Hépatite E et greffe d'organe

(1)

92 | La Lettre de l'Infectiologue •

Tome XXXI - n° 3 - mai-juin 2016

DOSSIER

Infections au cours des greffes d’organes solides

Hépatite E et greffe d’organe

Hepatitis E in solid organ transplantation

A.M. Roque-Afonso*

* Service de virologie, hôpital Paul- Brousse, AP-HP ; Inserm U1193, Villejuif.

L e virus de l’hépatite E (VHE), cause majeure d’hépatite aiguë à transmission entérique dans les pays en développement d’Asie et d’Afrique, a longtemps été considéré comme un virus exotique, l’infection étant liée à l’absence d’approvisionnement en eau potable ou à sa défaillance. La découverte du VHE porcin aux États-Unis en 1997 et la descrip- tion des premiers cas autochtones associés à cette souche ont soulevé la question du risque zoonotique dans les pays développés (1).

Le VHE est un petit virus à ARN simple brin de pola rité positive, classé depuis 2015 dans la famille des Hepeviridae et le genre Orthohepevirus, où l’espèce A regroupe les virus de génotypes 1 à 4 retrouvés chez l’homme ainsi que des souches divergentes isolées chez le sanglier et le chameau (http://www.ictvonline.org/). Les génotypes 1 et 2 sont exclusivement retrouvés chez l’homme, dans des zones endémiques telles que le sous- continent indien ou l’Afrique, alors que les géno- types 3 et 4 sont zoonotiques : ils ont été isolés à la fois chez l’homme et le porc, mais aussi chez le sanglier, les cervidés et le lapin, et infecte raient probablement d’autres mammifères. Le géno type 3 est responsable de la plupart des infections autoch- tones en Europe et aux États-Unis, alors que le géno- type 4 est essentiellement retrouvé en Asie (2). On sait maintenant que l’hépatite E est présente dans le monde entier, mais les modes de transmission et les formes cliniques diffèrent selon le génotype viral et la zone géographique.

L’hépatite E

dans les pays du Sud

Dans les pays en développement, les virus de géno- types 1 et 2, strictement humains, sont transmis par voie féco-orale via l’ingestion d’eau conta- minée par les matières fécales des sujets infectés et sont responsables de grandes épidémies comme de cas sporadiques.

L’infection est symptomatique dans 20 % des cas chez les jeunes adultes (de 15 à 30 ans). Des formes sévères sont observées chez les patients ayant une hépatopathie sous-jacente et chez les femmes

enceintes, dont la mortalité peut atteindre 25 % au troisième trimestre de la grossesse (2). Le nombre annuel d’infections symptomatiques a été estimé en 2005 à près de 3 millions, dont 70 000 ont conduit à un décès et 3 000 à une mortinaissance, ce qui correspond à un taux de mortalité compris entre 0,5 et 4 % (3).

L’hépatite E

dans les pays développés

Dans les pays développés, les génotypes 3 et 4 sont responsables de cas sporadiques, et le réser voir animal, essentiellement porcin, joue un rôle majeur, que ce soit par l’ingestion de viande crue ou insuffisamment cuite ou par le contact direct avec l’animal (1). La contami- nation de l’environnement par les souches zoonotiques pourrait également jouer un rôle, puisque l’ARN viral peut être détecté dans le lisier, dans les eaux de surface et dans des aliments tels que les salades, les fram- boises de plein champ ou encore les coquillages, mais ce mode de trans mission est encore mal évalué (1).

Outre la transmission zoonotique, la transmission transfusionnelle a été démontrée dans de nombreux pays occidentaux, notamment en France, et tous les produits sanguins labiles ont été incriminés. Le risque de don virémique, variable selon les pays, est particu- lièrement élevé en France : 1 sur 2 218 (4). Toutefois, l’impact de cette contamination en termes de santé publique reste débattu. Ainsi, au Royaume-Uni, seuls 42 % des receveurs de produits contaminés ont été infectés, sans morbidité significative (5). En France, depuis novembre 2014, il est possible d’obtenir du plasma VHE−, l’ARN viral étant recherché dans une fraction des plasmas sécurisés (quarantaine) ou traités à l’amotosalen. Il n’y a aucune recommandation officielle concernant la recherche de l’hépatite E dans le cadre du don de sang. Ces plasmas sont particu lièrement indiqués chez l’immunodéprimé, par exemple en cas d’échanges plasmatiques en transplantation rénale.

L’infection est rarement symptomatique et touche des patients d’âge moyen (âge médian de 50 à 55 ans), plus fréquemment des hommes, qui présentent des comorbidités ou une consommation excessive

0092_LIF 92 23/05/2016 12:15:34

(2)

La Lettre de l'Infectiologue •

| 93

Points forts

d’alcool. L’infection par le VHE peut être responsable de la décompensation d’une cirrhose ou révéler une hépatopathie sous-jacente. Elle peut également être confondue ou s’associer avec une toxicité médica- menteuse (2). L’infection par le virus de génotype 4 a été décrite comme plus sévère ( alanines aminotrans

férases [ ALAT] plus élevées et ictère plus fréquent) et avec un sex-ratio moins marqué que les infections par le virus de génotype 3, mais ce génotype est rare- ment isolé en France (6). Les points remarquables des infections à virus zoonotiques sont la survenue de manife stations extrahépatiques, notamment neuro- logiques, et le développement d’infections chroniques chez les sujets immunodéprimés (7).

L’infection chronique

L’infection chronique est essentiellement décrite pour le génotype 3 et n’est à ce jour rapportée que chez des sujets immunodéprimés. La stabilité de la charge virale et l’absence de clairance virale 3 à 6 mois après l’infection permet de définir l’infection chronique, qui survient chez près de 66 % des sujets infectés après une greffe (8). Ces infections persis- tantes sont essentiellement rapportées en Europe chez des transplantés d’organe solide (rein, foie, cœur, poumon), mais d’autres immunodéprimés sont concernés, tels les patients vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec un taux de CD4 < 250/mm

³

, les patients ayant reçu une greffe de moelle et ceux recevant une chimio- thérapie ou une immunothérapie (2). Les modes de contami nation retrouvés chez les immunodéprimés sont similaires à ceux relevés dans la population géné rale : il s’agit le plus souvent de la consom- mation de porc, de gibier ou de coquillages ; mais des cas de transmission parentérale à l’occasion d’une transfusion ou d’une greffe d’organe ont été décrits (2) ; de tels cas doivent faire l’objet d’une déclaration de vigilance.

Diagnostic de l’infection

Après une période d’incubation de 3 à 6 semaines, la cytolyse hépatique s’accompagne de l’apparition

d’immunoglobulines M (IgM) anti-VHE qui peuvent rester détectables plusieurs mois. Les immuno- globulines G (IgG) apparaissent peu après et persistent plusieurs années, mais des séro réversions sont possibles et des réin fections ont été décrites. L’ARN viral est détectable dans le sang et les selles avant la phase aiguë, et, en cas d’infection résolu tive, devient indétectable ensuite en 2 à 3 semaines, parallèle- ment à la norma lisation des transa minases (2). Chez l’immuno compétent, le diagnostic de l’infection aiguë par le VHE repose sur la détection d’IgM anti-VHE, d’autant que le virus peut déjà être indétec table si l’infection est décelée tardivement. Chez l’immuno- déprimé, les tests séro logiques peuvent être mis en défaut : la séro conversion est retardée ou absente dans 10 à 30 % des cas, et la séro positivité avant une greffe ne protège pas d’une éventuelle réinfection (9), la recherche de l’ARN viral dans le sang est donc impé- rative dans ce contexte. La performance des tests moléculaires commerciaux s’est considé rablement améliorée ces dernières années, notamment grâce au dévelop pement de standards internationaux permet tant de déterminer leur limite de détection mais également leur sensibilité vis-à-vis des différents génotypes (10).

Prévalence de l’infection

chez les patients greffés d’organe solide En raison de la sensibilité très variable des tests de détection des IgG anti-VHE, les données de séroprévalence ne peuvent être comparées que lorsque c’est le même test qui est utilisé. Des différences considérables de séroprévalence chez les donneurs de sang ont ainsi été montrées d’un pays à l’autre, mais aussi d’une région à l’autre au sein d’un même pays (tableau I) [11]. Ces données faisant état d’une forte prévalence soulignent le caractère le plus souvent asympto matique de l’infection et fournissent également une indication quant au risque d’exposition au VHE dans ces régions. Ces disparités ajoutées à la mauvaise performance de la sérologie chez l’immuno- déprimé rendent peu informatives les données de séroprévalence en transplantation.

Plus intéressantes sont les données concernant la prévalence de l’infection virémique. Des études

» L’infection par le virus de l’hépatite E (VHE) doit être recherchée devant toute élévation des trans- aminases : le diagnostic repose sur la détection de l’immunoglobuline M anti-VHE chez l’immunocompétent, qui doit être systématiquement associée à la recherche de l’ARN viral par RT-PCR chez l’immunodéprimé.

» En France, la prévalence des infections virémiques varie, selon les études, de 0 à 6,5 % chez les transplantés d’organe solide ; près de 2/3 de ces infections deviennent chroniques.

» L’infection chronique est le plus souvent asymptomatique, mais peut être rapidement fibrosante.

» Le traitement de l’infection chronique repose d’abord sur la réduction de l’immunosuppression, puis, en cas d’échec ou d’impossibilité, sur un traitement par ribavirine pendant au moins 3 mois.

Mots-clés

Hépatite E chronique Diagnostic

Prévalence Traitement

Highlights

» HEV infection should be considered readily in case of aminotransferases elevation:

in immunocompetent patients, the diagnosis is based on anti-HEV IgM detection, which must be systematically involved in the research of viral RNA by RT-PCR in immunocompro- mised patients.

» In France, the prevalence of viremic infections varies according to studies, from 0 to 6.5% of solid organs transplant recipients; nearly two thirds of these infections become chronic.

» Chronic infection may evolve rapidly to significant liver fibrosis.

» HEV treatment relies first on immunosuppression reduction, and, if this strategy is inefficient or fails, a three-months course of ribavirin can be effective

Keywords Chronic hepatitis E Diagnosis Prevalence Treatment

0093_LIF 93 23/05/2016 12:15:35

(3)

94 | La Lettre de l'Infectiologue •

Hépatite E et greffe d’organe

DOSSIER

Infections au cours des greffes d’organes solides

transversales ont montré que l’ARN viral était détec- table chez jusqu’à 6,5 % des patients ayant reçu une transplantation d’organe solide en France, les fréquences les plus élevées étant observées chez les transplantés ayant des transaminases élevées (tableau II).

Prise en charge

de l’infection chronique

L’infection est asymptomatique dans près de 70 % des cas et s’accompagne d’une élévation modérée des transaminases, mais la progression de la fibrose peut être particulièrement rapide, et une cirrhose, dans près de 10 % des cas, se développe en 3 à 5 ans (8). L’évaluation de la fibrose n’est pas néces saire à l’instauration du traitement, qu’il faut

donc envisager rapidement, une fois le caractère- chronique de l’infection établi.

Modification du traitement immunosuppresseur

L’infection chronique est le plus souvent asso ciée à un traitement immunosuppresseur qui inhibe l’activation des cellules T et compromet la réponse anti-VHE. Cette réponse spécifique, altérée lors de l’infection chronique, est restaurée après le traitement (18). Quand elle est possible, la réduc- tion de l’immunosuppression permet l’élimination du VHE chez près de 30 % des sujets transplantés (8).

En effet, outre la suppression de la réponse immu- nitaire nécessaire au contrôle de l’infection virale, certains immunosuppresseurs ciblant les cellules T, tels les anticalcineurines ou les inhibiteurs de mTOR, stimulent la réplication du VHE in vitro (18).

Cette approche ne peut être entreprise que chez les greffés relevant d’une immunosuppression faible (greffés hépatiques, par exemple).

Traitement antiviral

Si la réduction de l’immunosuppression est impos- sible ou inefficace, de l’interféron α pégylé ou de la ribavirine peuvent être administrés. Toutefois, l’utili sation de l’interféron est limitée dans le contexte de la greffe d’organe en raison du risque de rejet. La ribavirine est alors le traitement de choix, comme l’a montré une large étude rétro spective multicentrique fran çaise (19) : prescrite à une dose médiane de 600 mg/j, elle a permis l’élimi nation du virus dans près de 80 % des cas, après une durée médiane de traitement de 3 mois. La ribavirine agit de manière indirecte sur la réplication virale, notam- ment par déplétion du pool cellulaire de guanosine

Tableau II. Prévalence de l’infection virémique chez les transplantés d’organes solides en France (9,12-17).

Organe transplanté Patients Patients virémiques, n (%) Infections chroniques, n (%) Référence

Foie, rein, multiples 217* 14 (6,5 ) 8 (3,7) (12)

Foie, rein 700 34 (4,9 ) 16 (2,3) (13)

Rein 44 0 0 (14)

Rein 1350 16 (1,2) 12 (0,9) (15)

Rein 160* 7 (4,3) (16)

Foie, rein 263 6 (2,3) 3 (1,1) (9)

Foie, rein 96** 0 0 (17)

* Transaminases élevées. ** Population pédiatrique.

Tableau I. Séroprévalence du VHE chez les donneurs de sang (test Wantai) [11].

Pays Séroprévalence

chez les donneurs de sang (%) Amérique du Nord

Canada 6

États-Unis 19

Asie

Chine 33

Corée du Sud 23

Europe

France 24

France (Sud-Ouest) 52

Pays-Bas 27

Royaume-Uni 12

Royaume-Uni (Sud-Ouest) 16

0094_LIF 94 23/05/2016 12:15:35

(4)

La Lettre de l'Infectiologue •

| 95

DOSSIER

Infections au cours des greffes d’organes solides

triphos phate (20). Les échecs sont souvent associés à une réduction de dose faisant suite à la survenue d’une anémie sévère, ou à la persistance d’une excrétion fécale à l’arrêt du traitement, malgré l’obtention de l’indétectabilité du virus dans le sang (21). La surveillance de l’efficacité du traite- ment doit donc faire appel à la détection de l’ARN viral dans le sang et les selles, qui, si elle est posi- tive, doit faire prolonger le traitement. Il n’existe pas de résis tance géno typique à la ribavirine, mais une muta tion augmentant la capacité réplicative du virus a récemment été iden tifiée dans la région codant l’ARN polymérase virale (G1634R). Cette mutation préexiste au traitement et s’accompagne de charges virales plus élevées, mais n’influence pas la réponse virologique (22).

Conclusion

Le caractère asymptomatique de l’infec tion chronique, malgré un risque de progres sion rapide de la fibrose, fait recommander une recherche systé- matique de l’ARN viral chez tout patient transplanté, au moins en cas d’élévation des transaminases.

Un traitement par ribavirine permet l’éradi cation virale dans la grande majorité des cas, mais il reste des sujets non répondeurs pour lesquels il n’existe pas d’option à l’heure actuelle. Par ailleurs, les patients transplantés doivent être informés du risque d’infection zoonotique et des moyens de prévention (cuisson à cœur du porc et du gibier, cuisson des coquillages, hygiène des mains lors du contact avec les animaux, etc.). ■

1. Pavio N, Meng XJ, Doceul V. Zoonotic origin of hepatitis E.

Curr Opin Virol 2015;10:34-41.

2. Kamar N, Dalton HR, Abravanel F, Izopet J. Hepatitis E

virus infection. Clin Microbiol Rev 2014;27:116-38.

3. Rein DB, Stevens GA, Theaker J, Wittenborn JS,

Wiersma ST. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology 2012;55:988-97.

4. Gallian P, Lhomme S, Piquet Y et al. Hepatitis E virus

infections in blood donors, France. Emerg Infect Dis 2014;20:1914-7.

5. Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR et al. Hepatitis E virus in

blood components: a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet 2014;384:1766-73.

6. Jeblaoui A, Haim-Boukobza S, Marchadier E, Mokhtari C,

Roque-Afonso AM. Genotype 4 hepatitis E virus in France: an autochthonous infection with a more severe presentation.

Clin Infect Dis 2013;57:e122-6.

7. Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F et al.

Hepatitis E. Lancet 2012;379:2477-88.

8. Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB et al. Factors asso-

ciated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants.

Gastroenterology 2011;140:1481-9.

9. Abravanel F, Lhomme S, Chapuy-Regaud S et al. Hepa-

titis E virus reinfections in solid-organ-transplant recipients can evolve into chronic infections. J Infect Dis 2014;209:1900-6.

10. Baylis SA, Blümel J, Mizusawa S et al.; HEV Collaborative

Study Group. World Health Organization International Stan- dard to harmonize assays for detection of hepatitis E virus RNA. Emerg Infect Dis 2013;19:729-35.

11. Petrik J, Lozano, M, Seed CR et al. Hepatitis E. Vox Sang

2016 [epub ahead of print].

12. Kamar N, Selves J, Mansuy JM et al. Hepatitis E virus

and chronic hepatitis in organ-transplant recipients.

N Engl J Med 2008;358:811-7.

13.

Legrand-Abravanel F, Kamar N, Sandres-Saune K et al. Hepatitis E virus infection without reactivation in solid-organ transplant recipients, France. Emerg Infect Dis 2011;17:30-7.

14. Maylin S, Stephan R, Molina JM et al. Prevalence of

antibodies and RNA genome of hepatitis E virus in a cohort of French immunocompromised. J Clin Virol 2012;53:346-9.

15. Moal V, Legris T, Burtey S et al. Infection with hepatitis E

virus in kidney transplant recipients in southeastern France.

J Med Virol 2013;85:462-71.

16. Moal V, Motte A, Kaba M, Gerolami R, Berland Y, Colson P.

Hepatitis E virus serological testing in kidney transplant reci- pients with elevated liver enzymes in 2007-2011 in south- eastern France. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;76:116-8.

17. Laverdure N, Scholtès-Brunel C, Rivet C et al. Paediatric

liver transplanted patients and prevalence of hepatitis E virus. J Clin Virol 2015;69:22-6.

18. Wang Y, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q.

Chronic hepatitis E in solid-organ transplantation: the key implications of immunosuppressants. Curr Opin Infect Dis 2014;27:303-8.

19. Kamar N, Izopet J, Tripon S et al. Ribavirin for chronic

hepatitis E virus infection in transplant recipients.

N Engl J Med 2014;370:1111-20.

20. Sayed IM, Vercouter AS, Abdelwahab SF, Vercauteren K,

Meuleman P. Is hepatitis E virus an emerging problem in industrialized countries? Hepatology 2015;62:1883-92.

21. Abravanel F, Lhomme S, Rostaing L, Kamar N, Izopet J.