DOSSIER
Antitumoraux &
populations particulières
A. Potier
Évaluation cardiaque
avant une chimiothérapie
potentiellement cardiotoxique chez un patient à risque
cardiovasculaire
Cardiac evaluation before cardiotoxic chemotherapy administration
A. Potier*, S. Ederhy*, Y. Ancedy*, A. Etienney*, L. Soulat-Dufour*, M. Chauvet*, S. Adavane*, F. Boccara*, A. Cohen*
* Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris ; univer- sité Pierre-et-Marie-Curie, Paris- Sorbonne.
L
es chimiothérapies conventionnelles, telles que les anthracyclines et les thérapies molé- culaires ciblées, ont prouvé leur efficacité dans la prise en charge de nombreuses tumeurs solides et hémato logiques (1-3). Elles peuvent cependant être à l’origine d’une toxicité cardiaque qui prend plusieurs formes (4). La manifestation la plus fréquente et la mieux étudiée est la dysfonc- tion systolique ventriculaire gauche, susceptible d’entraîner une insuffisance cardiaque conges- tive, parfois réfractaire. Les autres manifestations fréquentes sont le syndrome coronaire aigu (SCA), l’hypertension artérielle (HTA), les complications thromboemboliques veineuses et artérielles et l’allongement de l’intervalle QT (4).Alors même qu’un traitement peut avoir une effi- cacité certaine sur le plan carcinologique, celle-ci peut être compromise par une augmentation de la mortalité et de la morbidité en lien avec une toxicité cardiaque (5). L’évaluation de la cardio- toxicité d’une molécule en oncologie est donc essentielle : c’est une étape clé dans le dévelop- pement de nouveaux traitements et protocoles (6).
L’évaluation cardiovasculaire préchimiothérapie repose sur l’identification des sujets à risque qui ne pouvent recevoir une chimiothérapie sans avis cardiologique préalable et sur un dépistage précoce des complications cardiaques combinant paramètres échocardiographiques et biomar- queurs, essentiellement représentés par la tro po- nine Ic.
Évaluation cardiovasculaire préchimiothérapie
Elle passe en premier lieu par un interrogatoire, à la recherche de signes fonctionnels évocateurs d’une atteinte cardiovasculaire, par un examen physique et par la réalisation d’un électrocardiogramme.
Le dosage de la troponine, la mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et l’évaluation des paramètres de déformation myocardique (strain longitudinal global [SLG]) sont ensuite les 3 outils paracliniques actuellement recommandés pour le dépistage précoce de la dysfonction systolique ventri- culaire gauche induite par les anthracyclines et les thérapies moléculaires ciblées (7). Cette évaluation initiale devrait être obtenue chez tous les patients devant bénéficier de l’administration d’anthracyclines ou de thérapies moléculaires ciblées. Lorsqu’elle n’est pas réalisable, une attention particulière doit être portée aux patients considérés comme étant à risque, c’est-à-dire ayant une cardiopathie sous-jacente ou des facteurs de risque cardiovasculaire identifiés.
Détection précoce
de la dysfonction ventriculaire gauche infraclinique
L’utilisation du SLG est actuellement recommandée par la Société européenne d’imagerie cardiovasculaire
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 9 - octobre 2016 | 493 et la Société américaine d’échocardiographie pour
une détection précoce de la dysfonction ventriculaire gauche infraclinique provoquée par les agents induc- teurs de cardiotoxicité de type 1 ou 2 (7). Lorsque le strain basal est disponible (chaque patient étant son propre contrôle), une diminution relative du pourcentage du SLG supérieure à 15 % par rapport aux valeurs basales est significative cliniquement et évocatrice d’une dysfonction ventriculaire gauche infraclinique, alors qu’une diminution inférieure à 8 % ne l’est pas.
Le dosage de la troponine est également réalisé pour la détection précoce d’une dysfonction ventri- culaire gauche infraclinique chimio-induite (7). Il est effectué avant chaque cycle de chimiothérapie, puis 24 heures après. Lorsque son taux s’élève, une consultation cardiologique est requise. En revanche, lorsqu’il reste négatif, son dosage ultérieur après la fin du traitement n’est pas recommandé.
Anthracyclines
La cardiotoxicité induite par les anthracyclines, qualifiée de type 1, est identifiée depuis de nombreuses années et étudiée de façon approfondie.
Elle se manifeste le plus souvent par une dysfonction systolique ventriculaire gauche, symptomatique ou non. Elle survient précocement chez 1,6 à 2,1 % des patients dans l’année suivant la fin du traitement (toxicité subaiguë précoce) et chez 1,6 à 5 % des patients au moins 1 an après la fin de la thérapie (toxicité subaiguë retardée), ou plus tardivement, parfois 10 à 20 ans après (toxicité retardée). L’évo- lution vers une insuffisance cardiaque congestive réfractaire n’est pas rare (4). Elle est, en règle géné- rale, dépendante de la dose, cumulative et consi- dérée comme irréversible. Les autres manifestations potentiellement induites par ces molécules, telles que les troubles de la conduction intracardiaque, les arythmies ventriculaires et supraventriculaires, les myopéricardites et les dysfonctions myo car- diques aiguës transitoires, sont plus rares, survenant chez moins de 1 % des patients, en général immédia- tement après la perfusion d’anthracyclines ou dans les quelques heures ou jours suivant l’administration (toxicité aiguë) [8].
La prévention de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines a pour objectif de limiter le risque de survenue d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche, sans pour autant compromettre l’efficacité du traitement sur le plan carcinologique. Elle passe en premier lieu par un dépistage précoce de la toxi- cité cardiaque, avant l’installation de dommages myocardiques irréversibles, autorisant ainsi l’ins- tauration de traitements cardioprotecteurs adaptés permettant d’éviter ou de retarder l’évolution vers une insuffisance cardiaque congestive réfractaire (8).
Le dosage de la troponine dans ce cadre a fait l’objet de nombreuses études au cours des 2 dernières décennies et a prouvé son utilité dans la détection précoce de la cardiotoxicité induite par ces molécules (9-11).
Les recommandations de la Société européenne d’imagerie cardiovasculaire et de la Société américaine le préconisent actuellement, ainsi qu’une mesure de la FEVG (par échographie cardiaque 3D lorsque celle-ci est disponible, sinon 2D, en envisageant l’utilisation d’agents de contraste lorsque cela s’avère néces- saire) et du SLG systolique ventriculaire gauche pour l’évaluation initiale des patients devant recevoir une chimiothérapie à base d’anthracyclines (7). Lorsque l’un de ces paramètres est anormal, une consultation cardiologique spécialisée est nécessaire pour évaluer, en collaboration avec l’oncologue, le rapport béné- fice/risque de l’administration du traitement. Enfin, lorsque l’échographie cardiaque n’est pas de qualité optimale, une IRM cardiaque devrait être envisagée.
Un suivi est ensuite recommandé à la fin de la thérapie et 6 mois plus tard, lorsque les doses administrées sont inférieures à 240 mg/m2 (par l’évaluation des mêmes paramètres). Lorsque ce seuil a été dépassé, de nouvelles mesures de la FEVG, du SLG et de la troponine sont requises avant chaque administration d’une nouvelle dose de 50 mg/m2 (7).
Thérapies ciblées : trastuzumab
La cardiotoxicité induite par le trastuzumab (thérapie moléculaire ciblée antiangiogénique), qualifiée de type 2, est identifiée depuis peu, en raison de l’intro- duction récente de cette molécule dans l’arsenal thérapeutique en oncologie. Sa prévalence, ses facteurs de risque, sa prise en charge et sa prévention
» Le dépistage d’une toxicité cardiaque précoce repose sur l’évaluation de paramètres échocardiographiques (fraction d’éjection ventriculaire gauche, paramètres de déformation) et d’un biomarqueur (troponine).
Troponine Cardio-oncologie
Keywords
Cardiotoxicity Anthracycline
Molecular targeted agents Troponin
Cardio-oncology
Évaluation cardiaque avant une chimiothérapie potentiellement cardiotoxique chez un patient à risque cardiovasculaire
DOSSIER
Antitumoraux &
populations particulières
Antécédents cardiovasculaires, facteurs de risque ou événements cardiovasculaires récents, traitement en cours
Examen clinique, signes fonctionnels
Patient asymptomatique, ayant moins de 2 facteurs de risque cardiovasculaire, pas de cardiopathie sous-jacente, pas d’événement cardiovasculaire
récent
Pas d’avis cardiologique
Commencer la chimiothérapie Commencer la chimiothérapie Avis cardiologique, exploration cardiovasculaire,
optimisation du traitement Syndrome coronaire aigu,
insuffisance cardiaque, embolie pulmonaire
< 3 mois
Patient symptomatique, ayant au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire et une cardiopathie sous-jacente
Figure. Évaluation cardiovasculaire avant chimiothérapie.
sont moins bien connus et codifiés. Responsable d’une morbimortalité non négligeable, elle ne semble néan- moins ni dépendante de la dose ni cumulative, et est, en règle générale, réversible à l’arrêt du traitement ou après l’instauration d’un traitement cardio protecteur adapté (12, 13). Elle se manifeste également par une dysfonction systolique ventriculaire gauche, allant de 8 %, en cas d’utilisation de trastuzumab en mono- thérapie, à plus de 30 %, en cas d’administration concomitante d’anthracyclines (14).
Le dosage de la troponine a également été étudié dans ce cadre, et a prouvé son utilité dans la détec- tion précoce de lésions myocardiques chez des patients ayant bénéficié de l’administration de trastuzumab (15, 16). Les recommandations de la Société européenne d’imagerie cardiovasculaire et de la Société américaine préconisent actuellement son dosage, en plus de l’évaluation clinique basale, en association avec une mesure de la FEVG et du SLG (7).
L’évaluation de ces paramètres devrait être répétée tous les 3 mois, pendant toute la durée du traite- ment. Une consultation cardiologique est requise lorsqu’une anomalie est constatée, pour décider, en concertation avec l’oncologue, après analyse de la balance bénéfice/risque, de l’arrêt ou de la poursuite du traitement, sous couvert d’un traitement cardio- protecteur adapté. Par ailleurs, lorsque le trastuzumab est instauré après l’administration d’une chimio- thérapie inductrice d’une cardiotoxicité de type 1 (c’est le cas, typiquement, des anthracyclines), un suivi supplémentaire de ces paramètres est également recommandé 6 mois après l’arrêt du traitement (7).
Antiangiogéniques (sunitinib, sorafénib)
D’autres thérapies moléculaires ciblées antiangio- géniques, telles que le sunitinib ou le sorafénib (inhibiteurs du ou des récepteurs du VEGF), peuvent être à l’origine d’une toxicité cardiaque moins bien identifiée et caractérisée, en raison de leur intro- duction beaucoup plus récente sur le marché des anticancéreux (4).
Le sunitinib peut induire une dysfonction systolique ventriculaire gauche dont l’évolution est en général favorable après une interruption temporaire ou défini- tive du traitement, ou une diminution de la dose, et l’ins- tauration d’un traitement approprié de l’insuffisance cardiaque (17). La prévalence de la dysfonction systo- lique ventriculaire gauche induite par ce traitement, symptomatique ou non, varie de façon importante dans la littérature, allant de 2,7 (18) à plus de 10 % (19).
Le sorafénib peut également être responsable d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche d’origine toxique, mais la prévalence de celle-ci n’est actuel- lement pas connue avec précision (20).
Une élévation de la troponine a été constatée au cours de l’administration de ces thérapies dans plusieurs études récentes (17, 20), mais aucun lien statistiquement significatif n’a pu être clairement établi entre celle-ci et la survenue ultérieure d’une dysfonction ventriculaire gauche ou d’événements cardiovasculaires. Ainsi, en l’absence de données de la littérature validées et robustes concernant son dosage, et par extrapolation des recommandations appliquées lors de l’administration de trastuzumab, seule une évaluation échocardiographique initiale, puis répétée tous les 3 mois pendant toute la durée de la thérapie (mesure de la FEVG et du SLG) est requise dans le cadre d’un traitement par un inhibi- teur ou un récepteur du VEGF (7). Des études supplé- mentaires sont nécessaires pour préciser la place du dosage de la troponine dans ce contexte précis.
Stratégie d’évaluation des patients à risque avant l’introduction
d’une chimiothérapie
(figure)Il n’existe actuellement aucune recommandation précise, ni donnée validée dans la littérature concer- nant la démarche à adopter chez des patients devant recevoir une chimiothérapie cardiotoxique et consi- dérés comme étant à risque cardiovasculaire.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 9 - octobre 2016 | 495 sur des paramètres simples et très rapidement, les
patients pouvant recevoir sans avis cardiologique préalable une chimiothérapie potentiellement cardiotoxique de la faible majorité de patients devant être, finalement, évaluée par le cardio- logue.
Il convient dès lors d’identifier les 3 situations cliniques principales, qui sont :
➤ le patient asymptomatique à haut risque cardio- vasculaire, défini par la présence de 2 facteurs de risque cardiovasculaire, ou ayant des antécédents cardiovasculaires ;
➤ le patient ayant présenté un événement cardio- vasculaire récent, dans les 3 à 6 mois précédant l’administration de la chimiothérapie ;
➤ enfin, le patient symptomatique.
Le patient symptomatique avant l’instauration d’une chimiothérapie Lorsqu’un patient présente, avant l’administration d’une chimiothérapie (anthracycline, ou thérapie ciblée), des symptômes évocateurs d’une atteinte cardiaque, tels qu’une douleur thoracique, une dyspnée, des palpitations, la survenue de malaises ou de syncopes, ou une modification de l’électro- cardiogramme (trouble de la conduction ou de la repolarisation), la chimiothérapie considérée ne peut être administrée d’emblée, et un avis cardiologique doit être envisagé.
Il s’agit là d’une situation où le cardiologue doit réaliser, dans un délai raisonnable, une exploration complète, qui, en fonction du symptôme initial, comportera toujours un électrocardiogramme et une échographie cardiaque, et parfois une coronaro- graphie. En fonction des résultats de ce bilan, après optimisation du traitement médical et contrôle des symptômes, la chimiothérapie pourra en général commencer.
Le patient ayant présenté un événement cardiovasculaire récent
Il n’existe pas de recommandations précises défi- nissant les contre-indications ou les explorations à réaliser avant l’instauration d’une thérapie ciblée.
Une partie de la réponse à cette difficile ques- tion est donnée par les critères d’inclusion ou d’exclusion des études de phase III ayant évalué les thérapies ciblées et par le registre publié par
cardiovasculaires dans une population de sujets à risque non sélectionnés devant recevoir du suni- tinib ou du sorafénib. Cette étude a montré que le taux d’événements cardiovasculaires dans une population non sélectionnée de patients pouvait atteindre 33 %, événements en général réversibles à l’arrêt de la thérapie ciblée et sensibles au trai- tement médical cardioprotecteur.
Schématiquement, on peut retenir que les patients ayant présenté un SCA, un épisode d’insuffisance cardiaque ou une embolie pulmonaire récente ont été exclus de la plupart des essais de phase III évaluant les thérapies ciblées. Par extension, il paraît prudent de se conformer à cette proposi- tion et d’attendre un certain temps après de tels événements avant d’introduire une thérapie ciblée, en ayant pris soin de vérifier que les patients sont redevenus asymptomatiques et qu’un traitement cardio protecteur a été instauré après avis cardio- logique.
Le patient à haut risque cardiovasculaire
Les patients considérés comme étant à risque sont définis de manière arbitraire par la présence d’au moins 2 facteurs de risque authentifiés, d’une cardiopathie sous-jacente, ou par des antécédents de symptômes évocateurs ou d’événements cardio- vasculaires objectivés. Il n’existe aucune contre- indication formelle à la prescription d’une molécule cardiotoxique. Cependant, celle-ci doit avoir lieu après une consultation cardiologique spécialisée et la réalisation d’examens complémentaires (électro- cardiogramme, dosage de la troponine, échographie transthoracique avec mesure de la FEVG et du SLG), et, dans certains cas, l’instauration d’une thérapie cardioprotectrice.
Conclusion
Les chimiothérapies conventionnelles et les théra- pies moléculaires ciblées peuvent être à l’origine d’une cardiotoxicité, dont la manifestation prin- cipale est la dysfonction systolique ventriculaire gauche, symptomatique ou non. Cette toxicité cardiaque a un retentissement certain sur la morbidité et la mortalité des patients devant recevoir ces traitements. Il est donc nécessaire de l’identifier tôt de façon à commencer rapidement
Évaluation cardiaque avant une chimiothérapie potentiellement cardiotoxique chez un patient à risque cardiovasculaire
DOSSIER
Antitumoraux &
populations particulières
un traitement cardioprotecteur pour prévenir son évolution. Le dosage de la troponine, la mesure de la FEVG et l’évaluation du SLG sont les 3 para- mètres actuellement recommandés pour la détection précoce de cette toxicité. Un avis cardio- logique est nécessaire avant l’instauration d’une chimiothérapie cardiotoxique chez les patients
symptomatiques, à haut risque cardiovasculaire ou ayant présenté un événement cardiovasculaire récent. Après avis cardiologique, instauration ou optimisation d’un traitement cardioprotecteur, il est en général possible de commencer la chimio- thérapie, à condition que le patient bénéficie d’une
surveillance rapprochée. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115-24.
2. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointes- tinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368(9544):1329-38.
3. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):501-13.
4. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol 2009;53(24):2231-47.
5. Skinner R, Wallace WH, Levitt GA; UK Children’s Cancer Study Group Late Effects Group. Long-term follow-up of people who have survived cancer during childhood. Lancet Oncol 2006;7(6):489-98.
6. Postel-Vinay S, Collette L, Paoletti X et al. Towards new methods for the determination of dose limiting toxicities and the assessment of the recommended dose for further studies of molecularly targeted agents – Dose-Limiting Toxicity and Toxicity Assessment Recommendation Group for Early Trials of Targeted therapies, an European Organisation for Research and Treatment of Cancer-led study. Eur J Cancer 2014;50(12):2040-9.
7. Plana JC, Galderisi M, Barac A et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the Ame- rican Society of Echocardiography and the European Asso- ciation of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014;27(9):911-39.
8. Barry E, Alvarez JA, Scully RE et al. Anthracycline- induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, pre- vention and management. Expert Opin Pharmacother 2007;8(8): 1039-58.
9. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high- dose chemotherapy. J Am Coll Cardiol 2000;36(2):517-22.
10. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation 2004;109(22):2749-54.
11. Cardinale D, Civelli M, Cipolla CM. Troponins in predic- tion of cardiotoxic effects. Ann Oncol 2006;17(1):173-4.
12. Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB et al. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005;23(31):7820-6.
13. Ewer MS, Lippman SM. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol 2005;23(13):2900-2.
14. Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S et al. Trastuzumab contai- ning regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD006243.
15. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R et al. Trastuzumab- induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implica- tions of troponin I evaluation. J Clin Oncol 2010;28(25):
3910-6.
16. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC et al. Assessment of echocardiography and biomarkers for the extended pre- diction of cardiotoxicity in patients treated with anthra- cyclines, taxanes, and trastuzumab. Circ Cardiovasc Imaging 2012;5(5):596-603.
17. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007;370(9604):2011-9.
18. Khakoo AY, Kassiotis CM, Tannir N et al. Heart failure associated with sunitinib malate: a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor. Cancer 2008;112(11):2500-8.
19. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115-24.
20. Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with meta- static renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(32):
5204-12.
Références bibliographiques
