Thèse n° 780
Paulina SEDLAKOVA KONDELOVA
Efficacité du P11-4 dans le traitement des lésions « white spot » :
un essai clinique randomisé
TABLE DES MATIÈRES
Résumé 2
Introduction 3
Matériel et Méthode 7
Résultats 11
Discussion 15
Conclusions 19
Références 20
Tableaux et Figures 30
RESUME
De nouvelles méthodes non invasives ont été mises au point et abordent le traitement des caries sous un angle différent ; elles ont l’avantage de retarder le recours à des procédures de restauration invasives, parfois même, dans le meilleur des cas, de les éviter. L’une de ces nouvelles options consiste en une reminéralisation biomimétique rendue possible grâce au produit « Peptide auto-assemblé P11-4 » (SAP P11-4) dont le mécanisme d’action a été minutieusement décrit. Afin de s’assurer de son efficacité clinique, le traitement au P11-4 a été comparé à un traitement avec placebo ou vernis de fluorure. Une étude clinique randomisée, contrôlée, aveugle, split-mouth, avec modèle séquentiel, a donc été élaborée pour traiter les lésions buccales white spot.
Pour cette étude, la sélection s’est portée sur des sujets présentant deux dents atteintes de lésions buccales. Les dents ont été assignées au hasard, soit dans un groupe test soit dans un groupe contrôle. Les dents du groupe contrôle ont d’abord été traitées avec du placebo, puis, au jour 90, avec du vernis de fluorure. Les dents du groupe test ont d’abord été traitées avec SAP P11-4, puis, au jour 90, avec du vernis de fluorure. A chaque visite, des photographies cliniques standard ont été prises pour être ensuite enregistrées (Baseline, Jours 30, 90, 180, 270). Les changements, pour ce qui est de la taille des lésions, ont été évalués de façon morphométrique, et considérés indicateurs de progression de lésions.
Des comparaisons ont été établies en fonction du modèle séquentiel.
La taille des lésions white spot traitées avec SAP P11-4 s’est réduite de façon bien plus significative que celle des autres dents ayant été traitées sous placebo (p = 0.003) ou sous vernis de fluorure (p = 0.002). La combinaison SAP P11-4/vernis de fluorure
s’est trouvée significativement efficace, et la régression des lésions white spot plus flagrante que celle des lésions traitées avec du vernis de fluorure seul (p = 0.003).
Il n’y avait aucune différence quant à l’efficacité du vernis de fluorure à réduire la taille des lésions white spot que le SAP P11-4 ait été appliqué trois mois avant le vernis de fluorure (J270-J90 des lésions test) ou non (comparé au J270-J90 de la lésion de contrôle ; p = 0.63).
Aucun des traitements n’affiche d’effets indésirables. Les dents atteintes de lésions buccales carieuses initiales traitées avec SAP P11-4 ont vu leurs caries régresser davantage en comparaison aux dents traitées avec placebo et vernis de fluorure combinés. A noter que ce phénomène n’a pas interféré dans l’efficacité du traitement au vernis de fluorure. SAP P11-4 a été qualifié de traitement sûr et efficace contre les lésions carieuses initiales.
INTRODUCTION
Malgré de sérieux efforts à contrôler les caries, elles restent encore la maladie la plus répandue au vu du fait qu’un tiers de la population mondiale souffre de caries actives sur dents permanentes, et qu’un dixième de caries restent actives sur dents de lait (Murray et al. 2012). L’enfance et l’adolescence sont les deux périodes les plus propices aux caries en raison d’une consommation de sucre substantielle et d’une hygiène orale insuffisante. Récemment, la prévalence des caries de racine a augmenté puisqu’une grande part de la population prend quantité de médicaments causant la réduction du fluide salivaire ou, effet secondaire plus important encore, une xérostomie (Chaffee et al. 2016 ; Frencken et al. 2017 ; Mejare et al. 2004).
La réduction de caries la plus probante a été relevée lorsque la population s’est vu prescrire du fluorure par l’intermédiaire de produits oraux tels des dentifrices ou des
bains de bouche, en sels ou sous forme d’eau fluorée (Kunzel and Fischer 1997 ; Marthaler 2004 ; Amaechi et van Loveren 2013 ; Fontana 2013 ; Gonzalez-Cabezas et Fernandez 2018). Ces mesures ont réduit le taux de caries de façon significative bien qu’il demeure encore très haut, amenant à la conclusion que, actuellement, ces mesures de fluorisation seules ne suffisent pas à diminuer davantage le taux de caries.
De plus, de récentes études se sont concentrées sur le point fort et le point faible du fluorure, expliquant qu’il est un agent de prévention efficace lorsqu’appliqué à faibles doses continues sur patients présentant un faible risque carieux, mais de bien moindre effet s’il devait servir à enrayer la maladie quand les lésions sont déjà visibles sous forme de white spot lesions (Memarpour et al. 2015 ; Oliveira et al. 2014 ; Tickle et al.
2017).
Ces indications ont incité un développement majeur tant dans le domaine du diagnostic que dans l’identification des approches de nouveaux traitements. De nos jours, peu de dentistes utilisent les nouveaux diagnostics sinon principalement dans la recherche. En général, les praticiens se fient surtout à l’apparence visuelle de la dent, et aux changements observés sur radiographie pour décider des options de traitement (Fejerskov et al. 2015 ; Gomez et al. 2014). Le manque actuel d’alternatives de traitement a déclenché légion d’appels à de nouveaux développements en matière (Featherstone 2009 ; Fisher et al. 2012 ; Makhija et al. 2012). Cependant, peu sont disponibles, et conduisent au traitement clinique le plus commun, celui de la surveillance seule. Comme l’inversion spontanée des lésions à white spot lesions est rarement observée cliniquement (Bergman and Lind 1966), la lésion peut au mieux arrêter de s’étendre jusqu’à la cavité quand une restauration est souvent inévitable, commençant la spirale infernale des restaurations et de la destruction de la dent (Burke and Lucarotti 2018 ; Makhija et al. 2014a). Pourtant, comme dans toute autre maladie aggravante, un traitement précoce déclenchera plus facilement la
reminéralisation naturelle ou la régénération potentielle de l’émail altéré via la salive - mécanisme corporel de reminéralisation (Gonzalez-Cabezas 2010).
Comme option de traitement biomimétique, le peptide auto-assemblé P11-4 (SAP P11-4) a récemment gagné en intérêt (Alkilzy et al. 2018b). Le SAP P11-4 fournit un squelette biomimétique en 3D à l’intérieur des lésions carieuses initiales de subsurface guidant le processus de reminéralisation (Kind et al. 2017 ; Kirkham et al. 2007). Cet agent rationnellement désigné comme reminéralisateur (Alkilzy et al. 2018a ; Kirkham et al. 2007) a été défini comme capable de reminéralisation à l’intérieur du corps de la lésion carieuse, en dessous de la surface poreuse minéralisée (Deyhle et al. 2015 ; Kind et al. 2017 ; Schmidlin et al. 2016 ; Kamal et al. 2014 ; Ceci et al. 2016) résultant également en une rapidité ultra-sonique accrue (Takahashi et al. 2016).
Un premier essai clinique sur sujets humains a prouvé l’inversion de l’activité carieuse, entraînant de façon significative la réduction de la taille de la lésion buccale - white spot lesion - phénomène évalué par une échelle analogue visuelle (Brunton et al.
2013). De plus, un tout autre essai clinique, cependant non contrôlé, a récemment communiqué que l’effet du traitement SAP P11-4 a été étudié. Les investigateurs pouvaient démontrer la diminution de la détérioration carieuse à l’intérieur du corps de la lésion comme l’ont montré des radiographies standard (Schlee et al. 2018). Plus récemment, un essai clinique randomisé a relevé l’effet bien supérieur de l’utilisation combinée du SAP P11-4 et du vernis de fluorure dans le traitement des caries occlusales initiales comparé au traitement avec fluorure seul (Alkilzy et al. 2018b). Le traitement combiné s’est montré réellement plus efficace puisqu’il a désactivé 80 % des caries, et a réussi à faire régresser 30 % des lésions en de plus petites ICADS- class II, alors que dans le groupe de contrôle traité au vernis de fluorure uniquement, 35 % seulement des lésions carieuses ont été inactivées et seulement 6 % ont régressé en petite ICADS-Class II en six mois (Alkilzy et al. 2018b).
De plus en plus études se focalisent sur le sujet de P11-4 (Buzalaf et Pessan 2017).
Quelques-unes concluent que P11-4 peut favoriser la régénération de lésions initiales (Soares et al. 2017), prévenir les caries, et reminéraliser l’émail autour des bagues orthodontiques (Jablonski-Momeni et al. 2019). De plus, la reminéralisation avec P11- 4 est supérieure à celle d’avec le CPP-ACP sur un intervalle de trois mois (Sindhura et al. 2018). Le P11-4 a la capacité de promouvoir la reminéralisation de l’émail bovin (Suda et al. 2018) entre autres, cependant avec une conclusion contradictoire (Golland et al. 2017) ou sans différences significatives (Gozetici et al. 2019). Certaines études se sont penchées sur d’autres aspects de peptides auto-assemblés qui pourraient être utilisés sous forme d’hydrogel pour la régénération de tissu dentaire, de la même façon qu’un squelette est utilisé pour les cellules souches (Galler et al. 2008).
Le développement du produit préclinique mesure d’abord les changements des lésions carieuses après le traitement avec le peptide auto-assemblé P11-4 via les diagnostics des caries, tous constatant une réparation des tissus abîmés (Silvertown et al. 2017 ; Jablonski-Momeni et al. 2014). Une étude récente traitant particulièrement de l’impact du P11-4 sur la dentine a démontré qu’il interagit avec le collagène de type 1, et augmente la résistance des fibres de ce collagène à la protéolyse, mais améliore également la stabilité de la couche hybride.
Le but de cette étude a été d’investiguer l’efficacité du SAP P11-4 dans le traitement de lésions white spot, et la comparer, pour la première fois, à un traitement avec placebo et vernis de fluorure sur un modèle d’étude séquentiel. Ainsi, nous présentons le premier essai clinique randomisé contrôlé enquêtant sur l’effet du SAP P11-4 dans le traitement des lésions buccales - white spot lesions, et nous le comparons au placebo et au vernis de fluorure pour déterminer le succès du traitement basé sur le changement de taille des lésions, comme constaté sur des photographies cliniques
standardisées par morphométrie. De plus, le modèle séquentiel de l’étude permet l’évaluation de l’influence du SAP P11-4 sur l’efficacité du vernis de fluorure.
MATÉRIEL ET METHODE
Modèle d’étude
Cet essai clinique split-mouth, randomisé, triplement aveugle, contrôlé tant au niveau placebo qu’à celui du gold-standard, a investigué l’effet clinique du SAP P11-4 pour le traitement des lésions white spot, et l’a comparé au traitement sham/placebo et/ou au vernis de fluorure sous modèle séquentiel (Fig. 1). Chacune des procédures cliniques a été réalisée à l’université de Genève, Clinique universitaire de médecine dentaire.
Le protocole de cette étude a été approuvé par la Commission d’éthique des hôpitaux universitaires de Genève (12-275), et enregistré sur clinicaltrials.gov (NCT02020681).
Sujets
Les patients se présentant avec au moins deux lésions classe V, qui ne devaient pas être situées sur des dents adjacentes, ont été retenus pour cette étude. Les critères d’inclusion étaient : être atteint d’au moins deux lésions visibles entièrement, évaluables et accessibles, ne nécessitant pas le traitement invasif (pas de cavitation, plaque hyperminéralisée toujours intacte) ; posséder une denture permanente de plus de vingt dents ; être âgé de moins de soixante-cinq ans ; avoir rempli le formulaire de consentement avant le début de l’étude ; présenter un test de grossesse négatif (chez les femmes) ; être disposé à entretenir une hygiène orale impeccable tout au long de l’étude ; être disponible et d’accord d’assister aux rendez-vous de contrôle et finalement, comprendre les procédures liées à l’étude . Les critères d’exclusion étaient : ne pas avoir de restauration sur la surface des dents étudiées ; ne pas avoir
appliqué de vernis de fluorure au moins six mois avant le début de l’étude ; ne pas être atteint d’érosion dentaire (pour des raisons de consommation excessive de boissons acides ou de reflux gastrique) ; de ne pas participer à une étude concurrente ; de ne pas avoir d’historique médical, de maladies de tête ou de cou (i.e. le cancer), ni de diabète ou de pathologie exigeant une médication pouvant affecter le flux de la salive ou rendre la bouche sèche ; de ne pas avoir de condition métabolique qui affecterait le remodelage osseux ; de ne pas être enceinte ou allaitante.
Randomisation
Cet essai était triplement aveugle (patient, investigateur, statisticien). Un total de quarante-quatre paires de dents ont été assignées au hasard soit dans le traitement test soit dans le traitement de contrôle. Au jour 0, les lésions test ont reçu le SAP P11- 4 (Curodont Repair, Credentis AG, Windisch, Switzerland) et les lésions de contrôle ont reçu le placebo. Au jour 90, chacune des dents de l’étude a été enduite de vernis de fluorure (22’600 ppm, Duraphat, Colgate Palmolive Co., New York, NY, USA).
Une séquence randomisée aveugle a été créée par la troisième partie sous la forme d’enveloppes numérotées qui contenaient deux flacons identiques remplis de verum ou de placebo (pour une lésion de dent avec le numéro inférieur et pour une lésion de dent avec le numéro supérieur). Ils ont été fournis, à l’aveugle également, au site de recherche.
La séquence randomisée a été scellée (une autre enveloppe scellée a été mise à disposition sur le site de recherche en cas d’urgence). Elle a été ouverte seulement après que l’évaluation morphométrique et l’analyse statistique ont été faites.
Procédures
Les caractéristiques des lésions ont été enregistrées (Tableau 1) par trois cliniciens.
Afin d’assurer l’aspect aveugle de l’étude, les deux dents des participants ont été prétraitées, comme il a été recommandé, pour être en adéquation avec le produit SAP P11-4 : nettoyage dentaire à la pierre ponce (incl 2 % NaOCl, Districhemie SA, Ecublens, Suisse) ; mordançage 20 sec (35 % H3PO4, Ultra-Etch, Ultradent, UT, USA).
Le traitement a été administré au jour 0, et du vernis de fluorure a été appliqué sur toutes les dents de l’étude au jour 90. Des rendez-vous additionnels ont été fixés aux jours 30, 180, et 270. A l’aide de l’indice gingival et de l’indice de plaque (Loe et Silness 1963 ; Silness et Loe 1964 ; Teixeira et al. 2019), l’hygiène orale a été évaluée à chaque visite, et les instructions pour une bonne hygiène orale ont été rappelées.
Outcomes (Interprétation de données)
Le critère primordial était la régression/progression des lésions carieuses par rapport à la taille des white spot lesions évalués morphométriquement sur photographies cliniques standardisées, comme décrit dans Broseler et al. 2020. Ces mêmes photographies ont été enregistrées à chaque visite avec échelle de gris sur chacune des photos pour la calibration (Fig. 3) (Akin and Basciftci 2012 ; Bock et al. 2017a ; 2017b ; Brunton et al. 2013 ; Huang et al. 2013). L’évaluation morphométrique a été effectuée de façon aveugle par un évaluateur (Image J, Version 1.45, NIH, Bethesda, MA, USA), et vérifiée pour la répétabilité.
Les seconds paramètres étaient : Visual Analogue Scale (VAS) (Andersson et al.
2004) pour la progression/régression de chacune des lésions vérifiée par le clinicien à chaque visite.
Le VAS n’étant pas linéaire, les groupes d’étude commençant au jour 0 uniquement pouvaient être évalués, i.e. le placebo, le groupe SAP P11-4, et le groupe SAP P11-4
& FV.
L’échelle allait de -100 à +100 avec valeurs négatives indiquant la régression, « 0 » arrêté, et valeurs positives pour la progression ; Impression Globale du Questionnaire de Changement comme jugé par le clinicien à chaque visite de suivi en relation avec les principes de base ; valeurs du laser à fluorescence (Diagnodent pen ; KaVo, Biberach, Allemagne) après trois lectures, à chacune des visites ; critères Nyvad pour l’activité des lésions à chacune des visites (Nyvad and Baelum 2018) – à cause du modèle séquentiel et des principes de base des lésions actives et inactives mélangées, la taille effective des activités carieuses étaient petites et variées ; la sécurité du traitement comme évaluée par les événements adverses enregistrés dans la Directive 2001/20/EC et ISO 14155 et MDD93/42.
Analyse statistique
La morphométrie des lésions carieuses et les comparaisons entre les groupes ont été évaluées au travers de t-tests mis de pair (Tableau 2). Des différences ont été considérées statistiquement significatives avec les valeurs-p < 0.01. La valeur-p a été ajustée en valeur de référence d’estimation pour chacun des différents tests. Les puissances observées des trois différences statistiquement significatives étaient comprises entre 0.703 et 0.859. Tous les autres paramètres analyses de façon descriptive uniquement, avec une taille de référence, n’ont pas été pris en compte pour d’autres tests statistiques.
Au début de l’étude, la littérature disponible ne fournissait pas de données valables relatives au calcul de la taille d’échantillons. Un calcul post hoc du nombre d’échantillons par groupe à un niveau de puissance de 0.8, et 0.01 de niveau de
signification pour les trois tests, était compris entre 42 et 51, observations mises de pair. La puissance observée et les calculs de la taille des échantillons ont été chiffrés à l’aide de STATA 15.1 de Statcorp (College Station, TX, USA), utilisant le module « power and sample size ». Les analyses intention-de-traiter ont été réalisées.
RESULTATS
Sujets
44 sujets (dont 26 femmes) âgés en moyenne de 27,1 années ont été sélectionnés et enrôlés parmi les patients de la pratique journalière des étudiants de l’université de Genève, entre novembre 2013 (premier patient, première visite) et janvier 2016 (dernier patient, dernière visite). Chacun des patients a signé un formulaire de consentement avant même d’entamer les procédures de l’étude. Les principes de base des caractéristiques des patients figurent dans le tableau 1. Les valeurs de base des dents traitées étaient similaires tant pour le groupe test que pour le groupe contrôle (Tableau 1). Il était des plus importants que l’index clinique des white spot lesions, l’apparence et la texture de la lésion, et l’activité de la lésion comme définie par les critères Nyvad soient comparables. L’absence de white spot lesions directement liées au traitement orthodontique est à noter (max. une année avant l’étude). Un patient a abandonné après le jour 30 pour cause de déménagement, et trois ne sont jamais revenus après le jour 90 pour raison inconnue (Fig. 2).
Morphométrie
Autant pour le groupe test que pour le groupe contrôle, les lésions avaient une taille similaire au début de l’étude (groupe test : 53'023 ± 70’022 pixels ; groupe de contrôle :
50'787 ± 69'584 pixels). Comme mesuré par morphométrie sur les photographies digitales standardisées, la taille des lésions de contrôle a diminué entre le jour 0 et le jour 90 (traitement placebo) à hauteur de -0.07 ± 0.24 (11/43 diminution de > -0.2 ; 5/43 augmentation de > +0.2) ; entre J90 et J180 (vernis de fluorure) à -0.03 ± 0.13 (4/40 diminution de > -0.2 ; 2/40 augmentation de > +0.2) ; et entre J90 et J270 (application du vernis de fluorure jusqu’à la dernière visite) de -0.04 ± 0.19 (7/39 diminution de > -0.2 ; 2/39 augmentation de > +0.2).
La taille des lésions test a diminué entre jour 0 et jour 90 (SAP P11-4) à hauteur de - 0.19 ± 0.25 (17/41 diminution de > -0.2; 0/41 augmentation de > +0.2) ; entre J0 et J180 (traitement avec SAP P11-4 et vernis de fluorure) à hauteur de -0.20 ± 028 (20/39 diminution de > -0.2; 1/39 augmentation de > +0.2) ; et entre le jour 90 et J270 (vernis de fluorure avec, au préalable, SAP P11-4) de -0.06 ± 0.18 (6/38 diminution de >-0.2;
2/38 augmentation de > +0.2).
Comparaisons des groupes
Suivant le modèle séquentiel, les comparaisons des groupes définis par protocole ont résulté comme suit (Tableau 2) : Comparaison 1 – SAP P11-4 vs placebo/sham : la taille des lésions test traitées avec SAP P11-4 s’est réduite de façon statistiquement significative, de manière plus prononcée, entre le jour 0 et le jour 90 (-0.19 ± 0.25), comparée à celle des lésions de contrôle entre le jour 0 et le jour 90 (-0.07 ± 0.24; p = 0.003). Comparaison 2 - SAP P11-4 vs vernis de fluorure : le même intervalle des lésions test montre une réduction significative de la taille de la lésion entre jour 0 et jour 90 (-0.19 ± 0.25) par rapport aux lésions de contrôle, entre le jour 0 et le jour 180 (-0.03 ± 0.13; p = 0.002). Comparaison 3 – SAP P11-4 et le vernis de fluorure vs le vernis de fluorure : les lésions test traitées avec SAP P11-4 et le vernis de fluorure (au jour 90) montrent une réduction de taille plus importante statistiquement significative
entre le jour 0 et le jour 180 comparées aux lésions de contrôle traitées avec le vernis de fluorure seulement entre le jour 90 et le jour 270 (0.16 0.32; p = 0.003).
Comparaison 4 – Vernis de fluorure (avec au préalable un traitement au SAP P11-4) vs le vernis de fluorure : les lésions test traitées avec du vernis de fluorure au jour 90, après avoir reçu SAP P11-4 trois mois auparavant, ont montré une réduction de taille similaire entre le jour 90 et le jour 270 (-0.06 ± 0.18) comparées aux lésions de contrôle traitées avec du vernis de fluorure entre le jour 90 et le jour 270 (-0.04 ± 0.19; p = 0.63).
Scores de progression EVA- VAS
Les scores VAS (l’évaluation visuelle de lésions white spot) (Andersson, 2014) relatifs à la progression des lésions ont eu pour valeurs : le groupe test SAP P11-4 (J90-J0) : moyenne de -8.5 12.9 ; médian -5.0 (min-max : (-36)–(+17)) indiquant une régression complète des lésions à peu d’exceptions près ; groupe contrôle placebo (J90-J0) ; moyenne -4.8 13.9 ; médian -2 (min–max : (-30)–(+31)) indiquant que toutes les valeurs se situant autour de 0 correspondent aux lésions légèrement en régression ; le groupe test SAP P11-4 & vernis de fluorure (J180-J0) ; moyenne -8.8 12.5 ; médian -7.0 (min-max : (-38.0)-(+17)) .
Impression Globale de Changement
Questionnaire d’Impression Globale de Changement.
Placebo : vraiment pire : aucun ; pire : 3 ; moins catastrophique : 5 ; inchangé : 14 ; un peu mieux : 12 ; mieux : 9 ; vraiment mieux : aucun ; manque : 1.
SAP P11-4 : vraiment pire : aucun ; pire : aucun ; moins catastrophique : 5 ; inchangé : 14 ; un peu mieux : 13 ; mieux : 6 ; vraiment mieux : 3 ; manque : 3.
SAP P11-4 & vernis de fluorure : vraiment pire : aucun ; pire : 1 ; moins catastrophique : 2 ; inchangé : 14 ; un peu mieux : 14 ; mieux : 7 ; vraiment mieux : 1 ; manque : 5.
Le Questionnaire d’impression globale de changement donnait des réponses variées.
Critères Nyvad
Pourcentage de lésions devenant inactives dans le groupe principal :
Groupe test SAP P11-4 (J0-J90) : -32 % (8/25) ; groupe contrôle placebo (J0-J90) : - 33 % (10/30) ; groupe de contrôle du vernis de fluorure (J90-J180) : -15% (3/20) ; groupe de test SAP P11-4 et vernis de fluorure (J0-J180) : -40 % (10/25) ; tous les groupes montrent une tendance globale à l’inactivité des caries selon les critères Nyvad.
Diagnostics des caries
Les valeurs de fluorescence laser, en valeurs de base pour les lésions test, se situaient autour de 6.7 ± 5.3, et pour les lésions de contrôle, 6.5 ± 4.9. Selon les instructions du fabricant, les valeurs situées en dessous de 10 sont considérées comme de l’émail sain. Au début, 4/44 des lésions test et 5/44 des lésions de contrôle indiquaient de l’émail carié. Ce phénomène est resté stable pour le groupe test (4/43) et a diminué pour le groupe contrôle (3/43) au Jour 90, il a ensuite augmenté au Jour 180 à 5/40 des lésions test, et est resté stable à 3/40 pour les lésions de contrôle. Au Jour 270, 5/40 des lésions test et 3/40 des lésions de contrôle ont présenté de l’émail carié.
DISCUSSION
Il a déjà été démontré que SAP P11-4, combiné avec le vernis de fluorure, permettait la régression et l’inactivation des caries occlusales (Alkilzy et al. 2018b), ainsi que la régression des lésions proximales, comme prouvé sur les radiographies cliniques (Schlee et al. 2017). De plus, son influence positive sur l’apparence des white spot lesions buccaux a été prouvée (Brunton et al. 2013). Une étude split-mouth récente s’est concentrée sur l’action du SAP P11-4 sur caries buccales précoces dans le cadre de la pratique privée, et de la même façon que la morphométrie a été utilisée dans cette étude, elle a servi de première mesure externe (Broseler et al. 2020). Dans l’article de Broseler et al. 2020, le groupe contrôle traité au vernis de fluorure a montré une stabilisation de la taille de la lésion sur la période d’une année, alors que le groupe test SAP P11-4 a subi une réduction de taille.
Globalement, tous les essais cliniques rapportés précédemment ont montré un taux de succès clinique comme défini par « pas de traitement de restauration entrepris » de 86-100 % - en accord avec l’étude courante.
Cet essai clinique donne de plus amples informations relatives à la performance du SAP P11-4 par rapport au soin clinique standard, comme celui avec vernis de fluorure ou celui avec placebo - wait and see. Il a été constaté, après mesure de la taille des white spot lesions sur les photographies cliniques standardisées, que le SAP P11-4 induit une régression significative des white spot lesions. Le traitement avec SAP P11- 4 a démontré être supérieur au groupe contrôle placebo (incluant le nettoyage et le mordançage de la lésion) et au vernis de fluorure souvent utilisé.
Grâce au modèle séquentiel utilisé dans cette étude, il est possible de démontrer que le traitement au SAP P11-4 n’interfère pas sur l’efficacité du traitement au vernis de fluorure lorsqu’appliqué trois mois plus tard. Cette remarque a déjà été relevée dans
l’étude précédente avec SAP P11-4 appliqué sur les lésions carieuses occlusales (Alkilzy et al. 2018b) ; néanmoins, cette étude n’incluant pas le traitement de groupe qui a reçu le SAP P11-4 uniquement, les effets inhibitoires du SAP P11-4 sur le vernis de fluorure ne peuvent être exclus.
Il est à souligner que white spot lesions traités avec SAP P11-4 dans cet essai clinique n’ont pas complètement disparu, en accord avec les rapports précédents (Brunton et al. 2013 ; Wierichs et al. 2017), mais également que les cristaux fraîchement formés autour de l’échelle SAP P11-4 sont structurés en forme d’éventail (Kirkham et al. 2007) et donc, qu’ils ne montreront pas la même translucidité que l’émail prismatique. Les changements des white spot lesions devraient être considérés comme un paramètre de substitut et non comme une mesure directe des caries. De ce fait, un calcul du succès clinique absolu, comme reporté dans Alkilzy et al 2018b, article basé sur l’inactivation des lésions carieuses comme défini par les critères Nyvad (Alkilzy et al.
2018b), n’est pas possible puisqu’un tiers des lésions de cette présente étude étaient déjà inactives à la base. Cependant, une estimation alternative du succès clinique pourrait englober le nombre de lésions qui a diminué de plus de 20 % en taille - et donc clairement régressif par inspection visuelle - ou le nombre de lésions augmentant de taille dépassant les 20 %. Pour ces critères, SAP P11-4 aurait 41 % de lésions en régression alors qu’aucune n’a progressé en taille ; le groupe placebo devrait avoir 25
% de régression et 18 % de progression ; et le groupe du vernis de fluorure, 7 % de régression et 3 % de progression ; ce qui correspond bien à la présomption que SAP P11-4 reminéralise la subsurface des lésions carieuses actives, et a peu d’effets sur les lésions carieuses inactives ; le vernis de fluorure ferme la surface minéralisée et ainsi désactive la lésion ; les lésions traitées avec du placebo seraient plus dynamiques et progresseraient ou régresseraient dépendamment de l’attitude du patient.
Les résultats de cet essai clinique s’accordent avec les études précédentes sur le SAP P11-4 (Alkilzy et al. 2017 ; Brunton et al. 2013 ; Schlee et al. 2017), indiquant que le SAP P11-4 serait vraiment une option clinique recherchée pour le traitement des lésions carieuses initiales, rendant possible la régression de l’émail altéré (Featherstone 2009 ; Fisher et al. 2012). Comme une telle régression n’est généralement pas observée (Bergman and Lind 1966), excepté pour les white spot lesions orthodontiques après descellement des bagues (Höchli et al. 2017), le traitement avec SAP P11-4 pourrait, en fin de compte, préserver la structure de la dent, et ainsi retarder ou éviter la spirale infernale des restaurations (Burke and Lucarotti 2018 ; Ramos-Gomez et al. 2012), préservant plus longtemps la santé de la dent.
Dans cette étude, l’apparence et la progression/régression des white spot lesions ont été choisies comme paramètres primordiaux puisqu’ils ressemblent à l’indicateur initial sur lequel les cliniciens basent leurs décisions quant au traitement à choisir (Makhija et al. 2014a ; Makhija et al. 2014b) ; tout comme il ressort du fait que le système de classification utilisé en premier lieu (ICDAS-II) est également basé sur l’apparence visuelle (Ismail et al. 2007).
Considérant le fait que, de nos jours, les white spot lesions reçoivent rarement de traitement spécial puisqu’ils ne posent aucun problème clinique important, l’apparence et la taille du white spot lesion sont étroitement suivies par les cliniciens, déclenchant un traitement invasif lorsqu’il progresse de façon importante (Makhija et al. 2012). Cependant, la taille de la lésion n’entre pas uniquement en compte quant au choix du plan de traitement, d’autres facteurs sont également considérés, telle l’opacité comme indicateur de l‘activité de la lésion (Nyvad et Baelum 2018).
Les limites de cette étude résident dans le fait que la taille des white spot lesions est une mesure indirecte de réduction des caries, ce qui ne peut être directement en relation avec le succès clinique de façon quantitative. De plus, afin d’obtenir des
photographies standardisées de haute qualité, les lésions carieuses buccales furent minutieusement choisies ; parmi elles, certaines étaient inactives au début de l’étude comme observé par les critères de Nyvad, révélant un effet de taille plus petit par rapport à l’activité de la lésion, affichant des valeurs de base de faible fluorescence laser, et empêchant l’évaluation quantitative significative. Dans une étude future, l’activité de la lésion carieuse devrait être un critère d’inclusion comme défini par le critère d’activité Nyvad et/ou les valeurs du laser à fluorescence.
Comme mentionné, le nombre de sujets final (n = 40) était inférieur en calcul de taille d’échantillons chiffré à l’aide de STATA 15.1 qui fait 42-51, et qui pourrait diminuer la puissance des résultats de cette étude. Dans une future étude, la taille de l’échantillon devrait être définitivement plus haute considérant d’éventuels drop-outs.
Le Questionnaire d’impression globale de changement n’a pas donné de réponses très cohérentes. Il est possible que le jugement des sujets liées aux lésions qui « ne font pas mal » n’est pas très précis, et que l’œil des sujets n’est pas si expérimenté que celui des cliniciens. Souvent les sujets n’ont pas regardé leurs dents.
Parmi les limitations de cette étude se trouve aussi le diagnostic des lésions par laser, présentant cependant plusieurs désavantages, comme un espace de scanning assez réduit, des mesures difficiles à reproduire, souvent des résultats faux-positifs/négatifs dépendants de l’état de surface (propre/sale, sec/humide). Pour ces raisons, l’utilisation du laser dans la pratique clinique quotidienne est discutable, considérant également son prix assez élevé.
Finalement, grâce au modèle d’étude split-mouth, et à l‘implication éthique de donner des instructions d’hygiène orale (avec un tube de dentifrice offert à chaque visite), le groupe placebo n’est pas resté sans traitement.
CONCLUSION
Le traitement des lésions white spot avec SAP P11-4 a montré une réduction plus prononcée de la taille de la lésion carieuse, comparé au placebo comme au vernis de fluorure. Le traitement avec SAP P11-4 n’interfère en rien sur l’efficacité du vernis de fluorure, et le traitement avec SAP P11-4 avec un vernis de fluorure appliqué ultérieurement était plus performant que le traitement au vernis de fluorure uniquement.
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TABLEAUX Tableau 1 :
Données de base des patients et des lésions carieuses.
Paramètre Population étudiée
Nombre de patients 44
Âge 27.1 (15–39) ans
Genre 18 (41%) hommes
26 (59%) femmes
Ethnicité
caucasien 36 (82%)
arabe 3 (7%)
africain 3 (7%)
indien 2 (4%)
DMFT 4.4 ± 5.1 (0–21)
Hygiène orale au début de l’étude
Faible 0
Insatisfaisante 3 (7%)
Suffisante 5 (11%)
Bonne 11 (25%)
Excellente 25 (57 %)
Lésions test (n=44) Lésions de contrôle (n=44)
Index de plaque 0.20 ± 0.25 (0–1.2) 0.20 ± 0.25 (0–1.2)
Index gingival 0.08 ± 0.12 (0–1.2) 0.08 ± 0.12 (0–1.2)
Index clinique de white spot lésion
0 0 (0%) 0 (0%)
1 2 (4%) 1 (2%)
2 7 (16%) 10 (23%)
3 18 (41%) 19 (43%)
4 17 (39%) 14 (32%)
Apparence de la lésion Brillante 16 (36%) 17 (39%)
Opaque 28 (64%) 27 (61%)
Texture de la lésion Molle / dure 34 (77%) 34 (77%)
Rugueuse / douce 10 (23%) 10 (23%)
Localisation/origine de la lésion
Loin du sillon 1 (2%) 2 (4%)
Proche du sillon 43 (98%) 42 (96%)
Post-orthodontique 0 (0%) 0 (0%)
Score Nyvad Active (Score 1, 2) 25 30
Inactive (Score 4, 5) 19 14
Fluorescence laser
Faible (STD) 6.7 ± 5.3 6.5 ± 4.9
Min 2 3
Médian 5 5
Max 29 32
Niveau (<10: saine) 40 (91%) 39 (89%)
Niveau (≥10: cariée) 4 (9%) 5 (11%)
Taille de la lésion (morphométrie / pixel) 53’023 ± 70’022 50’787 ± 69’584 Phase clinique (premier patient arrivé – dernier
patient parti) Novembre 2013 – Janvier 2016
Tableau 2 :
Évaluation morphométrique de la lésion carieuse et comparaisons entre les groupes.
Comparaison Périodes de temps correspondantes
Changement dans la taille
de la lésion (SD) Valeur
Groupe p test
Groupe contrôle
Différence (SD) SAP P11-4
vs placebo
Test D90-D0 vs Contrôle D90-D0
-0.19 (0.25)
-0.07 (0.24)
0.12
(0.25) 0.003 SAP P11-4
vs FV
Test D90-D0 vs
Contrôle D180-D90
-0.19 (0.25)
-0.03 (0.13)
0.16
(0.29) 0.002 SAP P11-4 + FV
vs FV
Test D180-D0 vs
Contrôle D270-D90
-0.20 (0.28)
-0.04 (0.19)
0.16
(0.32) 0.003 FV (avec SAP P11-4
au préalable) vs FV
Test D270-D90 vs
Contrôle D270-D90
-0.06 (0.18)
-0.04 (0.19)
0.02
(0.22) 0.63
Légende : - SAP P11-4 – Peptide auto-assemblé P11-4 - FV- vernis de fluorure
Placebo (Sham ) Ve rn is d e fluor ur e
Gro u p e Con trôle Jou r 0 Jou r 90 Jou r 18 0 Ve rn is d e fluor ur e
Gro u p e Test Jou r 0 Jou r 90 Jou r 18 0 Jou r 27 0
Jou r 27 0 SAP P11-4 F ig. 1
Jour D30 N = 44 sujets Effet indésirable(0)
Jour D0 N = 44 sujets Effet indésirable(0) Perdu de vue Jour 90 N = 1 sujet a déménagé à l’étranger Jour D90 N = 43 sujets Effet indésirable(0) Jour D180 N = 40 sujets Effet indésirable (0) Jour D270 N = 40 sujets Effet indésirable(0)
Perdus de vue Jour 180 N = 3 sujets raison inconnue
F ig. 2
F ig. 3
ce bo P P1 1- 4
Flu oride Va rn is h Flu oride Va rn is h
A B C D E F G H I J
CONSORT 2010 Flow Diagram
Assessed for eligibility (n = XY)
Excluded (n = XY)
♦ Not meeting inclusion criteria (n = )
♦ Declined to participate (n = )
♦ Other reasons (n = )
Analysed (n = 40)
♦ Excluded from analysis (n = 0)
Lost to follow-up Day 90 (moved abroad) (n = 1) Discontinued intervention (n = 0)
Allocated to intervention (n = 44)
♦ Received allocated intervention (n = 44)
♦ Did not receive allocated intervention (n = 0)
Lost to follow-up Day 180 (unknown reason) (n = 3) Discontinued intervention (n = 0) Allocated to intervention (n = 44)
♦ Received allocated intervention (n = 44)
♦ Did not receive allocated intervention (n = 0)
Analysed (n = 40)
♦ Excluded from analysis (n = 0)
Allocation
Analysis Follow-Up
Randomized (n = 44)
Enrollment
