Prévalence et corrélats des maladies coronariennes chez les libanais de quarante ans ou plus : une étude nationale

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Université Toulouse 3 Paul Sabatier (UT3 Paul Sabatier)

ZEIDAN Rouba Karen

vendredi 25 mars 2016

Prévalence et corrélats des maladies coronariennes chez les libanais de

quarante ans ou plus: une étude nationale

ED BSB : Epidémiologie

I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires

Pr SIMON Tabassome - Rapporteur Pr ANGOULVANT Denis - Rapporteur

Pr FERRIÈRES Jean - Examinateur Pr SALEH Nadine - Examinateur

Pr PATHAK Atul Pr SALAMEH Pascale

3

Remerciements

Remerciements à notre jury de thèse,

Aux rapporteurs, Madame le Professeur Tabassome Simon et Monsieur le Professeur Denis Angoulvant

Je vous remercie d’avoir accepté de lire cette thèse et d’en être rapporteurs. Vos commentaires vont enrichir mes réflexions présentes et futures. Je vous remercie aussi d’avoir accepté d’assister à la présentation de ce travail.

À Monsieur le Professeur Jean Ferrières

Par votre expérience dans le domaine de l'épidémiologie cardiovasculaire, vous m’accordez un très grand honneur en acceptant de juger mon travail de thèse. Je vous remercie pour m’avoir fait bénéficier de votre expérience et d’avoir apprécié notre travail. J’espère que ce manuscrit sera à la hauteur de vos exigences.

À Madame le Professeur Nadine Saleh

Je vous remercie d’avoir accepté de siéger à ce jury. Je me réjouis déjà à la perspective de nos projets futurs.

À Monsieur le Professeur Atul Pathak

Vous m’avez fait un grand honneur en acceptant de diriger ce travail de thèse. Vos réflexions et votre compétence ont contribué à améliorer ce travail. Je vous remercie de votre soutien tout au long de mon parcours

À Madame le Professeur Pascale Salameh

Vous m’avez accompagnée depuis mes études en pharmacie, à travers mon master et m’avez aiguillée tout au long de ce travail de thèse. Votre enthousiasme pour toute recherche, votre attention et la mise en œuvre de vos connaissances et savoir-faire au service de vos étudiants font ma chance et m’ont initiée à la recherche. Je ne saurais comment vous démontrer toute ma reconnaissance… Je me réjouis déjà à la perspective de nos projets futurs.

4

Je tiens aussi à remercier

Monsieur le Professeur Jean-Louis Montastruc et Madame le Docteur Maryse Lepeyre-Mestre, pour avoir accepté d’examiner et d’évaluer ce travail de thèse. Merci pour vos remarques constructives et pour m’avoir fait bénéficier à plusieurs reprises de votre expérience et de vos précieux conseils. Vos remarques m’ont permis d’envisager mon travail sous un autre angle.

Rita Farah, pour avoir partagé ce parcours avec moi. Je profite aussi pour remercier Monsieur Jihad Gerges, sans qui le travail de terrain nous aurait été impossible. Je vous remercie également tous les deux pour les nombreux bons moments passés ensemble.

L’ensemble de l’équipe FMR-I qui a permis la collecte de données dans 60 des 100

circonscriptions de l’étude nationale. J’aimerai remercier particulièrement Monsieur le Professeur Roland Asmar, pour m’avoir mise sur la piste de ce sujet de recherche si passionnant, et Madame le Docteur Mirna Chahine pour m’avoir apporté ses conseils.

L’équipe de l’école doctorale (particulièrement Madame Claire Jousseaume et Madame Silvia Pradère) et l’équipe de l’I2MC (surtout Monsieur Sébastien Mortier).

Madame Lisa Baglieri pour sa sympathie et son efficacité dans l’organisation et la résolution des problèmes administratifs.

L’Université Paul Sabatier pour m’avoir permis de réaliser ce projet.

L’Université Libanaise pour l’éducation et la bourse qu’elle m’a accordées; j’en serais à toujours reconnaissante.

5

J’aimerais aussi remercier tout particulièrement :

Mes parents, Georges et Nina, qui ont su me soutenir, me supporter, m’encourager, me guider et même m’aider… pendant toute la durée de ma thèse et plus particulièrement durant les derniers mois de rédaction qui n’ont pas toujours été des plus agréables. Cette thèse et moi vous devons beaucoup. Merci.

Ma sœur, Elsa, et mon frère, Mark, malgré la distance (qu’on finira peut-être un jour par réduire), je suis confiante que rien ne changera entre nous. Durant ces quelques années, vos vies ont aussi connu des changements importants. Je suis tellement fière de vous deux.

Marana, merci pour avoir toujours su me changer les idées, me divertir, me faire éclater de rire et me débaucher quand cette thèse me sortait par les yeux.

Tania et Limar, merci pour avoir été là lorsque j'avais besoin de vous, pour les bons moments passés ensemble qui m’ont permis d’oublier momentanément le travail. Vous avez toujours su comment me remonter le moral et me distraire.

Mon beau-frère Julien et ma cousine Yara, vous avez contribué à égayer mon séjour en France.

Je remercie également toutes les personnes qui m’ont permis de m’échapper de temps en temps dans des soirées, sorties ou autres, notamment Azar, Abdo, Alain, Joelle et bien d’autres. Bernard et Hélène, merci pour votre accueil si généreux.

Ainsi que toutes les autres personnes croisées à Toulouse au cours de ces trois années de thèse et qui sont devenues de vrais amis, notamment Bernard, Marie-Lou, Anthony, Sabina, Sirena et Elias. Merci pour m’avoir facilité mes séjours, mais également pour les nombreux bons moments passés ensemble.

L'aventure de la thèse s'arrête ici. Ces derniers mots ferment un chapitre de trois ans de ma vie passés à étudier, travailler, mais aussi m'amuser, profiter de la vie et voyager. Dès demain, une nouvelle aventure commencera, mais avant cela je profite de ces dernières lignes pour remercier ceux que j'ai oublié et qui n'en sont pas moins importants.

6

7

Résumé

Ce travail a pour objectifs de déterminer la prévalence des maladies coronariennes (MC) au Liban, de décrire le profil des personnes qui en souffrent, d’explorer la tendance de l'hypertension artérielle (HTA), du diabète et de la dyslipidémie à se regrouper chez les mêmes individus, et enfin d’évaluer le contrôle de l’HTA. Une étude transversale fut menée au niveau national. Un échantillon de 1515 individus fut choisi. Des données sur les caractéristiques sociodémographiques, sur les facteurs de risque (FDR) les plus importants de la MC et l’histoire médicale des participants furent collectées. Le clustering des FDR biologiques (FDRbio) fut examiné par la méthode du ratio de cas observés sur les cas attendus. Notre travail a révélé une MC prématurée avec une prévalence de 13.4%, a confirmé la pertinence des FDR classiques dans la population libanaise, a montré que les FDRbio se regroupent plus fréquemment qu’attendu et a révélé un contrôle insuffisant de l’HTA.

Abstract

This thesis aims to determine the prevalence of coronary heart diseases (CHD) in Lebanon, to describe the profile of people who suffer from it, to explore the tendency of hypertension, diabetes, and dyslipidemia to cluster in the same individuals beyond what could be attributed to chance, and finally to evaluate the control of high blood pressure. A national cross-sectional study was conducted by choosing a sample of 1515 individuals. We collected data on sociodemographic characteristics of the participants, their medical history and the most important risk factors (RFs) for CHD. The clustering of biological RFs (bioRFs) was assessed using the observed to expected ratio method. Our work revealed premature CHD with a prevalence of 13.4%, confirmed the relevance of classic RFs of CHD and their applicability to the Lebanese population, showed that bioRFs cluster more often than expected, and revealed an insufficient control of hypertension.

8

Table des matières

I. REVUE DE LA LITTÉRATURE 12

I.1 MALADIES CORONARIENNES 13

I.1.1 Histoire 13

I.1.1.1 L’émergence des maladies coronariennes 13

I.1.1.2 L’évolution des connaissances 13

I.2 ATHÉROSCLÉROSE 13

I.2.1 Définition 13

I.2.2 Physiopathologie 15

I.2.3 Évolution de la plaque 17

I.3 TYPES DE MALADIES CARDIO-VASCULAIRES 17

I.3.1 Cardiopathies ischémiques ou maladies coronariennes 17

I.3.2 Accidents vasculaires cérébraux 18

I.3.3 Maladies de l’aorte et des artères 19

I.3.4 Cardiopathies congénitales 19

I.3.5 Cardiopathies rhumatismales 19

I.3.6 Cardiomyopathies 19

I.3.7 Arythmies cardiaques 20

I.4 ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES CORONARIENNES 20

I.4.1 Évolution de l’épidémiologie des maladies coronariennes 21

I.4.2 Études épidémiologiques internationales 22

I.4.2.1 Le projet Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (MONICA) 22

I.4.2.2 L’étude INTERHEART 22

I.4.2.3 L’étude Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) 23

I.4.2.4 L’étude Nippon-Honolulu-San Francisco (Ni-Hon-San) 23

I.5 FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRES 23

I.5.1 Facteurs de risque non-comportementaux 24

I.5.1.1 Hypertension 24

I.5.1.2 Dyslipidémie 26

I.5.1.3 Diabète 27

I.5.1.4 Âge et sexe 28

I.5.1.5 Histoire familiale 29

9

I.5.2.1 Surcharge pondérale 30

I.5.2.2 Tabagisme 32

I.5.2.3 Inactivité physique 33

I.5.2.4 L’alimentation 34

I.5.2.5 Le stress psychologique 35

I.5.3 La co-occurrence des facteurs de risque cardiovasculaires 36

II. INTRODUCTION ET OBJECTIFS 38

II.1 INTRODUCTION 39

II.2 OBJECTIFS 42

III. MÉTHODES 44

III.1 CONCEPTION DE L’ÉTUDE 45

III.2 PROCÉDURE 45

III.3 CALCUL DE LA TAILLE DE L’ÉCHANTILLON 45

III.4 QUESTIONNAIRE 45

III.4.1 Volets 46

III.4.2 Mesures effectuées 46

III.5 DÉFINITIONS 47

III.5.1 Définitions des facteurs de risque non-comportementaux 47 III.5.2 Définitions des facteurs de risque comportementaux 48

III.5.3 Définitions des maladies coronariennes 49

III.6 SAISIE DES DONNÉES 49

IV. RÉSULTATS 51

IV.1 PRÉVALENCE ET CORRÉLATS DES MALADIES CORONARIENNES : PREMIÈRE ÉTUDE

NATIONALE DU LIBAN. 52

IV.2 LE CLUSTERING DE L’HYPERTENSION, DU DIABÈTE ET DE LA DYSLIPIDÉMIE AU LIBAN. 64 IV.3 PRÉDICTEURS DE LA PRESSION ARTÉRIELLE NON-CONTRÔLÉE CHEZ LES HYPERTENDUS

TRAITÉS : PREMIÈRE ÉTUDE NATIONALE DU LIBAN. 88

10

V.1 MALADIES CORONARIENNES ET CORRÉLATS 99

V.2 CLUSTERING DES FACTEURS DE RISQUE BIOLOGIQUES 100

V.3 HYPERTENSION ARTÉRIELLE NON-CONTRÔLÉE 102

V.4 FORCES ET LIMITES DE L’ÉTUDE 103

V.5 APPLICATION EN SANTÉ PUBLIQUE 106

VI. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 110

VII. ANNEXES 146

ANNEXE 1 LA DISTRIBUTION DES FACTEURS DE RISQUE SELON L’ÂGE ET LE SEXE 147 ANNEXE 2 LA PRÉVALENCE DE FUMEURS ACTUELS SELON LE NOMBRE DE FACTEURS DE RISQUE

BIOLOGIQUES ET DE LA PRÉSENCE DE MALADIE CORONARIENNE 148

ANNEXE 3 LE QUESTIONNAIRE 149

ANNEXE 4 PAPIER :PREVALENCE OF STROKE SYMPTOMS AMONG STROKE-FREE RESIDENTS:

11

Abréviations

ANOVA Analyse des variances AVC Accident vasculaire cérébral AVP Années de vie perdues BDS-22 22-item Beirut Distress Scale CHD Coronary heart disease CI Confidence interval

DALY Disability-adjusted life-years FDR Facteur de risque

FDRbio Facteur de risque biologique HTA Hypertension artérielle IC 95% Intervalle de confiance à 95%

ICP Interventions coronariennes percutanées IDM Infarctus du myocarde

IMC Indice de masse corporelle

JNC7 Septième version du Joint National Committee JNC8 Huitième version du Joint National Committee LMDS Lebanese Mediterranean Diet Score

MONICA Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease MC Maladies coronariennes

MCV Maladies cardiovasculaires MD Mediterranean diet

MET Metabolic equivalent of task MetS Metabolic syndrome

MMAS-8 8-item Medication Morisky Adherence Scale NHANES National Health and Nutrition Examination Survey Ni-Hon-San Nippon-Honolulu-San Francisco

NO Monoxide d’azote

OMS Organisation mondiale de la santé PA Pression artérielle

PAD Pression artérielle diastolique PAF Population attributable fraction PAS Pression artérielle systolique POR Prevalence odds ratios

PURE Prospective Urban Rural Epidemiology RAP Risque attribuable dans la population RCa Rapport de côtes ajusté

RCBG Random capillary blood glucose RF Risk factors

RTH Rapport taille-hanche SD Standard deviation TIA Transient ischemic attack YLD Years lived with disability YLL Years of life lost

12

I. Revue de la littérature

13

I.1

Maladies coronariennes

I.1.1

Histoire

I.1.1.1 L’émergence des maladies coronariennes

Dans les 18ème et 19ème siècles, les connaissances médicales étaient basées sur l’observation clinique et la dissection anatomique. La science cardiovasculaire émergea durant l’ère physiologique qui suivit, vers la fin du 19ème _{siècle et le début du 20}ème _{siècle. Cette science}

commença en Europe puis en Amérique du Nord. Au bout du 19ème _{siècle, les physiologistes}

cardiovasculaires ont remarqué que l’occlusion des artères coronaires chez le chien entraînait le « frissonnement » des ventricules et était rapidement fatale.(1,2) En 1879, le pathologiste Ludvig Hektoen conclut que l’infarctus du myocarde (IDM) était causé par une thrombose coronarienne « secondaire à des changements sclérotiques au niveau des coronaires ».(3)

I.1.1.2 L’évolution des connaissances

La possibilité d’accéder aux tissus vasculaires et cardiaques a rapidement abouti au développement de modèles animaux concernant les maladies vasculaires, ainsi qu’au développement d’études cliniques chez les hommes. Deux axes d’investigations ont forgé le domaine de la biologie vasculaire dans les années 70 et 80: les observations qui ont montré que la rupture ou l’érosion d’une plaque athéromateuse entraînaient une occlusion thrombotique qui engendre un IDM aigu,(4) et ceux qui ont montré que le monoxide d’azote (NO) était un vasodilatateur physiologique.(5–7) Suite à ces découvertes, des investigations commencèrent aux niveaux cellulaire et moléculaire, pour arriver à l’étude des gènes qui codent les facteurs de croissance, les enzymes, d’autres protéines, et les ARN responsables du développement normal ou anormal des vaisseaux.

En se basant sur toutes ces études, nous savons maintenant que l’athérosclérose est une inflammation chronique des artères, qui se développe au cours des années en réponse aux effets biologiques des facteurs de risque (FDR).(5,8,9)

I.2

Athérosclérose

I. Revue de la littérature

14

L’athérosclérose est caractérisée par la formation de plaques au niveau de la paroi des artères de gros et moyen calibre. L’athérosclérose apparaît lors du changement qualitatif de l’endothélium accompagnant le vieillissement des vaisseaux. Ces plaques sont composées de dépôts graisseux riches en cholestérol (athéro provient du grec ‘athéré’ pour ‘bouillie’), enchâssés dans une gangue fibreuse solide (‘scléros’ signifiant ‘dur’ en grec).(10) L’évolution de la plaque d’athérome se fait au cours des années et reste longtemps cliniquement silencieuse. Les premières manifestations de l’athérosclérose sont liées à l’épaississement de la paroi qui accompagne la progression de la plaque, responsable du rétrécissement local du diamètre artériel (Figure 1). Ceci engendre une diminution du débit sanguin en aval de la lésion qui est à l’origine de douleurs (angines de poitrine) correspondant à un manque de nutriments et d’oxygène arrivant au muscle cardiaque. Les angines de poitrine peuvent être suivies d’un phénomène plus grave : l’IDM, provoqué lors de l’oblitération d’un vaisseau par un caillot sanguin, le thrombus, qui se forme suite à l’érosion ou à la rupture de la plaque. Cet infarctus correspond à la mort cellulaire myocardique due à une ischémie prolongée.(11)

Figure 1 Évolution de la plaque d’athérome et conséquences, selon Libby P. Inflammation in

I. Revue de la littérature

15

I.2.2

Physiopathologie

Au départ, la théorie de l’athérogenèse était dominée par le rôle des lipides vu les fortes corrélations existantes entre l’hypercholestérolémie et l’apparition des plaques.(13) L’intérêt s’est ensuite déplacé vers l’implication des facteurs de croissance et la prolifération des cellules musculaires lisses à l’origine de la sténose.(14) Ce n’est qu’à la fin des années 80 que la plaque fut visualisée comme un amas de débris lipidiques enrobés dans une capsule de cellules musculaires lisses en prolifération. Depuis, l’évolution des connaissances sur les cellules immunitaires a cédé la place à une théorie inflammatoire de l’athérogenèse.(15)

Nous savons maintenant que l’athérogenèse commence par un dysfonctionnement endothélial dû à l’âge principalement. Ce dysfonctionnement est aggravé par la présence de FDR (hypercholestérolémie, diabète, hypertension, tabagisme,…) ainsi que certains agents infectieux ou toxines, qui vont agir sur le NO et provoquer une augmentation de la perméabilité endothéliale. Les lipoprotéines de basse densité (ou LDL pour low density lipoprotein en anglais) pro-athérogènes profitent de ces conditions afin de passer dans le sous-endothelium (16) où elles restent piégées (17) et deviennent oxydées. Ceci est accompagné par la formation de produits dérivés et l’expression de molécules d’adhésion par les cellules endothéliales qui permettent le recrutement des leucocytes sur le site de lésion.(18) Une fois dans l’intima, les monocytes se multiplient et acquièrent un phénotype macrophagique. Les lymphocytes T passent aussi la barrière endothéliale, et sont ensuite stimulés par les antigènes présents dans l’intima, dont les LDL oxydées. Les macrophages formés phagocytent les LDL oxydées. De ce fait les macrophages se surchargent en cholestérol et se transforment en cellules spumeuses qui s’accumulent dans la paroi (19) pour former les stries graisseuses caractéristiques des lésions précoces de l’athérosclérose. Ces stries graisseuses sont déjà présentes en grand nombre chez les jeunes adultes où elles sont asymptomatiques, et peuvent évoluer en plaque d’athérome ou disparaître. Les cellules spumeuses et les lymphocytes T produisent des cytokines pro-inflammatoires. Les lymphocytes T sécrètent aussi des cytokines anti-inflammatoires.(20) Il en résulte la présence d’une réaction inflammatoire locale qui induit la progression de la lésion, notamment par l’arrivée continue de nouveaux monocytes qui se transforment en cellules spumeuses riches en lipides. Ces lipides se regroupent alors au centre de la plaque pour former un amas appelé « cœur lipidique ». En parallèle de la formation des stries graisseuses et du cœur lipidique, les cellules musculaires lisses de la media migrent vers l’intima où elles prolifèrent et

I. Revue de la littérature

16

synthétisent de la matrice extracellulaire et du collagène qui permettent la formation d’une chape fibreuse autour du cœur lipidique afin d’isoler le centre de la plaque de la circulation générale.(21)

Figure 2 Étapes de la formation de la plaque d’athérome. A : Suite au changement de perméabilité de

l’endothélium, des LDL passent dans le sous-endothélium où elles sont piégées et oxydées. Cette oxydation provoque l’arrivée de monocytes qui vont internaliser les LDL oxydées en se transformant en cellules spumeuses. B : Ces dernières s’accumulent et forment le cœur lipidique. Ceci entraîne aussi la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses qui viennent alors recouvrir le cœur lipidique pour former la chape fibreuse. C : Toutefois, la perturbation de la plaque, rupture ou érosion, expose les composés pro-thrombotiques au contenu sanguin entraînant ainsi un thrombus ou des micro-thrombi. Selon Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):54–63.(22)

A

B

I. Revue de la littérature

17

I.2.3

Évolution de la plaque

Début silencieux : La plaque se développe longtemps sans altérer le calibre vasculaire, parce que le vaisseau s'adapte par un remodelage, un élargissement compensatoire. Mais quand la masse intimale dépasse 40 % de la surface de la paroi, ce remodelage n'est plus suffisant pour contenir la plaque, et son développement continue vers la lumière du vaisseau entraînant alors son rétrécissement. Une plaque est dite stable lorsque le cœur lipidique est peu étendu, et que la chape fibreuse qui l’entoure est épaisse n’entame pas le diamètre du vaisseau. De telles plaques sont cliniquement silencieuses. En effet, l'intégralité de l’endothélium permet le maintient de sa fonction thrombo-résistantes. Aussi, l’intégrité de la chape fibreuse protège de la mise en contact du sang avec le cœur lipidique prothrombogène.

Complications cliniques: Lorsque le cœur lipidique occupe plus de 40 % du volume de la plaque, les cytokines pro-inflammatoires vont stimuler l’activité de protéases matricielles et l’apoptose des cellules musculaires lisses, tandis que d’autres cytokines comme l’interféron-γ inhibent la production de collagène, résultant en l’amincissement de la chape fibreuse.(23) D’autre part, quand le diamètre du vaisseau se rétrécit, les forces de frottement qui s'exercent sur la paroi agressent l’endothélium.(24) Une plaque instable est caractérisée par un endothélium fragilisé et une chape fibreuse fine.(25) La rupture de plaque expose le matériel lipidique, fortement thrombogène, au sang, ce qui active les plaquettes, génère la thrombine et la formation d’un thrombus.(26,27) L’érosion de l’endothélium sans rupture de plaque peut également mener à la formation de micro-thrombi en raison des propriétés pro-coagulantes des cellules endothéliales en apoptose.(28) Le thrombus est à l’origine des complications majeures de l’athérosclérose, notamment l’infarctus et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Cependant, toute rupture de plaque n’aboutit pas nécessairement à une obstruction car un système de fibrinolyse permet de dissoudre les caillots formés.

I.3

Types de maladies cardio-vasculaires

I.3.1

Cardiopathies ischémiques ou maladies coronariennes

L’athérosclérose coronarienne est la cause la plus fréquente de cardiopathie ischémique qui se présente cliniquement sous l’une des formes suivantes : angor stable, ischémie silencieuse,

I. Revue de la littérature

18

angor instable, IDM, insuffisance cardiaque et mort subite.(29) La douleur angineuse est causée par une insuffisance du débit coronaire face aux besoins en oxygène du myocarde. Typiquement, elle est médiothoracique, rétrosternale, constrictive à type de poids ou de serrement. Cette douleur peut aussi irradier, le plus souvent dans le bras gauche, le poignet gauche ou la mâchoire.(30,31)

L’angor stable : c’est la manifestation la plus commune de la cardiopathie ischémique et la manifestation initiale chez la moitié des patients. L’angor stable est une douleur angineuse, déclenchée par l’effort, et qui disparaît à l’arrêt de l’effort.

Les syndromes coronariens aigus représentent un continuum de situations cliniques secondaires à une ischémie myocardique aiguë s’étendant de l’angor instable à l’IDM. La nomination vient du phénomène physiopathologique commun qui est représenté par un évènement brusque : la rupture ou l'érosion de la plaque d'athérome coronaire, la thrombose surajoutée (ou hémorragie sous la plaque), l'embolisation distale secondaire,(32,33) ou aussi causé par à un vasospasme coronarien.(34,35)

L’angor instable : L’angor instable survient de façon plus irrégulière, même parfois au repos. Les angors instables exposent à un risque d’IDM dans 3% à 7% des cas à 1 mois, d’où sa gravité.(36,37)

L’IDM : Il correspond à une nécrose myocardique, due à une ischémie plus ou moins prolongée. L’IDM peut résulter en une mort subite.(31)

I.3.2

Accidents vasculaires cérébraux

Sous le terme d'AVC est regroupé un ensemble de pathologies vasculaires cérébrales d'origine artérielle ou veineuse : a) les accidents ischémiques (80%) qui peuvent être transitoires (accident ischémique transitoire) ou constitués (infarctus cérébraux); b) les accidents hémorragiques (20%); les thrombophlébites cérébrales (rares). L'accident ischémique transitoire se définit comme un épisode transitoire de dysfonction neurologique dû à une ischémie focale cérébrale ou rétinienne, sans preuve d’infarctus aigu. L’infarctus cérébral peut être transitoire ou permanent, mais il est toujours associé à la présence d’un infarctus cérébral.(38)

I. Revue de la littérature

19

I.3.3

Maladies de l’aorte et des artères

Les maladies les plus importantes dans cette catégorie sont l’hypertension et l’artériopathie périphérique. L’artériopathie périphérique est une maladie artérielle occlusive des membres inférieurs, d’origine athéromateuse. La majorité des patients atteints d’artériopathie périphérique sont asymptomatiques. Toutefois, quand les plaques athéromateuses sont suffisamment développées ou si un thrombus se forme à leur surface, des manifestations cliniques peuvent apparaître, telles que la claudication intermittente, la douleur de repos ou la nécrose.(39)

I.3.4

Cardiopathies congénitales

Les cardiopathies congénitales ont été définies comme étant : des anomalies structurelles importantes du cœur et des gros vaisseaux intrathoraciques qui a ou qui pourrait potentiellement avoir un impact fonctionnel.(40) Elles sont dues à un développement anormal in utero. La prévalence de telles maladies est de 9.1 pour 1000 naissances vivantes. Les malformations congénitales les plus fréquentes sont : défaut septal ventriculaire, défaut septal auriculaire, persistance du canal artériel.(41)

I.3.5

Cardiopathies rhumatismales

La cardiopathie rhumatismale est une séquelle de l’atteinte cardiaque inflammatoire dont l’origine est un rhumatisme articulaire aigu, réaction auto-immune qui survient après une infection pharyngée à Streptococcus pyogenes. Elle se manifeste par des fuites et/ou des sténoses des valves cardiaques.(42) La cardiopathie rhumatismale touche encore entre 15 et 20 millions de personnes dans le monde, pour la plupart des enfants et des adultes jeunes vivant dans des pays en voie de développement.(43)

I.3.6

Cardiomyopathies

Les cardiomyopathies rassemblent un groupe hétérogène de processus pathologiques qui partagent une caractéristique commune : leur capacité à diminuer la fonction myocardique de façon significative.(44) Les myocardiopathies sont donc des maladies du myocarde ayant pour conséquence une dysfonction cardiaque allant de formes asymptomatiques à des formes cliniques graves d’insuffisance cardiaque progressive, d’arythmies, voire de morts subites.(45)

I. Revue de la littérature

20

I.3.7

Arythmies cardiaques

Les arythmies cardiaques sont des changements anormaux et généralement symptomatiques du rythme cardiaque. Ces troubles du rythme peuvent être une accélération (tachycardie) ou un ralentissement (bradycardie) du rythme cardiaque, mais aussi l’arythmie peut être régulière ou irrégulière. La fibrillation auriculaire est l’arythmie la plus courante ; elle survient en cas d’affections de causes très diverses.(46) La prévalence de la fibrillation auriculaire gagne de l’importance avec le vieillissement des populations,(47) en raison de l’augmentation de son incidence avec l’âge.(46) Les séquelles les plus dangereuses de cette maladie comprennent l’AVC, l’insuffisance cardiaque, et la démence.(48)

Dans le reste du manuscrit nous nous intéresserons aux maladies coronariennes (MC) uniquement, incluant les angors, les IDM, les interventions coronariennes percutanées (ICP) et les pontages aortocoronariens.

I.4

Épidémiologie des maladies coronariennes

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont responsables de plus de 17 millions de décès par an (soit 30% des décès), dont 80% surviennent dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Ces chiffres sont censés augmenter à 23,6 millions de décès en 2030.(49) Les cardiopathies ischémiques à elles seules étaient la cause de 7 millions des décès de 2010, ce qui constitue un accroissement de 35% par rapport aux chiffres de 1990.(50) Débutant dans les années 80, l’étude de l'organisation mondiale de la santé (OMS) sur la charge mondiale de morbidité « Global Burden of Disease Study » a fourni des estimations de la charge de 235 causes de décès (50) et de la charge de maladies attribuable à 67 FDR différents dans 21 régions du monde.(51) La charge de la MC était la plus élevée dans les pays occidentaux durant la majeure partie du 20ème siècle; cependant, actuellement la charge la plus importante est en Asie et au Moyen-Orient.(49)

L’IDM, l’angine de poitrine et la mort subite d'origine coronarienne sont les manifestations cliniques majeures de la MC, qui peut aussi inclure dans sa définition, quand il s’agit d’étude épidémiologique, les procédures utilisées dans le but de traiter cette maladie, notamment le pontage aortocoronarien ou l’ICP (y compris l'angioplastie et le stenting ou la pose d’endoprothèse).(52)

I. Revue de la littérature

21

I.4.1

Évolution de l’épidémiologie des maladies coronariennes

Les premiers grands efforts organisés de l’étude des maladies cardiovasculaires en utilisant des approches épidémiologiques ont commencé dans les années 1940. En 1946, avant que le champ de l'épidémiologie cardiovasculaire n’existe, les premières études prospectives de MC ont été lancées au Minnesota, États-Unis.(53) Les méthodes utilisées dans ces études ont mené au développement de la célèbre étude des sept pays : « Seven Countries Study ».(54) Cette étude a culminé avec la participation de 12,763 hommes âgés de 40-59 ans, à travers 16 cohortes réparties sur sept pays. La « Seven Countries Study » a mis en évidence que les taux de crise cardiaque et d'AVC étaient directement liés au niveau des taux de cholestérol total, tant sur le niveau populationnel qu’individuel, et que cette relation était consistante à travers les différentes cultures.(55)

La planification de l’étude Framingham, considérée comme l’étude épidémiologique séminale de la MC, commença en 1947 par le « National Heart Institute » (prédécesseur du National Heart, Lung, and Blood Institute; NHLBI).(56) Le recrutement de la cohorte initiale, constituée de 5209 participants âgés de 30 à 62 ans, a débuté en 1948. La cohorte était sujette à des examens physiques bisannuels et des évaluations des FDR. Les participants étaient aussi surveillés quant à l’occurrence de MC ou d'événements cardiovasculaires. Les différences concernant la MC liées au sexe et à l’âge, ainsi que l’implication clinique de l’élévation de la pression artérielle (PA), des taux de cholestérol, et de la surcharge pondérale dans la prédiction de la MC ont été reportés pour la première fois en 1957.(57)

L’étude de Framingham a largement contribué à l'identification de la plupart des facteurs qui sont associés à un risque accru de MC. En 1961, le directeur de l'étude William B. Kannel a attribué à ces facteurs le terme « facteurs de risque » qu’il a créé, et qui a été adopté et appliqué dans les nombreux domaines de la médecine depuis.(58) Au cours des deux premières années de l'étude, des papiers importants furent publiés documentant le rôle du cholestérol sérique,(59) du tabagisme (60) et de l'hypertension (61) comme facteurs prédictifs de la MC. La prise de conscience accrue des FDR majeurs de la MC, initialement identifiés l’étude Framingham et puis par d'autres chercheurs, a poussé à l’instauration d’initiatives contre le tabagisme, l’hypertension et l'hypercholestérolémie dans les années 1960, 1970, et 1980 respectivement. L’étude de Framingham a ensuite montré une relation inverse entre le niveau de lipoprotéines de haute densité (ou HDL pour high density lipoprotein en anglais) et

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le risque de MC,(62) ainsi que l’importante relation entre le diabète et ces maladies. Le diabète fut associé avec un risque de MC et de maladies cardiovasculaires plus élevé chez les femmes par rapport aux hommes.(63,64) L’étude de Framingham était la première aussi à démontrer que les FDR sont souvent présents en clusters chez une même personne, et que le nombre de FDR présents simultanément est directement lié à l'incidence de la MC.(58,65) Ainsi, le concept de l'évaluation du risque global de MC en se basant sur plusieurs variables fut créé.(65) L’étude de Framingham a eu beaucoup de contributions dans le domaine de la cardiologie préventive.(66)

I.4.2

Études épidémiologiques internationales

I.4.2.1 Le projet Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (MONICA)

Le projet MONICA est la plus grande et l’une des études les plus importantes sur l'incidence internationale des MC et des maladies cardiovasculaires.(67) Ce projet a été développé par l'OMS pour mesurer l'incidence et les déterminants des MC et des AVC fatals ou non sur une période de 10 ans auprès de diverses populations. Ce projet inclut une population totale de plus de 15 millions d’hommes et de femmes de 25-64 ans. Les trois principales publications du projet MONICA étaient axées sur les tendances en matière de survie et de taux d’évènements coronariens,(68) ainsi que sur la contribution des changements dans les FDR classiques à ces tendances de taux d’évènements coronariens,(69) et la contribution des variations en terme de soins coronariens à la survie, aux taux d'événements coronariens, et à la mortalité coronarienne.(70) Cette étude a aussi apporté l’évolution des tendances des FDR pendant cette période de 10 ans parmi 38 populations réparties sur 21 pays.(71,72)

I.4.2.2 L’étude INTERHEART

Une autre étude importante qui nous a aidés à comprendre les différences en ce qui concerne l’étiologie des MC entre les populations est l’étude INTERHEART,(73) dirigée par le Canada, et qui est une étude cas-témoins internationale des FDR d’IDM. Cette étude avait pour but l’exploration de l’association entre un large éventail de FDR et l’IDM aigu au sein de différentes populations ethniques ou géographiques couvrant 52 pays de l'Afrique, de l'Asie, de l'Australie, de l'Europe, du Moyen-Orient, et de l’Amérique du Nord et du Sud, et l'évaluation de l’importance relative de ces FDR dans ces populations. Ainsi, 12,461 patients

I. Revue de la littérature

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ayant déjà souffert d’un IDM aigu et 9,459 contrôles appariés pour l'âge et le sexe et n’ayant pas de maladie cardiaque ont été recrutés pour l’étude. Neuf FDR (apolipoprotéine B, apolipoprotéine A-I, le tabagisme actuel, le diabète, l'hypertension, l'obésité abdominale, les facteurs de stress psychosociaux, le manque d'exercice et la consommation excessive d'alcool) ont été associés à l’IDM aigu, avec des risques plus ou moins cohérents quels que soient la région, l’ethnie, ou le sexe.(73,74)

I.4.2.3 L’étude Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE)

Se fondant sur l'expérience de l'étude INTERHEART, les mêmes investigateurs se sont lancés dans l’étude PURE en 2002.(75) Leur but était d’examiner les influences sociétales sur les comportements liés aux styles de vie, sur les FDR cardiovasculaires, et sur l'incidence des maladies chroniques non transmissibles. En Mars 2009, 139 506 personnes ont été recrutées dans 600 communautés au sein de 17 pays à revenus faible, intermédiaire et élevé. L'étude PURE a montré de faibles prévalences de comportements correspondant à un style de vie sain quel que soit le niveau du revenu du pays; une prévalence particulièrement faible, accompagnée de très faibles taux de consommation de médicaments cardioprotecteurs en prévention secondaire, a été trouvée dans les pays à revenu faible.(76,77)

I.4.2.4 L’étude Nippon-Honolulu-San Francisco (Ni-Hon-San)

Bien qu’elle soit plus petite que les trois études précédentes, l’étude Ni-Hon-San (78) était une importante « expérience naturelle » dans l’épidémiologie des MC. Cette enquête menée dans les années 1960 consistait en une évaluation transversale de la MC chez des hommes japonais âgés de 45 à 69 ans immigrants à Hawaï et en Californie, et des hommes japonais de la même tranche d’âge mais vivant au Japon. Ce que cette étude a apporté de nouveau est que les modifications du mode de vie associées à l'acculturation peuvent potentiellement affecter le risque de maladies cardiovasculaires. En effet, les japonais vivant aux États-Unis avaient des taux de cholestérol et de mortalité coronarienne plus élevés que ceux des hommes qui sont restés au Japon, discriminant ainsi l'adoption du mode de vie américain.(78,79)

I.5

Facteurs de risque cardiovasculaires

Actuellement, il est bien établi que l’hypertension, l’hypercholestérolémie, le diabète, la surcharge pondérale, et le tabagisme sont les principaux facteurs causaux de la MC.(65,80–

I. Revue de la littérature

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84). La fraction étiologique du risque dans la population (en anglais : population attributable fraction (PAF))1 des FDR majeurs de la maladie coronarienne sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 La fraction étiologique du risque des facteurs majeurs de la maladie coronarienne au monde et dans la région du Moyen-Orient et Afrique du Nord

Monde Moyen-Orient et Afrique du Nord

PAF (en %) pour la mortalité

PAF (en %) pour la charge de la maladie

PAF (en %) pour la mortalité

PAF (en %) pour la charge de la maladie Hypertension 47 45 48 45 Hypercholestérolémie 45 48 47 51 Tabagisme 12 17 11 15 Surcharge pondérale 15 18 22 26 Alcool 1 2 0 0 Inactivité physique 19 21 20 21 Consommation insuffisante de fruits et de légumes 25 28 21 24 Pollution de l’air 3 2 _ _ Joint PAF 79 80 _ _

Source: Ezzati M et al. Comparative Quantification of Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Risk Factors. In: Global Burden of Disease and Risk Factors. 2006.(88) Note: le diabète était considéré comme une maladie dans l’analyse, la cause pour laquelle il ne figure pas parmi les facteurs pris en considération.

I.5.1

Facteurs de risque non-comportementaux

La huitième version du Joint National Committee (JNC8) (89) a défini l’hypertension comme étant une PA ≥ 140/90 mmHg. L’hypertension est un FDR majeur de l’athérosclérose (90) et le facteur de risque principal de mortalité à l'échelle mondiale.(91)

1 _{La fraction étiologique du risque dans la population fournit une mesure épidémiologique du} pourcentage de cas potentiellement évitables dans la population, si un facteur de risque donné pouvait être totalement éliminé,(85,86) en supposant que la relation est causale et que l'effet de l'exposition est complètement réversible. Ainsi, la fraction étiologique du risque dans la population est particulièrement importante dans le cas de maladies multifactorielles, car il indique le facteur qui, une fois éliminé, aurait le plus grand impact sur la réduction de la maladie.(86) Cette fraction est calculée en utilisant le risque relatif et la prévalence.(87)

I. Revue de la littérature

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L’hypertension favorise l'athérosclérose par l'intermédiaire de différents processus.(92) En présence d’hypertension, il existe simultanément une demande accrue en oxygène par le myocarde et une diminution du flux sanguin coronaire qui irrigue le myocarde. En effet, l'hypertension chronique entraîne une hypertrophie cardiaque qui constitue en lui-même un facteur de risque indépendant de l’IDM. Cette hypertrophie est associée à une augmentation de la demande en oxygène conduisant au développement de nouveaux vaisseaux artériels (les collatéraux) pour fournir cet excès de demande au myocarde. Cette circulation collatérale est plus exposée à l'ischémie et à l'infarctus.(93) Chez les personnes qui développent une hypertension ou une pré-hypertension à un âge précoce, la tension exercée sur la paroi vasculaire mène à l'amincissement, la fragmentation et la rupture des fibres d'élastine, ainsi que l'augmentation du dépôt de collagène dans les artères, ce qui entraîne une diminution de la compliance de ces vaisseaux. En plus de ces anomalies structurelles, le dysfonctionnement endothélial, qui se développe naturellement avec l’âge et accentué en présence d’hypertension, contribue à l’accroissement de la rigidité artérielle, accompagné d’un élargissement de la pression pulsée.(94) La pression artérielle systolique (PAS) augmente donc, mais la pression artérielle diastolique (PAD) diminue, réduisant ainsi la pression de perfusion coronaire, ce qui pourrait engendrer une ischémie, même en absence d’occlusion.(93) Chez les patients hypertendus, une hyperactivité du système sympathique peut aussi favoriser l'athérosclérose puisque cette hyperactivité contribue en elle-même à un risque plus élevé de mort subite, de spasme coronarien, et de thrombose coronarienne.(95) L’hypertension est aussi caractérisée par des anomalies hémorhéologiques tel l’hyperviscosité.(96) Enfin, l'un des principaux facteurs conduisant à l'apparition de l'athérosclérose chez un patient hypertendu est le stress mécanique exercé sur les vaisseaux. Ce stress est de 3 types : contrainte de cisaillement, pression transmurale, et le stress exercé sur la paroi du vaisseau.(97)

Les preuves épidémiologiques :

L’étude Framingham a montré que l’hypertension artérielle (HTA) était directement associée à un risque cardiovasculaire, qu’elle soit labile ou pas.(98,99) En outre, il a été aussi reporté que l'hypertension systolique isolée était un puissant facteur prédictif de maladies cardiovasculaires.(90) Plus important encore, de nombreuses études épidémiologiques ont démontré que la PAS et la PAD ont une association continue, indépendante, graduelle et positive avec le risque cardiovasculaire.(100–103) Pour les personnes âgées de 40 à 70 ans,

I. Revue de la littérature

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pour chaque incrément de 20 mm Hg de la pression systolique ou 10 mm Hg de la pression diastolique, le risque de MCV double, et cela est vrai sur toute la gamme de valeurs de PA allant de 115/75 à 185/115 mm Hg.(104) Toutefois, il existe un changement de l'importance relative de la PAS et la PAD avec l'âge; le PAD est le facteur prédictif principal du risque de MC chez les personnes ayant moins de 50 ans, tandis qu'au-dessus de 60 ans, la PAS est plus importante.(105) D’autre part, dans les essais cliniques, les traitements antihypertenseurs ont été associés à une réduction de 35% à 40% de l'incidence de l'AVC; de 20% à 25% de celle de l’IDM; et plus de 50% de l’incidence de l’insuffisance cardiaque.(106)

I.5.1.2 Dyslipidémie

LDL : L'accumulation de particules de LDL dans la matrice sous-endothéliale est une étape importante dans le développement de l'athérosclérose.(10) Ces particules de LDL subissent des modifications telles que l'oxydation, la glycosylation et l'agrégation, avant la formation des cellules spumeuses.(107)

HDL : Les particules de HDL reçoivent le cholestérol accumulé par les cellules périphériques et le transporte vers les cellules hépatiques pour être excrété.(108) De plus, les particules de HDL ont des capacités anti-inflammatoires, anti-thrombotiques et antiathérogènes,(10,109) et elles stimulent la synthèse de l’oxyde nitrique par l’endothélium.(110)

Triglycérides : Il existe des preuves que les voies médiées par les triglycérides ont un effet causal sur le développement de la MC.(111) L’hypertriglycéridémie pourrait affecter la coagulation et la fibrinolyse.(112)

Apolipoprotéines : Les concentrations sériques d’apolipoprotéines A-I et d’apolipoprotéines B sont fortement corrélées avec les concentrations de HDL et de lipoprotéines athérogènes circulantes respectivement.(109,113,114) Le rapport apolipoprotéines B / apolipoprotéines A-I montre le rapport des particules athérogènes et athéroprotectrices donnant ainsi une estimation de la tendance au développement de l'athérosclérose.(113)

Les preuves épidémiologiques

Avant le début des études épidémiologiques, il existait déjà quelques preuves que le cholestérol total et l’athérosclérose était associés. Ceci était basé sur des observations animales et cliniques. Cette association fut ensuite confirmée par les études épidémiologiques

I. Revue de la littérature

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qui ont montré une forte relation entre le cholestérol total sérique et le risque cardiovasculaire,(115–118) ainsi que le fait que les changements de niveau de cholestérol, suite à des interventions ou autre, étaient associés à un changement d’incidence de MCV.(78,119,120) Ces résultats ont été confirmés lorsque les particules de LDL ont été également associées aux MCV.(121,122) Les études épidémiologiques ont même montré que le niveau de LDL chez les jeunes adultes pourrait prédire le développement de MCV plus tard dans la vie, ce qui soutient la théorie qui mène à considérer la relation entre le LDL et les MCV comme étant un processus continue qui commence tôt dans la vie.(123,124) Entre temps, d'autres études ont commencé à mettre en évidence le fait que les personnes ayant des niveaux de HDL élevés étaient moins susceptibles d’avoir une MC que les personnes ayant de faibles niveaux de HDL.(120,121) L’HDL fut accepté comme était un facteur protecteur contre l’athérosclérose suite aux publications de la « Cooperative Lipoprotein Study » (125) et de l’étude Framingham.(126) Par conséquent, l’augmentation du taux de HDL est devenue une stratégie thérapeutique acceptée afin de diminuer le taux d'incidence de la MC.(127–129) Le rôle des triglycérides comme un facteur de risque indépendant de MC a toujours été controversée,(130) bien que certains résultats cohérents one été présentés.(112)

I.5.1.3 Diabète

Nous allons uniquement nous intéresser au diabète de type II qui représente 90-95% de tous les cas de diabète.(131) Le diabète induit l'athérosclérose via des anomalies métaboliques telles que l'hyperglycémie, l'augmentation des acides gras libres et la résistance à l'insuline.(132) Dans un contexte diabétique, l'hyperglycémie, la signalisation altérée de l’insuline, l’augmentation du taux d’espèces réactives de l'oxygène, l'inflammation et l’activation des protéines kinases C pourraient conduire à la diminution de la biodisponibilité du NO,(133) et rentrent aussi dans la pathogenèse d’autres dysfonctionnements endothéliaux qui représentent le début de l’athérogenèse.(134,135) Le risque de maladie cardiovasculaire chez l'adulte est augmenté en fonction du temps d'exposition à l'insulino-résistance,(136,137) montrant aussi que l’athérosclérose est un processus continu qui débute plus ou moins tôt, et se manifeste ultérieurement.

Les preuves épidémiologiques

Le diabète est associé à une augmentation de 2 à 3 fois du risque de développement de MCV,(138) cette augmentation étant plus élevée chez les femmes que chez les

I. Revue de la littérature

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hommes.(73,139) Aussi, le diabète cause-t-il un risque de décès dû à une MC plus important chez les femmes que chez les hommes.(140) Même chez les personnes non-diabétiques, une relation non linéaire a été trouvée entre une glycémie à jeun élevée et le risque de MCV.(141)

I.5.1.4 Âge et sexe

Le vieillissement est associé à des changements structurels et fonctionnels de la paroi des vaisseaux,(142) qui se traduisent en une diminution de l’élasticité vasculaire et une augmentation de la rigidité artérielle. En raison de cette rigidité artérielle, la PAS augmente, ce qui accroît la charge de travail du ventricule gauche et résultant en son hypertrophie.(143) D’autre part, cette rigidité mène à la diminution de la PAD, conduisant à une altération de la perfusion coronaire.(144) Le vieillissement est aussi associé naturellement à une dysfonction endothéliale progressive chez les humains normaux, et cela semble se produire plus tôt chez les hommes que chez les femmes.(145) En fait, il a été remarqué que les hommes ont un risque plus élevé de MC que les femmes, en particulier chez les plus jeunes.(146) Cette apparition d'événements cardiovasculaires plus tardive chez les femmes est cohérente à travers multiples données épidémiologiques qui montrent que l'âge médian de l’occurrence d’un IDM chez les femmes dépasse d’environ une dizaine d’années celui des hommes.(147) Par contre, l’incidence de MC augmente considérablement après la ménopause chez les femmes,(148) s’élevant alors plus rapidement que chez les hommes du même âge.(149–153)

Plusieurs explications sont possibles :

- Les différences en termes d’hormones avec l'âge: Le fait que cet avantage féminin soit observé à l'échelle mondiale, dans des populations ayant des profils de risque et des modes de vie très variés, soutient la présence d’un trait cardioprotecteur intrinsèque chez les femmes, le candidat évident étant l’œstrogène. En effet, les mécanismes bénéfiques potentiels de l’œstrogène comprennent la régulation positive des gènes cardioprotecteurs, et l'activation des voies de l'oxyde nitrique et des hormones natriurétiques.(154) Les œstrogènes ont aussi un effet régulateur sur plusieurs facteurs métaboliques, tels que les lipides, les glucides, les marqueurs de l'inflammation et le système de coagulation.(155,156) Bien que l’effet des androgènes sur le système cardiovasculaire ait été moins largement étudié, quelques preuves suggèrent qu'il pourrait jouer un rôle dans les différences observées entre les sexes, probablement en exerçant un effet suppresseur sur le système des peptides

I. Revue de la littérature

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natriurétiques,(157) et en favorisant une résistance à l’insuline et un profil lipidique pro-athérogène.(156)

- Les différences en termes de FDR avec l’âge : Bien que les hormones sexuelles offrent une explication attrayante pour les différences entre les sexes, ces différences pourraient être dues à la variation de l'effet des FDR et de leur prévalence avec l'âge. Il est connu que divers FDR comportementaux tels que le tabagisme, la consommation excessive d'alcool ou les mauvaises habitudes alimentaires ont tendance à s’accumuler chez les jeunes hommes.(158) Il est également possible que les différents gènes responsables de la régulation de la résistance à l'insuline et de la distribution de la graisse corporelle prédisposent préférentiellement les hommes aux maladies vasculaires.(159,160) Cependant, la transition vers la ménopause est associée à une aggravation du profil de risque de coronaropathies.(161,162) En effet, l'obésité centrale est plus fréquente après la ménopause, et elle est accompagnée par une accumulation des composants du syndrome métabolique d’une façon plus importante que chez les hommes du même âge.(161) De plus, cette incidence accrue de surcharge pondérale est accompagnée d’une prévalence plus élevée de diabète de type II; ceci contribue au fait que les femmes diabétiques aient un risque de complications cardiovasculaires et coronariennes plus élevé que les hommes diabétiques.(140,163–167) En outre, les femmes diabétiques ont un risque de co-occurence d’autres FDR plus élevé par rapport aux hommes diabétiques.(168,169) La PAS augmente plus brusquement chez les femmes après la ménopause par rapport aux hommes, et cela peut être lié à la baisse du niveau des œstrogènes.(170,171) Après la ménopause, il ya aussi augmentation de l’activité sympathique, du système rénine-angiotensine, et de l’activité de la rénine plasmatique.(161) Au-dessus de 65 ans, le taux moyen de LDL est plus élevé chez les femmes par rapport aux hommes. L'étude de Framingham a aussi conclut que de faibles taux de HDL sont accompagnés d’un risque plus élevé de MC chez les femmes.(59) On a aussi trouvé, qu’après la ménopause, la composition de la plaque athéromateuse change, la rendant plus vulnérable.(161)

I.5.1.5 Histoire familiale

Des études antérieures ont montré qu’il existe plusieurs loci qui affectent le risque de MCV.(172–177) Les 30 loci associés à la MC semblent actuellement expliquer environ 10% uniquement du risque génétique de la MC.(176) Les interactions gène-environnement

I. Revue de la littérature

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semblent influencer le développement de MCV significativement.(178) Dans une revue, les résultats ont démontré la présence de preuves cohérentes indiquant qu’avoir des antécédents familiaux de MC constituait un facteur prédictif indépendant de la maladie précoce ou subclinique, évaluée par différents marqueurs.(179) L’histoire familiale de MC prématurées pourrait donc jouer un rôle important dans le dépistage de la maladie dans une population asymptomatique, permettant de sélectionner des sous-groupes qui pourraient bénéficier de thérapies préventives plus précoces, afin de tenter d’éviter les manifestations cliniques de la maladie.

Les preuves épidémiologiques

Avoir un antécédent familial de MC, surtout quand il est prématuré, semble constituer un facteur de risque indépendant et puissant pour le développement de cette maladie.(180–184)

I.5.2

Facteurs de risque comportementaux

Jusque là, nous nous sommes centrés la dyslipidémie, l'hypertension et le diabète, mais pas sur les causes sous-jacentes : les mauvaises habitudes alimentaires, l'activité physique insuffisante, l'adiposité, le tabagisme, … En raison des effets pléiotropiques du style de vie, le traitement pharmacologique de l’hypertension, de la dyslipidémie et du diabète et ne traite que de manière incomplète les conséquences néfastes de ces habitudes de vie malsaines. Ainsi, les patients souffrant d'hypertension, de taux élevés de cholestérol ou de diabète et qui sont sous traitement médicamenteux restent à un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires que les personnes qui ne possèdent pas ces conditions. En outre, les habitudes de vie malsaines continuent à augmenter le risque cardiovasculaire même parmi les personnes recevant un traitement médicamenteux.(185) Plus de 70% des événements cardiovasculaires, de 80% des événements coronariens, et de 90% des nouveaux cas de diabète semblent être attribuables à quelques facteurs comportementaux.(186,187) Pour la plupart de ces facteurs, le changement d’un seul comportement a un impact considérable sur la santé. Cet impact est augmenté quand le changement touche deux comportements ou plus.(188)

I.5.2.1 Surcharge pondérale

L'obésité est un phénotype très complexe et hétérogène. L'obésité est généralement définie par un excès de graisse corporelle et est le plus souvent estimée par un ratio du poids sur la

I. Revue de la littérature

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taille; l'indice anthropométrique le plus couramment utilisé est l'indice de masse corporelle (IMC), exprimée en kilogrammes par mètre carré.(189) De nombreuses organisations ont proposé de définir différents statuts pondéraux à partir de l’IMC : sous-poids, poids normal, surpoids, et plusieurs grades d'obésité.(190,191) Il a été noté par la suite que des individus ayant une même surcharge pondérale, présentant une même quantité de graisse corporelle, pourraient néanmoins être caractérisés par des profils de risque nettement différents.(192) Grâce à des techniques d'imagerie telles que la tomodensitométrie, il s’est avéré que le sous-groupe de patients obèses qui présentent des anomalies métaboliques est formé de ceux qui sont caractérisées par un excès de tissu adipeux viscéral abdominal, alors que les patients obèses qui ont un profil métabolique « normal » sont ceux qui ont plutôt une obésité sous-cutanée accompagnée par de faibles taux de tissu adipeux viscéral.(192) Le tissu adipeux agit comme une réserve d'énergie, mais aussi un organe endocrine très important. La graisse viscérale et la graisse épicardique sont fortement associées au développement des maladies cardiovasculaires, contrairement à la graisse sous-cutanée.(193) Le tissu adipeux sécrète des adipocytokines qui ont des effets multiples sur le profil métabolique et les processus immunologiques.(194,195) Par conséquence, l’excès de graisse au niveau abdominal peut causer des troubles métaboliques et des maladies cardiovasculaires.(193,196,197) L'obésité et l’obésité abdominale sont les aspects fondamentaux de la résistance à l'insuline.(137) En plus des changements métaboliques, diverses adaptations de la structure et de la fonction cardiaque se produisent comme conséquence de l'excès de graisse.(191)

Les preuves épidémiologiques

L’obésité a été associée avec multiples comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires,(198,199) la MC,(200) le diabète,(201) et l’hypertension.(202) L’obésité semble accélérer la progression de la MC.(203) Le surpoids et l'obésité sont associés à une augmentation de la mortalité toutes causes tandis que que celle-ci est la plus faible pour des niveaux d'IMC compris entre 20 et 24.9.(204) Pourtant, certaines études ont trouvé que les personnes en surpoids (IMC = 25-30) ont des risques de mortalité similaires à ceux des sujets ayant un poids normal.(205–208) Il a été suggéré que le rapport taille-hanche (RTH) est un meilleur prédicteur de risque cardiovasculaire, car il comprend une mesure de la circonférence des hanches, qui est inversement associée à l’hyperglycémie, la dyslipidémie, le diabète, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires, et la mort.(209–212) Bien que le RTH semble avoir un avantage sur le tour de taille, le RTH est plus difficile à mesurer et

I. Revue de la littérature

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moins fiable. Récemment, l'étude INTERHEART a montré que le RTH et le tour de taille sont positivement associés avec le risque d’IDM et que la force de cette association diffère significativement d’un groupe ethnique à l’autre.(213) Une augmentation d’un centimètre de tour de taille est associée à une augmentation de 2% de risque d’une éventuelle maladie cardiovasculaire, selon une méta-régression des résultats d’études prospectives.(214) La prévention et le contrôle du surpoids et de l'obésité chez les adultes et les enfants est devenu un élément clé dans la prévention des maladies cardio-vasculaires.

I.5.2.2 Tabagisme

Cigarette : Le tabagisme est un facteur de risque modifiable majeur pour les maladies cardiovasculaires, y compris la MC.(215) Les mécanismes par lesquels la cigarette provoque le développement d’une maladie cardiovasculaire sont multiples et sont synergiques. Ces mécanismes comprennent la thrombose, le dysfonctionnement endothélial, le stress oxydatif, l’athérosclérose, et des effets hémodynamiques. Ces effets augmentent la probabilité d'un événement aigu et contribuent au développement progressif de la MC chez les fumeurs actifs ou passifs.(216–221) De plus, le tabagisme pourrait causer une résistance à l’insuline,(222) et il a été associé à des niveaux supérieurs de cholestérol sérique.(223) Fumer semble agir en synergie avec d'autres FDR dans la favorisation de l'athérosclérose.(224)

Les preuves épidémiologiques

Avant l’étude Framingham, le tabagisme n'était pas considéré comme un facteur de risque significatif de maladie cardiaque; l'American Heart Association avait même publié un rapport en 1956 indiquant l’absence de preuves suffisantes pour conclure d’une relation de causalité entre le tabagisme et la MC.(225) L'étude de Framingham a ensuite démontré que les fumeurs étaient à un risque accru d'IDM ou de mort subite.(60) Il est désormais évident que le tabagisme est impliqué dans l'étiologie des maladies cardiovasculaires telles que la coronaropathie, l’anévrisme de l'aorte, les AVC et les maladies vasculaires périphériques.(226) Les études épidémiologiques internationales comme l’étude INTERHEART,(73) l’étude MONICA (227) et les International Studies of Infarct Survival (ISIS) (228) ont trouvé que les fumeurs sont à risque accru de maladies cardiovasculaires par rapport aux non-fumeurs. En outre, il existe une relation dose-effet entre le risque de coronaropathie et le tabagisme.(229) Il est aussi argumenté que le nombre de paquets-années de tabagisme, et non pas le fait d’être un fumeur actuel ou un ex-fumeur, est associée avec la

I. Revue de la littérature

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progression de l'athérosclérose, ce qui suggère que certains effets néfastes du tabagisme peuvent être cumulatifs et irréversibles.(230)

Narguilé : La narguilé semble causer un dysfonctionnement endothélial plus important que celui causé par la cigarette.(231) La première publication concernant les effets à long terme de la narguilé sur les maladies cardiovasculaires était un résumé qui a trouvé une augmentation du risque de MC chez les personnes qui ont déjà fumé de la narguilé mais pas chez les fumeurs actuels de narguilé.(232) Plusieurs études transversales,(233–236) prospectives (237) et cas-témoins (238) ont étudié l’association depuis. L’usage de narguilé a été significativement associé aux maladies cardiaques,(234) à une mortalité plus élevée suite à un syndrome coronarien aigu et à des taux plus élevés de récidive d'ischémie par rapport aux fumeurs de cigarettes.(233) Néanmoins, certaines études ont trouvé qu’être un fumeur exclusif de narguilé est uniquement faiblement associé à une élévation de PA et de fréquence cardiaque,(239) d’autres n’ont trouvé aucune association.(240,241) Une étude libanaise faite dans les hôpitaux a trouvé que la narguilé est associée avec des sténoses sévères (>70%), mais pas à des sténoses plus faibles.(236) Une autre étude faite au Liban n’a pas trouvé d’association significative entre la consommation de narguilé et la présence de maladies cardiovasculaires.(242)

I.5.2.3 Inactivité physique

L’activité physique augmente le niveau d’HDL, diminue les niveaux de LDL et de triglycérides, diminue la PA, améliore l’homéostasie glycémique à jeun et post-prandiale, stimule et maintient la perte de poids, améliore le bien-être psychologique, et probablement réduit l'inflammation, améliore la fonction endothéliale, et facilite le sevrage tabagique.(243– 246)

Les preuves épidémiologiques

Depuis la première étude publiée par Morris et al. en 1953,(247) de nombreuses études épidémiologiques ont confirmé l’association entre l'inactivité physique et la MC. Le risque relatif de décès à cause d’une MC chez les individus sédentaires vs les individus actifs est de 1.9.(248) Une étude a conclu que les différences en terme de FDR expliquent en grande partie (59%) l'association inverse entre l'activité physique et la MC. En effet, il a été trouvé que la plus grande contribution dans la réduction du risque venait des biomarqueurs

I. Revue de la littérature

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inflammatoires/hémostatiques (32,6%), suivis par la PA (27,1%), l'indice de masse corporelle (10,1%), et de l'HbA1c/diabète (8,9%).(249) Dans les politiques de prévention, la recommandation de l'exercice physique est devenue un élément primordial chez les adultes,(250,251) et les enfants.(252) Une revue systématique et méta-analyse de 33 études sur l'activité physique (n = 883,372 participants) a rapporté des réductions de risque de mortalité cardiovasculaire de 30% à 50% et de mortalité de toutes causes de 20% à 50%.(253) De nombreuses études ont également suggéré que l'augmentation de la capacité cardiorespiratoire, exprimée en équivalents métaboliques (ou metabolic equivalent of task (MET) avec 1 MET = 3,5 ml d'O2/kg/min), réduit considérablement le risque de maladies

cardiovasculaires et améliore considérablement le pronostic.(254) En effet, le risque diminue parallèlement à l’augmentation de l’exercice physique, mais cette diminution est plus importante pour les exercices d’endurance cardiorespiratoire.(255) Chaque augmentation d’un MET de la capacité d'exercice est accompagnée d’une réduction de 15% de mortalité cardiovasculaire, ce qui dépasse l’avantage conféré par l'aspirine à faible dose, les statines, les bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine suite à un IDM.(256,257) En effet, une méta-analyse récente comparant l'efficacité du traitement par l'exercice sur la mortalité en prévention secondaire de la MC vs le traitement par des médicaments a rapporté des avantages similaires.(258)

I.5.2.4 L’alimentation

Le risque cardiovasculaire est également influencé par la diète; des essais randomisés ont montré que les habitudes alimentaires affectent les autres FDR cardiovasculaires.(259–263) Une revue systématique a constaté qu’il existe une relation causale entre les pratiques alimentaires et la MC. Certains aliments sont cardioprotecteurs (les légumes, les noix et les habitudes alimentaires "méditerranéens"), et d’autres aliments ont des effets néfastes (les acides gras trans et les aliments ayant un indice glycémique élevé) sur la santé coronarienne.(264) Des études relativement récentes ont montré que la diminution de la consommation de viande rouge (265) ou de l'adoption d'un régime végétarien sont associés à un risque de mortalité plus faible.(266) Des analyses contemporaines ont également montré que même des réductions modestes de consommation de sel peuvent diminuer sensiblement l’occurrence de futurs événements cardiovasculaires et les frais médicaux associés.(267) Bien que certaines études épidémiologiques, des essais interventionnels contrôlés et des revues systématiques, ont démontré les effets cardioprotecteurs de la consommation d’acides gras