les complica­

tions chirurgicales, les infections opportunistes, le rejet, la récidive de la maladie initiale, ainsi que les effets secondaires des traitements immunosuppresseurs. Ces complications ont un impact sur la survie du greffon et du patient dès la pre­

mière année après la greffe.² Le succès de la TH à long terme dépend ainsi de la prise en charge adéquate de ces complica­

tions. Les atteintes cardiovasculaires sont particulièrement fréquentes chez les patients transplantés hépatiques. Avec les pathologies tumorales de novo ou récurrentes, elles repré­

sentent les causes principales de mortalité post­TH non liée au greffon. Face à un nombre croissant de patients transplan­

tés hépatiques, les médecins généralistes sont davantage impliqués dans leur suivi à long terme, comprenant non Pour le Centre universitaire romand de transplantation (CURT)

Drs SARAH HENCHOZ^a, MONTSERRAT FRAGA^a, ANNE­CATHERINE SAOULI^a,b, LAURE ELKRIEF^c, Prs THIERRY BERNEY^d, CHRISTIAN TOSO^e, PHILIPPE COMPAGNON^e, Dr AXEL ANDRES^e, Prs ALBAN DENYS^f,

MANUEL PASCUAL^b, DARIUS MORADPOUR^a, EMILIANO GIOSTRA^c,d,* et Dr JULIEN VIONNET^a,b,*

Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 1488-95

a Service de gastroentérologie et d’hépatologie, CHUV, Université de Lausanne, 1011 Lausanne, ^b Centre de transplantation d’organes, CHUV, Université de Lausanne, 1011 Lausanne, ^c Service de gastroentérologie et d’hépatologie, HUG, Université de Genève, 1211 Genève 14, ^d Service de transplantation, HUG, Université de Genève, 1211 Genève 14, ^e Service de chirurgie viscérale, HUG, Université de Genève, 1211 Genève 14, ^f Service de radiologie, CHUV, Université de Lausanne, 1011 Lausanne

sarah.henchoz@chuv.ch | montserrat.fraga@chuv.ch anne-catherine.saouli@chuv.ch | laure.elkrief@hcuge.ch thierry.berney@hcuge.ch | christian.toso@hcuge.ch philippe.compagnon@hcuge.ch | axel.andres@hcuge.ch

alban.denys@chuv.ch | manuel.pascual@chuv.ch | darius.moradpour@chuv.ch emiliano.giostra@hcuge.ch | julien.vionnet@chuv.ch

* Ces deux auteurs ont contribué de manière équivalente à la rédaction de cet article.

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1 Breivik H. et al. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain 10 (2006) 287–333. doi:10.1016/j.ejpain.2005.06.009

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seulement le contrôle de la fonction hépatique afin de dépister un rejet ou une récidive de la maladie initiale, mais également dans le cadre du dépistage et de la prise en charge des effets secondaires de l’immunosuppression, y compris les consé­

quences sur la fonction rénale et sur le métabolisme.

L’hospitalisation dans les suites d’une TH est d’en moyenne 2  à 3 semaines. Le suivi ambulatoire est en principe assuré exclusivement par le centre de transplantation au cours des 6 premiers mois post­transplantation. Le patient est vu 1 x/se­

maine pendant les 2 premiers mois, toutes les 2 semaines jusqu’à 3­4 mois puis 1 x/mois jusqu’à 12 mois post­TH. Les visites s’espacent alors et le patient est vu au centre de greffe en général 1 à 2 fois par année par la suite. Les visites médi­

cales comprennent un contrôle clinique et biologique. Au­delà des 6­12 mois post­TH, le suivi de première ligne du patient transplanté peut être assuré par le médecin généraliste, tous les 3 mois, tout en gardant un contact étroit et régulier avec l’équipe de transplantation et en référant les patients en cas de perturbation des tests hépatiques.

COMPLICATIONS PRÉCOCES

Les complications précoces, survenant généralement dans les premières semaines à mois suivant la TH, sont représentées majoritairement par les complications chirurgicales, infec­

tieuses et le rejet aigu, et sont souvent détectées lors des contrôles réguliers et rapprochés qui ont lieu durant cette période. Parmi les complications chirurgicales les plus fré­

quentes, nous pouvons mentionner la thrombose de l’artère hépatique, les sténoses anastomotiques (vasculaires et/ou biliaires) et la fuite biliaire, toutes redoutables et associées à une morbidité et une mortalité majeures, pouvant potentiel­

lement entraîner le décès du patient ou la nécessité d’une nouvelle transplantation. Une altération des tests hépatiques durant cette période implique systématiquement un contrôle par imagerie (tableau 1). L’échographie Doppler est l’examen de première ligne. Le rejet aigu cellulaire est en principe lié à une immunosuppression insuffisante et, bien qu’il puisse se manifester à tout moment après la TH, est plus fréquent dans les 6 premiers mois post­TH. Il doit être évoqué devant toute

perturbation des tests hépatiques après avoir exclu une com­

plication technique (biliaire et/ou vasculaire). Son diag nostic ainsi que l’évaluation de sa sévérité sont histologiques et né­

cessitent une ponction­biopsie hépatique. Sur le plan infectiologique, les infections après transplantation d’organes solides peuvent être classifiées selon le délai de survenue après la greffe (< 1 mois, 1­12 mois et > 12 mois après la TH).³ Dans la période postopératoire immédiate, les infections nosocomiales, bactériennes et fongiques sont les plus fré­

quentes et en lien avec l’acte chirurgical et les techniques invasives de réanimation. Entre 1 et 6­12 mois après la TH, les infections opportunistes, le plus souvent d’étiologie virale, sont représentées essentiellement par le cytomégalovirus (CMV) mais aussi le virus d’Epstein­Barr (EBV) et le virus Herpès simplex (VHS). D’autres germes opportunistes peuvent être responsables d’infections à cette période, à savoir Legio- nella, Aspergillus et Pneumocystis jirovecii. Après 6­12 mois, les infections communautaires sont les plus fréquentes.

COMPLICATIONS TARDIVES Complications infectieuses

L’incidence et la sévérité des complications infectieuses sont corrélées au degré et à la durée de l’immunosuppression. De 1 à 6 mois post­TH, les infections sont représentées en ma­

jeure partie par les infections virales, essentiellement en lien avec le CMV, mais aussi avec d’autres virus du groupe herpès.

L’infection à CMV survient plus fréquemment chez les pa­

tients à haut risque, à savoir ceux avec une sérologie négative pour le CMV qui reçoivent l’organe d’un donneur positif. Le diagnostic doit typiquement être évoqué devant un état fé­

brile, accompagné d’une thrombopénie, d’une leucopénie, de diarrhées et d’une perturbation des tests hépatiques, et se fait par la recherche du virus dans le sang (PCR pour l’ADN du CMV). Un traitement prophylactique par valganciclovir (Val­

cyte) – 900 mg/jour ou adapté à la fonction rénale – pendant 3 à 6 mois est recommandé en fonction du risque et selon les habitudes de chaque centre. En cas de primo­infection ou de réactivation symptomatique du CMV, une adaptation du trai­

tement immunosuppresseur ainsi que l’initiation d’un traite­

ment antiviral par valganciclovir oral sont préconisées. La durée du traitement doit être discutée avec un spécialiste en maladies infectieuses de transplantation. Les infections par VHS se manifestent par une atteinte mucocutanée, s’agissant typiquement d’une réactivation du virus latent. Une atteinte mucocutanée limitée peut être traitée par un traitement d’aciclovir oral. Cependant, dans un contexte de forte immu­

nosuppression ou d’infection disséminée, un traitement par aciclovir intraveineux doit être initié. L’infection parasitaire la plus fréquente est due à Pneumocystis jirovecii, responsable d’une atteinte pulmonaire. Une prophylaxie par sulfamétho­

xazole­triméthoprime (Bactrim Forte 800/160 mg 3 x/semaine ou un demi­comprimé 1 x/jour) est en principe indiquée jusqu’à 6 mois après la greffe, notamment en cas de forte immunosuppression, mais son utilisation peut varier selon les centres de transplantation.

Au­delà de la première année après la TH, les infections communautaires sont au premier plan et leur fréquence reste proche de celle rencontrée chez les patients immunocompé­

tents. Toutefois, une attention particulière doit être portée Complications habituellement (mais non exclusivement) rencontrées

0­12 mois après la TH

• Sténose/thrombose vasculaire (surtout artère hépatique)

• Complication biliaire (sténose anastomotique ou non anastomotique, fuite biliaire, obstruction biliaire, cholangiopathie ischémique)

• Infection systémique (CMV, sepsis, etc.) Autres complications

• Rejet aigu et/ou chronique

• Récidive de la maladie hépatique de base (hépatite virale ou autoimmune, cholangite biliaire primitive, maladie alcoolique, etc.)

• Etiologie médicamenteuse ou toxique (AINS, alcool, etc.)

• Hépatite autoimmune de novo

• Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD)

• Hépatite E chronique (Adapté de réf.²⁵).

TABLEAU 1 Perturbation des tests hépatiques chez le patient

transplanté hépatique CMV : cytomégalovirus ; TH : transplantation hépatique.

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devant toute suspicion clinico­biologique d’infection. En effet, l’introduction d’un traitement antimicrobien, après prélèvements adéquats pour analyses microbiologiques, doit être effectuée rapidement et une prise de contact avec le centre de transplantation est recommandée. Les vaccinations contre le virus de la grippe saisonnière (1 x/année) et le pneu­

mocoque sont recommandées et peuvent être réalisées dès 6 mois environ après la TH. L’efficacité de la vaccination avant les 6 premiers mois post­TH est en effet peu probable en raison de l’immunosuppression relativement plus intense dans les mois suivant la greffe. Concernant les hépatites A et B, l’immunité est vérifiée avant la TH et les patients vaccinés en conséquence. Si les patients ne répondent pas au vaccin, un nouveau schéma de vaccination doit être conseillé après la TH. Les vaccins vivants atténués sont toutefois contre­indi­

qués. Les voyages sont par ailleurs possibles, à condition que le patient choisisse une destination à bas risque, qu’il soit au courant des mesures hygiéno­diététiques à suivre, qu’il ait une provision suffisante en médicaments et puisse s’adresser à un centre de transplantation sur place, en cas de besoin.

Complications cardiovasculaires et métaboliques

Les complications cardiovasculaires et métaboliques ont un impact négatif sur la survie globale du patient transplanté hé­

patique. 50 % des patients développent un syndrome métabo­

lique après la TH et 25 % un événement cardiovasculaire majeur dans les 10 ans post­TH.^4‑6 L’infarctus du myocarde et les acci­

dents vasculaires cérébraux représentent la deuxième cause de décès post­TH non liée au foie.⁷ Le risque relatif de cardiopa­

thie ischémique est multiplié par 3 et celui du décès de cause cardiovasculaire l’est par 2,5 par rapport à une population non greffée du même âge.⁷ A l’instar de la population générale, on retrouve les facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) clas­

siques, pouvant être aggravés par les traitements immuno­

suppresseurs. Un dépistage régulier des FRCV est ainsi indis­

pensable pour prévenir leurs conséquences et afin de diminuer la morbidité et la mortalité qui leur sont associées.

Hypertension artérielle

La prévalence de l’hypertension artérielle (HTA) chez un transplanté hépatique est d’environ 60 à 80 % dès la première année après la TH.⁸ L’HTA est favorisée par les traitements immunosuppresseurs, notamment les corticostéroïdes et les inhibiteurs de la calcineurine (CNI), qui induisent une vaso­

constriction rénale, elle­même responsable d’une rétention de sodium. L’adaptation des traitements immunosuppres­

seurs est à considérer, en étroite collaboration avec le centre de transplantation. Il existe néanmoins quelques recomman­

dations et précautions quant à la prise en charge pharmacolo­

gique. Les CNI peuvent engendrer une augmentation du taux plasmatique d’acide urique et l’utilisation concomitante d’un diurétique thiazidique peut précipiter une crise de goutte. Les CNI favorisent également l’hyperkaliémie, qui peut être ma­

jorée par l’utilisation concomitante d’un traitement inhi­

biteur de l’axe rénine­angiotensine­aldostérone. Dans ce contexte, les anticalciques de type dihydropyridine, tels que l’amlodipine, sont classiquement préférés en première inten­

tion (cave : le diltiazem et le vérapamil sont contre­indiqués en raison d’interactions avec les immunosuppresseurs). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent être envisagés, mais une surveillance rapprochée des électrolytes et de la

fonction rénale est de mise. La cible de tension artérielle généralement proposée est la suivante : < 140/90 mm Hg ou

< 130/80 mm Hg dans le cadre d’un diabète, d’une insuffisance rénale chronique ± microalbuminurie et/ou d’un antécédent de maladie cardiovasculaire concomitant.

Dyslipidémie

Le développement d’anomalies du métabolisme lipidique secondaires aux traitements immunosuppresseurs est bien connu, en particulier lors de l’emploi des corticostéroïdes, des CNI et des inhibiteurs mTOR. L’hypercholestérolémie est retrouvée chez 33 à 66 % et l’hypertriglycéridémie chez 10 à 50 % des transplantés hépatiques.^9,10 Les modifications hygié­

no­diététiques et l’augmentation de l’activité physique sont essentielles en première ligne, mais la prescription de statines est toutefois souvent nécessaire. En raison du risque d’inter­

action avec la ciclosporine et le tacrolimus, la pravastatine est préférée aux autres statines car le potentiel d’interaction est plus faible.¹¹ Il est prudent de commencer par la dose la plus basse possible et d’augmenter progressivement le traitement, sous contrôle des tests hépatiques. Après la première année post­TH, un bilan lipidique doit être réalisé de manière bisan­

nuelle. L’objectif que nous proposons pour le taux de LDL­

cholestérol en post­TH est de < 3 mmol/l en l’absence d’autre FRCV (risque modéré), < 2,6 mmol/l s’il existe un FRCV (risque élevé) et < 1,8 mmol/l en cas d’antécédent personnel de coronaropathie (risque très élevé).

Surpoids et obésité

La prise de poids suivant la greffe hépatique est fréquente.

Dans une cohorte multicentrique de 774 transplantés hépa­

tiques, l’indice de masse corporelle (IMC) moyen a augmenté de 24,8 kg/m² avant la greffe, à 27 kg/m² dans le courant de la première année post­TH, puis à 28,1 kg/m² dans la deuxième année.⁹ De plus, 21 % des patients non obèses avant la trans­

plantation ont un IMC dépassant 30 kg/m² dans les 2 ans qui suivent la greffe. On estime que près de 20 % des transplan­

tés hépatiques sont obèses (IMC > 30 kg/m²) et dans cer­

taines séries, plus de 30 % sont en surcharge pondérale (IMC

> 25 kg/m²). Il est fort probable que la prévalence de l’obésité augmentera encore dans les prochaines années, en raison de la croissance du nombre de patients obèses transplantés dans le cadre d’une stéatohépatite non alcoolique et de la prévalence de l’obésité et du surpoids dans la population gé­

nérale. Une prise en charge précoce s’appuyant sur une ap­

proche multidisciplinaire est nécessaire afin de diminuer les risques de mortalité et de comorbidités telles que le diabète, l’HTA et les dyslipidémies. Le recours à un spécialiste en nu­

trition clinique peut être indiqué.

Intolérance au glucose et diabète de novo

Le diabète de novo post­TH est fréquent et la prévalence varie selon les études entre 10 et 64 %.¹² L’âge avancé, un IMC ≥ 30 kg/m², une anamnèse familiale positive pour un diabète, les CNI (particulièrement le tacrolimus par rapport à la ciclospo­

rine), les corticostéroïdes ou l’hépatite C sont des facteurs de risque indépendants bien documentés pour le développe­

ment d’un diabète post­transplantation. La prise en charge d’un diabète après TH consiste, dans un premier temps, à mettre en place des mesures hygiéno­diététiques, à ajuster le traitement immunosuppresseur dans la mesure du possible puis, si cela s’avère insuffisant, à introduire un traitement

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antidiabétique oral et/ou de l’insuline avec comme objectif une hémoglobine glyquée (HbA1c) < 6,5 %. Le traitement du diabète post­TH ne diffère pas de celui des autres patients.

Un suivi habituel des complications du diabète est également de rigueur.

Insuffisance rénale chronique

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est également une complication fréquente post­TH. Dix ans après la TH, 75 % des patients ont une IRC et 10 % une insuffisance rénale avan­

cée ou terminale.¹³ Le potentiel néphrotoxique des CNI joue un rôle majeur dans l’apparition d’une IRC et est en partie dépendante de la dose. Une réduction de la posologie peut améliorer la fonction rénale, néanmoins une part importante des lésions sont généralement irréversibles.¹⁴ La surveillance régulière des taux résiduels des CNI est donc indispensable.

Dès que le débit de filtration glomérulaire est < 60 ml/min, une diminution, voire l’interruption de l’administration des CNI peut être discutée, sous couvert de l’introduction d’un traitement immunosuppresseur alternatif, comme par exemple les inhibiteurs mTOR et une consultation auprès d’un néphrologue est préconisée.¹⁵ La mise en évidence d’une microalbuminurie doit suggérer, si possible, l’utilisation d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou d’un sartan pour leur effet néphroprotecteur. La prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires associés, comme mentionné plus haut, est essentielle.

Ostéoporose

Le dépistage de l’ostéoporose est recommandé par les guide­

lines européennes avant une TH.¹¹ Chez les patients cirrho­

tiques, sa prévalence varie entre 12 et 50 % et est liée à la sévérité de la cirrhose.¹⁶ Elle touche plus de 40 % des patients en liste d’attente pour la TH.¹⁷ Dans cette population, son origine est souvent multifactorielle. Les facteurs de risque les plus sou­

vent incriminés après la greffe sont les corticostéroïdes, parfois administrés à haute dose les premiers mois post­TH et qui inhibent l’activité ostéoblastique et augmentent la résorption osseuse. La ciclosporine a également un effet sur la masse osseuse, entraînant une perte osseuse sur remodelage accéléré.¹⁸ Une substitution en calcium et vitamine D est requise chez tous les patients transplantés ainsi qu’un contrôle par densito­

métrie osseuse 6­12 mois après la greffe, puis à répéter au cas par cas. Le traitement peut dans certains cas comprendre également une substitution hormonale et l’administration de bisphosphates. L’indication à ces traitements est souvent confiée à nos collègues spécialistes en maladies osseuses.

Tumeurs malignes

Le risque de cancer est augmenté chez les transplantés par rapport à la population générale, évalué à 3,5 % à 1 an, 12 % à 5 ans et > 20 % à 10 ans. Ce risque est proportionnel à la durée et à l’intensité de l’immunosuppression. Au premier rang se placent les cancers cutanés (notamment carcinomes baso et spinocellulaires), dont le risque est multiplié par 100 par rapport à la population générale.^19,20 Les patients greffés dans le cadre d’une cirrhose alcoolique et en particulier les patients fumeurs sont exposés à un haut risque de cancer ORL, justi­

fiant un dépistage dédié. Viennent ensuite les maladies lym­

phoprolifératives post­transplantation (post-transplant lym- phoproliferative disease, PTLD), en particulier le lymphome non hodgkinien associé à des virus oncogènes comme l’EBV. Tou­

tefois, une récente étude issue de la Swiss Transplant Cohort Study a révélé que l’incidence cumulative des PTLD serait seu­

lement d’environ 1 %, soit bien moindre que certaines données précédentes de la littérature avaient pu le suggérer.²¹ Concer­

nant le cancer du côlon, du sein ou de la prostate, l’incidence est de 2 à 5 fois supérieure à celle de la population générale.²² Une attention particulière doit être portée aux patients avec maladie inflammatoire chronique de l’intestin, notamment les patients transplantés dans le cadre d’une cholangite sclé­

rosante primitive car le risque de cancer colorectal est nette­

ment accru. Aussi, un dépistage organisé des cancers permet d’une part d’augmenter l’incidence du diagnostic de cancer de novo (13 vs 5 % sans dépistage) et, d’autre part, de les diagnos­

tiquer à un stade plus précoce.^23,24 Il n’y a à l’heure actuelle pas de recommandations établies pour le dépistage systématique des cancers chez les transplantés hépatiques. Le tableau 2 rassemble les mesures de dépistage que nous proposons.

Dans le cas où une maladie oncologique est découverte ou suspectée lors des examens de dépistage, la prise en charge doit être multidisciplinaire et discutée avec l’équipe du centre de transplantation.

Suivis/tests de dépistage Fréquence minimale proposée Examen clinique, poids, tension

artérielle 1 x/3 mois

Contrôle sanguin (avec taux résiduel

immunosuppresseur)^a 1 x/3 mois (bilan lipidique et phospho- calcique 1 x / 6 mois)

Contrôle dermatologique par

spécialiste 1 x/année

Examen gynécologique avec PAP

test 1 x/année

Mammographie Tous les 2 ans dès 40 ans (à discuter avec le gynécologue)

Colonoscopie Si absence d’anomalie : tous les 5 ans Si anomalie : à définir au cas par cas^b Examen ORL par spécialiste Si patient greffé pour maladie

alcoolique et/ou fumeur : 1 x/année Examen dentaire/détartrage 1-2 x/année

Densitométrie osseuse 1 an post-transplantation puis à définir au cas par cas

Autres examens prévus et gérés par le centre de transplantation

• US-Doppler hépatique

• CT-scan thoraco-abdominal (si anté- cédent de carcinome hépatocellulaire) et dosage de l’a-fœtoprotéine

A 6 et 12 mois post-TH puis 1 x/année Tous les 6 mois pendant les 2 premières années puis à définir selon le risque

TABLEAU 2 Proposition de suivi et tests de dépistage dès 12 mois post­transplantation hépatique

a Bilan biologique classique du transplanté hépatique : formule sanguine complète, TP, PTT, électrolytes, glucose à jeun, créatinine, urée, ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, g-GT, bilirubine totale et conjuguée, taux sanguin résiduel du traitement immunosuppresseur

b Patient greffé pour cholangite sclérosante primitive et avec maladie inflammatoire chronique de l’intestin : 1 x/année.

ASAT : aspartate aminotransférase ; ALAT : alanine aminotransférases ; TP : temps de prothrombine ; PTT : partial thromboplastin time ; TH : transplantation hépatique.

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Récidive de la maladie initiale

Un nombre non négligeable de maladies hépatiques amenant à la TH sont susceptibles de récidiver après la greffe. Ces réci­

dives peuvent intervenir plus ou moins rapidement après la transplantation et être plus ou moins sévères (d’une atteinte asymptomatique jusqu’à la perte du greffon). Le tableau 3 résume les maladies récidivantes post­TH, tout en essayant de capturer leur sévérité et leurs conséquences. Nous men­

tionnerons ici l’hépatite C, qui était jusqu’alors l’indication principale à la greffe hépatique et qui était connue pour récidiver virtuellement chez tous les patients virémiques au moment de la greffe. Avec l’accès facilité aux nouveaux traite­

ments antiviraux directs (direct acting antiviral, DAA), la récidive de l’hépatite C post­TH est en cours de disparition. A noter que les patients greffés pour une maladie alcoolique du foie devraient bénéficier d’un suivi spécialisé en addictologie post­TH et que les patients greffés dans le cadre d’un carci­

nome hépatocellulaire font l’objet d’une surveillance étroite, biologique et radio logique, au moins pendant les 2 premières années post­TH.

Rejet chronique

L’immunosuppression post­TH est généralement plus faible qu’après la transplantation d’un autre organe solide (cœur, poumon, rein) mais reste nécessaire à vie, à cause du risque de rejet. L’incidence du rejet chronique après TH est faible et concerne exclusivement les patients avec immunosuppression insuffisante et/ou non compliants ou avec des épisodes de Maladie hépatique

de base Probabilité de récidive Probabilité de perte du greffon Cholangite biliaire

primitive 22-55 % (augmentation

de la probabilité de récidive avec le temps post-TH)

Probabilité de perte du greffon multipliée par 2,12 si récurrence (diminution de récur- rence si utilisation prophylactique d’AUDC) Cholangite sclérosante

primitive 15 % 50 % si récurrence

Hépatite C > 99 % (si virémie positive au moment de la greffe)

Pratiquement inexistant actuellement, avec les nouveaux traitements antiviraux directs Maladie alcoolique

du foie 15 %-20 % 30 %

Stéatohépatite non

alcoolique 100 % ND

Hépatite autoimmune 50 % 6,2 %

Carcinome hépatocellu-

laire (CHC) < 10 % (si CHC dans les critères de Milan^a) ND

Rejet chronique ND ND

(Adapté de réf.^26‑29).

TABLEAU 3 Récidive de la maladie hépatique de base post­

transplantation hépatique

AUDC : acide ursodésoxycholique ; CHC : carcinome hépatocellulaire ; ND : données non disponibles ; TH : transplantation hépatique.

a Critères de Milan : 1 tumeur de < 5 cm ou 3 tumeurs dont la plus grande < 3 cm.

Immunosuppresseurs Effets indésirables Interactions importantes Remarques et paramètres à contrôler Corticostéroïdes

(Prednisone) Diabète, ostéoporose, hypertension, cataracte, prise pondérale, dyslipidémie, etc.

• Glucose, tension artérielle, lipides, densitométrie osseuse

Ciclosporine

(Sandimmun Neoral) Diabète, hypertension, néphrotoxicité, dyslipidémie, hypertrophie gingivale, hirsutisme

• Hyperkaliémie avec les IECA

• Taux augmenté avec les macrolides, le kétoconazole, les anticalciques

• Taux diminué avec la rifampicine, la phénytoïne

• Toxicité rénale avec les AINS

• Myopathie avec les statines

• Glucose, tension artérielle, lipides, fonction rénale, électrolytes

• Taux sanguin augmenté avec le jus de pam- plemousse

Tacrolimus

(Prograf, Advagraf) Diabète, hypertension, néphrotoxicité, neurotoxicité, dyslipidémie, alopécie

• Hyperkaliémie avec les IECA

• Taux augmenté avec les macrolides, le kétoconazole, les anticalciques

• Taux diminué avec la rifampicine, la phénytoïne

• Toxicité rénale avec les AINS

• Glucose, tension artérielle, lipides, fonction rénale, électrolytes

• Taux sanguin augmenté avec le jus de pam- plemousse

Mycophénolate

(CellCept, Myfortic) Anémie, leucopénie, thrombopénie, diarrhées, douleurs abdominales, inappé- tence

Agranulocytose avec les autres traitements

dépresseurs médullaires ^• FSC

• Permet de réduire la dose de tacrolimus Sirolimus

(Rapamune) Everolimus (Certican)

Anémie, leucopénie, thrombopénie, œdèmes, stomatite, aphtose, hypertriglycé- ridémie

• Taux augmenté avec les macrolides, le voriconazole

• Myopathie avec les statines

• FSC, bilan lipidique

• Alternative aux CNI en cas de néphrotoxici- té ou de maladie tumorale concomitante Azathioprine

(Imurek) Anémie, leucopénie, thrombopénie, diarrhées, hépatite médicamenteuse, pancréatite

• Leucopénie, voire agranulocytose avec autres traitements dépresseurs médullaires

• L’allopurinol, les IECA, le sirolimus peuvent augmenter la toxicité médullaire

FSC, tests hépatiques

(Adapté de réf.²⁶).

TABLEAU 4 Caractéristiques des immunosuppresseurs post-transplantation hépatique

AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; CNI : inhibiteurs de la calcineurine ; FSC : formule sanguine complète ; IECA : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angio- tensine.

REVUE MÉDICALE SUISSE

WWW.REVMED.CH 28 août 2019

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rejet aigu ayant mal répondu au traitement. Le rejet chronique est caractérisé par une perturbation des tests hépatiques avec une cholestase. La biopsie hépatique révèle la disparition progressive des canaux biliaires (vanishing bile duct syndrome).

Dans ce contexte, le traitement immunosuppresseur doit être discuté et optimisé. Dans les formes avancées, le seul traite­

ment consiste en une nouvelle transplantation.

TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS

Les immunosuppresseurs habituels ciblent principalement l’immunité cellulaire. La description des mécanismes d’action de ces traitements dépasse le sujet de cet article et ne sera pas abordée ici. Le tableau 4 décrit de manière synthétique les caractéristiques des immunosuppresseurs les plus utilisés en TH. Le message principal ici est que la marge thérapeutique de ces traitements est étroite et nécessite un monitoring ré­

gulier des taux résiduels dans le sang (prise de sang juste avant la prise habituelle du traitement). De plus, en raison d’un potentiel d’interaction médicamenteuse, tout nouveau traitement doit faire l’objet d’une recherche d’interaction potentielle avec les traitements en cours.

SUIVI DU PATIENT TRANSPLANTÉ ET RÔLE FONDAMENTAL DU MÉDECIN TRAITANT

Au­delà de 6­12 mois post­TH, le suivi de première ligne du patient transplanté peut être assuré par le médecin généraliste, en alternance avec le centre de transplantation et axé sur la prévention des complications à long terme, comme dévelop­

pé plus haut. Ceci implique un suivi régulier et standardisé selon un protocole établi par chaque centre. Le tableau 2 illustre la fréquence recommandée des consultations, suivis et dépistages dès 12 mois post­TH. Ceci doit toutefois être

adapté aux besoins et à l’histoire clinique de chaque patient.

Enfin, dans le tableau 5, nous citons les principaux événe­

ments pour lesquels nous recommandons un contact avec le centre de transplantation.

Le médecin généraliste peut également aborder avec le patient des sujets potentiellement délicats, tels que la compliance médicamenteuse, la situation psychosociale et professionnelle, le planning familial. Dans tous les cas, le centre de transplan­

tation continue à suivre le patient greffé hépatique de manière périodique, tous les 6 à 12 mois, mais reste à disposition en tout temps dans l’intervalle, pour quelque question que ce soit.

CONCLUSION

La transplantation hépatique fait partie des succès majeurs de la médecine contemporaine et le nombre de patients greffés ne cesse de croître. La morbidité et la mortalité au long cours restent toutefois préoccupantes dans cette population, no­

tamment en raison des complications oncologiques, cardio­

vasculaires, rénales et métaboliques. Dans ce contexte, une collaboration entre le médecin généraliste et le centre de transplantation est déterminante, afin de prévenir ces risques augmentés et d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Remerciements: Nous souhaitons remercier tous nos collègues impliqués de près ou de loin dans la greffe hépatique au sein du CURT, aux HUG ou au CHUV, en particulier nos collègues infirmières-ers de coordination de transplantation des HUG et du CHUV, Prs Pietro Majno-Hurst, Eduardo Schiffer, Christian Van Delden, Dr Oriol Manuel, Prs Nicolas Demartines, Nermin Halkic, Dr Emmanuel Melloul ainsi que nos collègues des Services de radiologie, de psychiatrie de liaison, d’alcoologie et de nutrition clinique des HUG et du CHUV.

Contact en urgence (idéalement < 12 h mais dans tous les cas < 24 h)

• Perturbation des tests hépatiques

• Anomalie à l’échographie Doppler hépatique

• Evénement systémique aigu (p. ex. état septique)

• Persistance d’un état infectieux malgré l’introduction d’un traitement anti- microbien adéquat

• Primo-infection ou réactivation symptomatique du cytomégalovirus (CMV)

• Anomalie sévère de la formule sanguine (p. ex. agranulocytose)

• Compliance médicamenteuse insatisfaisante Contact en urgence différée (24­48 h)

• Adaptation du traitement immunosuppresseur

• Découverte d’un nouveau diagnostic impliquant une modification de prise en charge (p. ex. cancer)

• Consommation active d’alcool et de drogues ainsi que autres comportements à risque

• Difficultés dans la gestion des complications post-TH (diabète, dyslipidémie, prise pondérale, insuffisance rénale chronique, ostéoporose, etc.)

• Introduction d’un nouveau traitement avec potentiel d’interaction médicamen- teuse avec le traitement immunosuppresseur

Contact dès que possible

• Planification d’une grossesse

• Problèmes psychosociaux et professionnels

TABLEAU 5 Drapeaux rouges Principaux événements devant entraîner un contact avec le centre de transplantation.

Un suivi clinique régulier, une surveillance des paramètres biologiques (au minimum tous les 3 mois) et un dépistage organisé des cancers sont primordiaux afin d’adapter précoce- ment la prise en charge des patients greffés hépatiques et ainsi améliorer leur survie après la greffe

En cas de perturbations des tests hépatiques, les patients doivent être référés sans délai au centre de transplantation

En cas d’introduction de tout nouveau traitement médicamen- teux, une étude soigneuse du potentiel d’interaction médicamen- teuse avec les autres traitements en cours doit être effectuée

50 % des patients greffés développent un syndrome métabolique après TH et 25 % développent un événement cardiovasculaire majeur dans les 10 ans post-TH, d’où l’importance d’une prise en charge conséquente des FRCV

Un dépistage organisé des cancers permet d’augmenter l’incidence du diagnostic d’un cancer de novo (13 vs 5 % sans dépistage) et à un stade plus précoce

IMPLICATIONS PRATIQUES

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** à lire absolument