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De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire

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De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire

From non-alcoholic fatty liver disease to hepatocellular carcinoma

N. Poté*, V. Paradis*

* Département de pathologie, hôpital Beaujon (AP-HP), Clichy ; Inserm UMR 1149 (Centre de recherche sur l’inflammation), université Paris 7, Paris.

R ÉSUM É Summary

» La stéatopathie métabolique (SM), manifestation hépatique du syndrome métabolique, représente l’une des principales causes d’hépatopathie chronique dans les pays développés. Il est maintenant bien établi qu’elle est un facteur de risque indépendant de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC). De façon intéressante, de nombreux travaux récents suggèrent que la carcinogenèse hépatique associée à la SM emprunte des voies spécifiques, en partie indépendantes de la séquence classique cirrhose-dysplasie-cancer.

Les principaux mécanismes impliqués, l’obésité et l’altération du microbiote intestinal, favorisent l’établissement d’un environnement inflammatoire chronique systémique et hépatique, responsable de l’activation de voies induisant la régénération/prolifération hépatocytaire, conduisant à terme à la néoplasie. Dans cette revue de la littérature seront abordées les principales spécificités épidémiologiques, clinicopathologiques et physiopathologiques des CHC développés dans le contexte de SM, ainsi que les principales thérapies émergentes.

Mots-clés : Carcinome hépatocellulaire – Stéatose hépatique non alcoo- lique – Stéato-hépatite non alcoolique – Syndrome métabolique – Inflammation – Obésité – Microbiote.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the hepatic manifestation of metabolic syndrome, is one of the main causes of chronic liver disease in developed countries. It is well demonstrated that NAFLD is a major independent risk factor of hepatocellular carcinoma (HCC). Interestingly, many recent studies suggest that liver carcinogenesis associated with NAFLD implies specific pathways, in part independent of the classical cirrhosis/dysplasia/cancer sequence. The main mechanisms involved, obesity and alteration of the microbiome, promote a chronic systemic and hepatic inflammatory environment, which in turn activate the signaling pathways involved in hepatocytes regeneration/proliferation, leading to neoplasia.

This review focuses on the main epidemiological, clinicopathological and physiopathological characteristics of HCC developed in the context of NAFLD. Emerging therapies will also be discussed.

Keywords: Hepatocellular carcinoma – Non-alcoholic fatty liver disease – Non-alcoholic steato-hepatitis – Metabolic syndrome – Inflammation – Obesity – Microbiome.

L a stéatopathie métabolique (SM), ou NAFLD (Non- Alcoholic Fatty Liver Disease), regroupe un spectre de maladies chroniques du foie allant de la simple accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes, ou stéatose (Non-Alcoholic Fatty Liver [NAFL]), à la stéa- to-hépatite (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis [NASH]), cette dernière comportant un risque d’évolution vers la fibrose et la cirrhose. La SM est l’une des principales causes d’hépatopathie chronique dans les pays déve- loppés et, ces dernières années, de nombreuses études épidémiologiques ont démontré qu’elle représentait un facteur de risque indépendant de survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Cette revue de la littérature a pour objectif de présenter les principales spécificités épidémiologiques, clinicopathologiques

et physiopathologiques des CHC développés dans le contexte de SM (CHC/SM), ainsi que les pistes théra- peutiques émergentes.

Stéatopathie métabolique, stéato-hépatite et cirrhose

La définition de la SM est histologique (1). Ainsi, il s’agi-

rait de l’accumulation de triglycérides dans les hépa-

tocytes en l’absence d’autres causes (consommation

excessive d’alcool, virus de l’hépatite C, toxique, etc.), se

caractérisant, sur le plan histologique, par une stéatose

macrovacuolaire (> 5 %), sans autres lésions associées

(figure 1). Un sous-groupe de patients avec SM pré-

(2)

Figure 1. Aspects morphologiques de la stéatopathie métabolique. A) Stéatose macrovacuolaire.

Présence de volumineuses vacuoles optiquement vides dans le cytoplasme des hépatocytes, refoulant le noyau en périphérie (coloration HES, × 40). B) Stéato-hépatite. Présence d’hépa- tocytes clarifiés et ballonisés renfermant parfois des corps de Mallory (flèche) et d’un infiltrat inflammatoire à prédominance lymphocytaire (coloration HES, × 40). C) Fibrose périsinusoïdale (coloration rouge sirius, × 40). D) Carcinome hépatocellulaire, variante “stéato-hépatitique”

(coloration HES, × 40).

C D

lymphocytaire), définissant l’entité de stéato-hépatite (figure 1). Il est communément admis que la SM repré- sente un continuum lésionnel, commençant par des lésions de stéatose pouvant évoluer vers la stéato-hépa- tite, qui constitue un facteur de risque d’évolution vers la fibrose et à terme vers la cirrhose. Ainsi, il a été estimé qu’environ 10 % des patients ayant une stéatose isolée progressaient vers une stéato-hépatite (2).

Il est maintenant reconnu que la SM représente la manifestation hépatique du syndrome métabolique (3), défini par l’association de caractéristiques clinico- biologiques étroitement liées à l’insulinorésistance, comprenant l’obésité centrale associée à au moins 2 des paramètres suivants : la dyslipidémie, l’hyperten- sion artérielle ou l’intolérance au glucose (diabète de type 2). Compte tenu de l’épidémie actuelle de diabète et d’obésité à l’échelon mondial, la SM représente une cause majeure d’hépatopathie chronique, sa préva- lence globale étant estimée autour de 25 %, selon une méta-analyse récente (4). D’après cette même étude, la prévalence des patients avec stéato-hépatite, parmi les patients atteints de SM ayant bénéficié d’une biopsie, était de 59 % (4).

La plupart des études semblent indiquer que le risque de progression vers la fibrose est plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite (5). Ainsi, 30 à 50 % des patients avec stéato-hépatite vont progresser vers une fibrose extensive en 3 à 5 ans, et 8 à 26 %, vers une cirrhose (6). Il a par ailleurs été récemment montré que la présence d’une fibrose était associée de façon indé- pendante à la mortalité à long terme chez les patients avec SM (7).

De la stéatopathie métabolique au carcinome hépatocellulaire

Arguments épidémiologiques

Il est maintenant établi que les patients atteints de SM encourent un risque accru de développer un CHC (8), l’incidence globale de ce dernier étant de 0,44 pour 1 000 personnes/an, d’après une méta-analyse récente (4). De façon intéressante, il semble que le risque de développer un CHC soit plus élevé chez les patients ayant une stéato-hépatite, les études longitudinales rapportant une prévalence du CHC d’environ 0,5 % au cours de la stéatose versus 2,8 % au cours de la stéato- hépatite (9, 10). Par ailleurs, l’obésité et le diabète, 2 des

éléments du syndrome métabolique, sont des facteurs de risque indépendants de développer un CHC (11, 12).

Enfin, il semble que le risque de développer un CHC chez les patients avec SM dépende de la sévérité de la maladie du foie. Ainsi, la présence d’une fibrose à un stade avancé multiplie par 25 le risque de survenue d’un CHC (13).

Particularités clinicopathologiques

des carcinomes hépatocellulaires développés sur stéatopathie métabolique

Les CHC/SM présentent quelques singularités par rap-

port aux CHC associés aux autres causes d’hépatopathie

chronique, représentées en France principalement par

l’alcool et les hépatites virales chroniques C. Alors que la

très grande majorité (plus de 80 %) des CHC se développe

dans un contexte de cirrhose, une étude rétrospective

comparant les CHC développés sur syndrome métabo-

lique à ceux développés sur hépatopathies chroniques

d’autres causes a montré que les CHC associés au syn-

drome métabolique survenaient plus fréquemment

sur un parenchyme hépatique dépourvu de fibrose

significative (65 % versus 26 %) [14]. Cette observation

a récemment été confirmée par une étude rétrospec-

tive multicentrique, qui a par ailleurs montré que les

CHC développés sur SM étaient significativement de

(3)

Figure 2. Principales voies impliquées dans la carcinogenèse hépatique associée à la stéatopathie métabolique.

Tissu adipeux

Immunité antitumorale Lymphocytes T CD4+

Leptine

ROS Insuline

IGF

Acide désoxycholique LPS Prolifération/survie hépatocytaire

Perméabilité intestinale Insulinorésistance

périphérique Muscle

“Inflammation stérile” chronique

Fibrose

Activation de TLR Lésions hépatocytaires Cirrhose

Stéato-hépatite CHC

Obésité

Altération du microbiote intestinal (dysbiose)

Veine porte DAMP

CHC : carcinome hépatocellulaire ; DAMP : damage-associated molecular patterns ; IGF : insulin growth factor ; LPS : lipopolysaccharides ; ROS : reactive oxygen species ; TLR : toll-like receptor.

plus grande taille que les CHC développés sur hépatite virale C (15). Malgré ces différences, le pronostic est simi- laire dans ces 2 groupes, en termes de survie globale (15).

Sur le plan histologique, les CHC développés sur SM sont de façon significative mieux différenciés que les CHC développés sur hépatopathies chroniques d’autres étiologies, sans autres différences notables, en parti- culier en ce qui concerne la présence d’une invasion vasculaire ou de nodules satellites (14). Enfin, il a été rapporté que les CHC développés sur SM présentaient fréquemment des lésions de clarification et ballonisa- tion des cellules tumorales, reproduisant les lésions de stéato-hépatite et caractérisant la variante “stéato- hépatitique” du CHC (figure 1) [16].

Physiopathologie

La carcinogenèse hépatique “classique” intervient au stade de cirrhose, stade terminal de la plupart des hépatopathies chroniques, selon la séquence clas- sique inflammation-dysplasie-cancer. Cependant, la proportion inhabituelle de patients qui, atteints de SM, présentent un CHC à un stade précirrhotique, de

même que la présence d’altérations moléculaires spé- cifiques dans ces tumeurs (17) suggèrent fortement l’existence de voies de carcinogenèse spécifiques à la SM. Les mécanismes impliqués, multiples et souvent intriqués, font actuellement l’objet de nombreux travaux de recherche. Ainsi, des facteurs métaboliques (obésité, insulinorésistance), environnementaux (alimentation, microbiote intestinal) et immunitaires (immunité innée et adaptative) ont été décrits, tous participant à un état inflammatoire chronique favorisant l’initiation et la progression tumorales (8). La figure 2 illustre les prin- cipaux mécanismes impliqués dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM.

Obésité

L’obésité est un élément central dans la carcinogenèse hépatique associée à la SM, via la promotion d’un état inflammatoire chronique (systémique et local) et d’une insulinorésistance.

Au niveau systémique, l’obésité et l’excès de tissu

adipeux contribuent à une réponse inflammatoire

chronique, qui semble jouer un rôle majeur dans le

(4)

lisation JAK (Janus kinase) [19]. Elle induit également une insulinorésistance responsable d’une hyperinsu- linémie compensatoire. De façon intéressante, il a été montré que l’insuline ainsi que l’Insulin Growth Factor (IGF) favorisaient le développement du CHC, en activant diverses voies oncogéniques (20).

Au niveau hépatique, l’accumulation de graisse dans les hépatocytes (stéatose) induit la production de radicaux libres (Reactive Oxygen Species [ROS]) qui génèrent des lipides toxiques peroxidés responsables de lésions de l’ADN (21). Les hépatocytes altérés peuvent également activer le système immunitaire inné via le relargage de motifs moléculaires spéci- fiques (Damage-Associated Molecular Patterns [DAMP]).

Ces DAMP induisent une cascade pro- inflammatoire médiée par le Tumor Necrosis Factor-α (TNFα), le Nuclear Factor-κB (NFκB) et la voie des Toll-Like Receptors (TLR), participant à l’établissement d’une “inflammation sté- rile” hépatique (22) et exacerbant l’insulinorésistance et la dérégulation métabolique (23). Enfin, l’inflamma- tion chronique ainsi que les lésions hépatocytaires induisent l’activation de voies de régénération hépa- tocytaire ainsi que la prolifération et l’activation des cellules étoilées du foie (CEF), principales responsables de la production de la matrice extracellulaire, l’en- semble créant un micro- environnement favorable à l’émergence de voies de signalisation impliquées dans la survie cellulaire et la prolifération, qui à leur tour participent à la transformation maligne et/ou la progression tumorale (18).

Microbiote intestinal

Ces dernières années, de nombreux éléments expé- rimentaux tendent à démontrer que le microbiote intestinal (ensemble de la flore commensale digestive), dont la composition est largement influencée par l’état nutritionnel, en particulier l’obésité, jouait un rôle clé dans le développement de la SM ainsi que dans sa progression vers la stéato-hépatite et le CHC. La modi- fication de la composition du microbiote (ou dysbiose), induite par l’obésité et/ou un régime alimentaire riche en graisse, entraîne, d’une part, l’augmentation de la perméabilité muqueuse, ce qui favorise la transloca- tion de lipopolysaccharides (LPS) bactériens et, d’autre part, la production au niveau intestinal de composés hépatotoxiques ou mutagènes (24). Ces LPS et méta- bolites toxiques peuvent ensuite rejoindre le foie via la circulation porte (gut-liver axis), et entraîner des lésions

CEF, conduisant à une surexpression de l’épiréguline, un mitogène hépatique (25). Une autre étude a éga- lement établi un lien entre la dysbiose intestinale et l’oncogenèse hépatique dans des modèles murins obèses (génétiques ou induits par un régime alimen- taire), via la production, au niveau intestinal, d’acide désoxycholique, un acide biliaire toxique induisant des lésions de l’ADN (26). De façon intéressante, les auteurs ont montré que l’acide désoxycholique induisait au niveau hépatique un phénotype sécrétoire associé à la sénescence dans les CEF, responsable de la sécrétion de divers facteurs pro-inflammatoires ou pro-oncogé- niques favorisant le développement du CHC.

Immunité adaptative

Plusieurs travaux ont récemment pointé le rôle de l’immu- nité adaptative dans la progression de la SM et de la car- cinogenèse hépatique. Ainsi, une étude a démontré, dans un modèle murin récapitulant la SM et la stéato- hépatite, qu’il existait au niveau hépatique une activation des lym- phocytes T CD8+ et des lymphocytes T NK (natural killer), favorisant la progression vers la stéato-hépatite et le CHC via une interaction directe avec les hépatocytes (27). Plus récemment, il a été montré, dans un modèle murin de SM, que l’altération du métabolisme lipidique induisait des dommages oxydatifs majeurs dans les lymphocytes T CD4+ suppresseurs de tumeur via les ROS, favorisant la perte sélective de ces lymphocytes et l’altération de la surveillance immunitaire antitumorale (28). Enfin, un tra- vail a montré que différents régimes induisant la SM dans des modèles murins favorisaient la production au niveau hépatique de la unconventional prefoldin RPB5 interactor (URI), une protéine impliquée dans le développement du CHC via l’induction de lésions de l’ADN dans les hépa- tocytes (29). De façon intéressante, les auteurs ont par ailleurs montré que ces altérations de l’ADN induisaient une réponse inflammatoire impliquant les lymphocytes T CD4+ helper 17 (Th17) et la production d’interleukine 17A (IL-17A). Cette dernière induisait l’infiltration du tissu adipeux par les polynucléaires neutrophiles, favorisant l’insulinorésistance et le relargage d’acides gras par la suite stockés dans le foie (stéatose), conduisant à la stéato-hépatite.

Au total, l’ensemble de ces travaux souligne la multi-

plicité des mécanismes participant à la carcinogenèse

associée à la SM, et l’importance du dialogue entre

les différents tissus impliqués (hépatique, adipeux,

intestinal).

(5)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Autres mécanismes impliqués

• Autophagie

L’autophagie est un processus physiologique impli- qué dans le recyclage des organites intracellulaires altérés, entre autres, par les ROS. Des travaux récents suggèrent que l’autophagie, qui joue un rôle hépato- protecteur à l’état normal, est déficiente dans la SM, ce qui participe à la progression vers la stéato-hépatite et la fibrose (30). L’autophagie serait également impliquée dans la carcinogenèse hépatique, mais son rôle reste controversé (30). Ainsi, il a été montré que l’invalidation de l’autophagie dans des modèles murins favorisait le développement du CHC (31).

• Polymorphisme PNPLA3

Le polymorphisme génétique pourrait également jouer un rôle dans le développement de la SM et du CHC.

Ainsi, le polymorphisme PNPLA3 rs738409 c444C > G est associé à la SM (32) et à un risque accru de développer un CHC chez les patients obèses (33).

Carcinome hépatocellulaire développé sur stéatopathie métabolique : dépistage et pistes thérapeutiques

Le dépistage du CHC est recommandé chez tous les patients atteints de cirrhose, par échographie réalisée tous les 6 mois (34). Compte tenu de la forte prévalence de la SM et de la grande proportion de CHC survenant avant le stade de cirrhose, les recommandations dans ce cadre ne paraissent pas adaptées. Ainsi, des études complémentaires sont indispensables pour identifier des biomarqueurs non invasifs de SM afin de définir une population cible et les patients avec SM ayant un risque

élevé de développer un CHC, dans le but d’adapter les modalités de dépistage.

Sur le plan préventif, la prise en charge des principaux facteurs de risque impliqués dans la SM et le CHC, en particulier l’obésité et le diabète, est primordiale.

Ainsi, il a été montré, dans un modèle murin de NASH, que l’activité physique avait un effet préventif sur le développement du CHC (35). Par ailleurs, des études épidémiologiques ont montré que le traitement par metformine, antidiabétique oral – à la différence de l’insuline –, ainsi que par statines était associé à une réduction de l’incidence du CHC chez les patients dia- bétiques (36, 37).

Sur le plan curatif, il n’existe pas actuellement de spé- cificité de prise en charge du CHC/SM, les traitements curatifs étant représentés par la chirurgie (résection et transplantation) et l’ablation par radiofréquence (34).

Quelques travaux suggèrent un effet antitumoral de la metformine in vitro et in vivo, via l’inhibition des voies mTOR/AKT, de la cycline D1 et du VEGFR (38, 39).

Conclusion

La SM représente une cause croissante de maladie chronique du foie, et devient un problème majeur de santé publique. Il est maintenant clairement établi que, favorisant un micro-environnement inflammatoire chronique, elle est un facteur de risque de CHC. Même si les mécanismes impliqués dans la carcinogenèse associée à la SM commencent à être décryptés, leur connaissance reste fragmentaire. Ainsi, une vision intégrée de l’ensemble des voies impliquées devrait permettre de mieux identifier les patients avec SM à haut risque de développer un CHC afin d’orienter le dépistage, et de développer de nouvelles thérapies préventives et curatives. ■

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